DE3038304A1 - Aminobenzoesaeureester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents
Aminobenzoesaeureester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungInfo
- Publication number
- DE3038304A1 DE3038304A1 DE19803038304 DE3038304A DE3038304A1 DE 3038304 A1 DE3038304 A1 DE 3038304A1 DE 19803038304 DE19803038304 DE 19803038304 DE 3038304 A DE3038304 A DE 3038304A DE 3038304 A1 DE3038304 A1 DE 3038304A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- aminobenzoate
- group
- methyl
- methanol
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Die Erfindung betrifft neue Ester der Aminobenzoesäure und
darüber hinaus pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem
oder mehreren Aminobenzoesäureestern als aktiven Bestandteil, insbesondere verwendbar zur Behandlung von Hyperglycämie,
Hypertension, Hyperlipämie, Entzündungen bzw. Inflammationen, Schmerzen, Pyrexie und Tumoren.
darüber hinaus pharmazeutische Zusammensetzungen mit einem
oder mehreren Aminobenzoesäureestern als aktiven Bestandteil, insbesondere verwendbar zur Behandlung von Hyperglycämie,
Hypertension, Hyperlipämie, Entzündungen bzw. Inflammationen, Schmerzen, Pyrexie und Tumoren.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben eine pharmazeutische
Zusammensetzung gefunden, die eine Verbindung enthält, dargestellt durch die allgemeine Formel
R--NH
R2OOC
als aktiven Bestandteil, worin R eine Gruppe bezeichnet, erhal-
130017/0779
ten durch Entfernung von OH aus der 1 (oz, ) - oder 1 (ß)-Stellung
von Arabinose, Xylose r Glucose, Galactose, Rhamnose oder Mannose,
und R2 die Bedeutung von H, Na, K, 1/2Mg, 1/2Ca, 1/3Al oder
Methyl hat, da die vorstehenden Verbindungen therapeutische Eigenschaften aufweisen (DE-OS 29 14 005).
Im Rahmen der Erfindung hat es sich bei der. Synthese verschiedener
Derivate von Aminobenzoesäure, die sich von den vorstehend
genannten Derivaten unterscheiden, und bei der untersuchung von deren therapeutischen Eigenschaften gezeigt, daß die neuen Ester
der Aminobenzoesäure, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel I therapeutische Wirksamkeiten und Eignung als pharmazeutische
Mittel aufweisen:
R-NH-C —M (D
ι
worin R eine Gruppe darstellt, gebildet durch Entfernen der OH-Gruppe von dem Kohlenstoffatom in 1 (u. )-Stellung oder 1(ß)-Stellung von Arabinose, Xylose, Mannose, Glucose, Galactose oder Rhamnose, und R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
worin R eine Gruppe darstellt, gebildet durch Entfernen der OH-Gruppe von dem Kohlenstoffatom in 1 (u. )-Stellung oder 1(ß)-Stellung von Arabinose, Xylose, Mannose, Glucose, Galactose oder Rhamnose, und R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
bezeichnet, wobei, falls R aus Mannose in der vorstehenden
2
Weise gebildet wurde und R eine Methylgruppe darstellt, die
Weise gebildet wurde und R eine Methylgruppe darstellt, die
Carboxymethylgruppe nicht die ortho-Stellung in dem Benzolring,
bezogen auf die R -NH-Gruppe, einnimmt.
Die durch die vorstehende allgemeine Formel I dargestellten Aminobenzoesäureester, im folgenden als "erfindungsgemäße Verbindungen"
bezeichnet, weisen eine sehr geringe Toxizität gegenüber Säugern und Menschen auf und besitzen keine antimikrobielle
Wirksamkeit, die zu Störungen intestinaler Mikroben führen könnte,
und zeigen keine Mutagenität, wie später beschrieben. Da darüber
130017/0779
hinaus die erfindungsgemäßen Verbindungen die zelluläre und
humorale Immunität von Säugern und Menschen nicht beeinflussen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen pharmazeutisch geeignet
zur tatsächlichen Verabreichung während eines langen Zeitraums.
Im folgenden wird die Erfindung genauer erläutert:
Die physikalischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind in der Tabelle I aufgeführt. Die Infrarotabsorptionsspektren der jeweiligen Verbindungen gemäß der Erfindung sind
in den beigefügten Zeichnungen, in den Figuren 1 bis 28 dargestellt, wobei die Ziffer jeder Figur der Ziffer jeder der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Tabelle I entspricht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen die Isomeren, deren
Carboxyalkylgruppe sich in der ortho-, meta- oder para-Stellung im Benzolring, bezogen auf die R -NH-Gruppe, befindet, und umfaßt
darüber hinaus solche, worin R aus L-Arabinose, D-Xylose, D-Glucose, D-Galactose bzw. L-Rhamnose gebildet wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind herstellbar durch Kondensation
einer der Verbindungen Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylaminobenzoat mit einer der Verbindungen L-Arabinose,
D-Xylose, D-Mannose, D-Glucose, D-Galactose und L-Rhamnose, in Anwesenheit von Ammoniumchlorid, wobei das Gemisch der vorstehend
erwähnten Ausgangsmaterialien unter einem Rückflußkühler bzw. unter Rückfluß erwärmt wird, unter Verwendung einer wässrigäthanolischen
Lösung oder von reinem Methanol als Lösungsmittel. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen erhältlich
als Kristalle durch Filtrieren und Abtrennen der Kristalle aus der Reaktionslösung, wenn man das vorstehende Reaktionsgemisch
bei Raumtemperatur oder an einer kühlen Stelle stehenläßt, gutes Waschen der so erhaltenen Kristalle mit Wasser, Äthanol oder Äther
und Umkristallisieren der gewaschenen Kristalle aus einer methanolischen oder äthanolischen Lösung.
130017/0779
Tabelle I: Physikalische Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen
Nr. Name der Verbindung
Fp (0C) spezifische Drehung / ^J Tr
Ultraviolettabsorption max (nm)
■<!
CO
CO
1 Methyl-o-aminobenzoat-N-D-xylosid 169 - 171
2 Methyl-o-aminobenzoat-N-D-glucosid 160 - 164
3 Methyl-o-aminobenzoat-N-D-galactosid 150 - 154
4 Methyl-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid 191 - 196
5 Äthyl-o-aminobenzoat-N-L-arabinosid 139 - 141
6 Äthyl-o-amijnobenzoat-N-D-mannosid 141 - 143
7 Äthyl-o-aminobenzoat-N-D-galactosid 151 - 155
8 Äthyl-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid 210 - 212
9 Butyl-o-aminobenzoat-N-D-mannosid 144 - 146
Butyl-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid 156 - 158
Methyl-p-aminobenzoat-N-L-arabinosid 182 - 184
Methyl-p-aminobenzoat-N-D-xylosid 174 - 177
Methyl-p-aminobenzoat-N-D-mannosid 186 - 187
Methyl-p-aminobenzoat-N-D-glucosid 206 - 209
-23,0 (c =
+5° (c =
-102° (c =
+51,6° (c =
-22,5° (c =
-36,0° (c =
+31,5° (c =
+51,6° (c =
+19,8° (c =
+47,0° (c =
+41,2° (c =
-66,4° (c =
-138,8° (c
-123,2° (c
+5° (c =
-102° (c =
+51,6° (c =
-22,5° (c =
-36,0° (c =
+31,5° (c =
+51,6° (c =
+19,8° (c =
+47,0° (c =
+41,2° (c =
-66,4° (c =
-138,8° (c
-123,2° (c
1, Methanol)
0,5, Äthanol)
0,5, Äthanol)
=0,5, Äthanol)
=0,67, 67 % Methanol)
=0,5, Methanol)
= 0,67, 67 % Methanol)
=0,5, Äthanol)
0,5, Äthanol)
0,5, Äthanol)
=0,5, Äthanol)
=0,67, 67 % Methanol)
=0,5, Methanol)
= 0,67, 67 % Methanol)
=0,5, Äthanol)
1, Methanol)
0,5, Äthanol)
0,5, Methanol)
=0,5, Methanol)
=0,5 Methanol)
=0,5, Methanol)
=0,5, Methanol)
=0,5 Methanol)
=0,5, Methanol)
220 220 220 220 220 220 220 220 220 220 293 293 293 293
O OJ CQ GO
(Fortsetzung)
| _» | 15 | |
| 16 | ||
| O | 17 | |
| O ZD |
ο | 18 |
| Q | —» | |
| 19 | ||
| > | O | |
| -<J | 20 | |
| Z | -J | |
| CO TJ |
CO | 21 |
| m | ||
| 3 | 22 | |
| Θ | ||
| 23 | ||
| 24 | ||
| 25 | ||
| 26 | ||
| 27 | ||
| 28 | ||
Methyl-p-aminobenzoat-N-D'-galactosid
Methyl-p-aminobenzoat-N-L-rhaitinosid
Äthyl-p-aminobenzoat-N-L-arabinoaL d
Athyl-p-amliiobenzoat-N-D-mannosid
Äthyl-p-aminobenzoat-N-D-glucosid
Äthyl-pr-aminobenzoat-N-E)-galactosid
Äthyl-p-aminGbenzoat-N-L-rhaitinosid
PrQpyl-p-aminobenzoat-N-L-arabinosid
Propyl^p-araifiobenzoat-N-D-itiannosid
Propyl-p-aminDbenzoat-N-D-glucos id
Propyl-p^aminobenzoat-N-L-rhaitinosid
Butyl-p-atninobenzoat-N-L-arabinosid
Butyl-p-atninobenzoat-N-D-inannosid
Butyl-p-amlnobenzoat-N-L^rharanosid
| 150 - | 168 | -99>.6W | (c = 0,5, | Methanol) | , 67 % Methanol) | 293 |
| 202 - | 204 | +145,2° | (c = 0,5, | 94 % Äthanol) | (c = 1, Methanol) | 293 |
| 180 - | T81 | -10,9° | (c = 0,5, | Methanol) | 293 | |
| 179 - | 180 | +7,2° | (c = 0,5, | 94 % Äthanol) | 293 | |
| 126 - | 128 | -25,0° | (c = 0,5, | 94 % Äthanol) | 293 | |
| 155 - | 158 | +31,5° | (c = 0,67 | , 67 % Äthanol) | 293 | |
| 191 - | 196 | + 13,7° | (c = 0,5, | 94 % Äthanol) | 293 | |
| 179 - | 182 | -1.6,6° | (c = 0,5, | 50 % Methanol) | 293 | |
| 186 - | 189 | -10,0° | (c = 0,5, | 50 % Methanol) | 293 | |
| 162 - | 163 | -96,0° | (c = 0,5, | Äthanol) | 293 | |
| 205 - | 207 | -T34,O° | (c = 0,5, | Äthanol) | 293 | |
| 176 - | 178 | -16,0° | (c = 1, Methanol) | 293 | ||
| 174 - | 178 | -63,2° | (c = 0,67 | 293 | ||
| 195 - | 197 | +66,6° | 293 |
■Ο CG GD
Das genaue Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung
wird in den später beschriebenen Beispielen erläutert.
Im folgenden werden zur deutlichen Erläuterung der pharmazeutischen
Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen die Untersuchungsergebnisse der akuten Toxizität, der antimikrobiellen Wirksamkeit,
der Mutagenität, der verzögerten Pfotenreaktion und der Antikörper erzeugenden Wirksamkeit der Erfindung dargestellt.
1. Akute Toxizität gegenüber Säugern
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde
durch zwangsweise orale Verabreichung an Mäuse (ICR-JCL) bestimmt. Die Probe der erfindungsgemäßen Verbindung wurde in
destilliertem Wasser gelöst oder suspendiert und oral mittels einer Magensonde verabreicht.
Das Vorhandensein oder die Abwesenheit von Symptomen wurde nach der Verabreichung bis zum 7. Tag der Verabreichung
beobachtet und LD1. einer Probe erhielt man aus. der am 7. Tag
akkumulierten Sterblichkeit nach der graphischen Methode von Litchfield-Wilcoxon. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II
aufgeführt. Wie aus der Tabelle II ersichtlich ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr sicher als aktive Bestandteile
in der Medizin, da die LD jeder untersuchten erfindungsgemäßen Verbindung über 5 g/kg lag.
130017/0779
Tabelle II
Akute orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen, LD1-
Einheit: g/kg Körpergewicht
Nr. d. Verbindung LD Nr. d. Verbindung
10 11 12 13 14
| 8,6 | 15 | 10,4 |
| 9,3 | 16 | 7,9 |
| 6,1 | 17 | 11,2 |
| 6,3 | 18 | 10,9 |
| 9,0 | 19 | 13,5 |
| 10,7 | 20 | 9,5 |
| 7,8 | 21 | 7,3 |
| 6,5 | 22 | 9,1 |
| 7,0 | 23 | 10,6 |
| 5,8 | 24 | 10,5 |
| 9,8 | 25 | 7,0 |
| 8,2 | 26 | 6,4 |
| 12,3 | 27 | 8,8 |
| 11 ,0 | 28 | 10,9 |
130017/0779
2. Antimikrobielle Wirksamkeit
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde in warmem destilliertem Wasser als eine Reihe eines Zweifach-Verdünnungssystems gelöst.
Diese verdünnten Lösungen wurden mit einem Agar-Kulturmedium
im 9fachen ihres Volumens vermischt, und das Gemisch wurde in eine Petri-Schale gegossen. Für Bakterien wurde ein
Heart-Infusions-Agar-Kulturmedium und für Fungi wurde ein
Sabouraud1s-Agar-Kulturmedium verwendet. Nach dem Streichen
der Vorkultur wurden die inokulierten Platten bei 37 C während 20 bis 24 h für Bakterien und bei 25°C während 3 bis 7 Tagen
für Fungi inkubiert, und anschließend wurde das Mikroorganismenwachstum bewertet. Die folgenden Mikroorganismen wurden verwendet
zur Bewertung der antimikrobiellen Wirksamkeit:
Pseudomonas aeruginosa IAM 1514 Escherichia coli IFO 12734
Staphylococcus aureus 209 P Bacillus subtilis IAM 1069 Saccharomyces cerevisiae IAM 4207
Candida albicans ATCC 752
Trichophyton mentagrophytes IFO 6124 Aspergillus niger IAM 3001
Trichophyton mentagrophytes IFO 6124 Aspergillus niger IAM 3001
Als Ergebnis der vorstehenden Untersuchungen zeigte es sich, daß keine der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen
eine Wachstumsinhibierung sämtlicher Mikroorganismen bei einer Konzentration von 1 mg/ml ergab.
3. Mutagenität
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Aufzeichnungsuntersuchung wie folgt untersucht:
130017/0779
Ein Stamm von Bacillus subtilis M 45 mit mangelnder Rekombinationswiederherstellung
und ein wilder Stamm von Bacillus subtilis H 17, der seine Rekombinationswiederherstellungsaktivität
bewahrt hatte, wurden so inokuliert, daß ihre eigenen Striche ihre Ausgangspunkte auf einer B-II-Agar-Kulturplatte
nicht kreuzten (hergestellt durch Auflösen von 10 g Fleischextrakt, 10 g Polypepton, 5 g Natriumchlorid und 15g
Agar in 1000 ml destilliertem Wasser beim pH-Wert 7,0). Anschließend wurde eine kreisförmige Scheibe Filterpapier von
8 mm Durchmesser, die 0,04 ml einer wässrigen Lösung der erfindungsgemäßen
Verbindung absorbiert hatte (in sterilisiertem Wasser und enthaltend 500 Mikrogramm der erfindungsgemäßen
Verbindung pro Scheibe) auf die Oberfläche der Agarplatte gelegt, so daß die Startpunkte der vorstehenden Striche der
Bakterienkultur bedeckt waren. Die inokulierte B-II-Agarplatte
wurde bei 37°C während 1 Nacht gehalten, und es wurde die Länge der wachstumsinhibierten Region gemessen. Als negative
Kontrolle wurden Kanamycin in einer Konzentration von 10 ug
pro Scheibe und Mitomycin C als positive Kontrolle in einer Konzentration von 0,05 pg pro Scheibe verwendet. Als Ergebnis
zeigte Kanamycin eine wachstumsinhibierte Länge von 7 mm bzw. 5 mm für Bacillus subtilis M 45 bzw. B. subtilis H 17
und Mitomycin C eine Länge der Wachstumsinhibierung von 15 mm bzw. 2 mm für B. subtilis M 45 bzw. H 17, wohingegen jede
erfindungsgemäße untersuchte Verbindung kein Längenwachstum für beide Stämme M45 und H17 von Bacillus subtilis in der
Konzentration von 500 μg pro Scheibe zeigte.
Dies zeigt, daß keine der erfindungsgemäßen untersuchten Verbindungen
mutagen gegenüber Bacillus subtilis wirkt.
4. Verzögerte Pfotenreaktion
Um die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die
zelluläre Immunität zu untersuchen, wurde die Pfotenreaktion
130017/0779
unter Verwendung von Mäusen (ICR-JCL) als Experimentier- tiere
und von Erythrozyten von Schafen als Antigen durchgeführt.
Eine Maus wurde primär durch Injektion von 0,2 ml einer 10 % Suspension von Schaferythrozyten in physiologischer Salzlösung
von der kaudalen Vene sensibilisiert und nach- 7 Tagen nach der ersten Sensibilisierung wurden 0,05" ml einer 40 %igen
Suspension von Schaferythrozyten in physiologischer Salzlösung
in die Pfote zur zweiten Sensibilisierung injiziert. Die Dicke
der Pfote wurde am nächsten Tag bestimmt. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgte intraperitoneal,
in einer Dosierung von 250 mg/kg/Tag, einmal am Tage während fünf aufeinanderfolgender Tage, zentriert um den Tag der
ersten Sensibilisierung.
Es zeigte sich, daß die Zunahme der Dicke der Pfote der
Maus, der die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht worden war, keinen beträchtlichen Unterschied im Vergleich zur
Zunahme der Gruppe der Mäuse aufwies, die sensibilisiert wurdenen jedoch keine erfindungsgemäße Verbindung verabreicht
worden war.
5. Antikörper erzeugende Wirksamkeit
Um die Auswirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die
humorale Immunität zu untersuchen, wurde der Hämagglutinationstest durchgeführt, unter Verwendung von Mäusen (ICR-JCL),
die mit Schaferythrozyten sensibilisiert waren.
Eine Maus wurde sensibilisiert durch Injektion von 0,2 ml einer 10 % Suspension von Schaferythrozyten in physiologischer
Salzlösung, über die Kaudale-Vene, und 7 Tage nach
der Sensibilisierung wurde der Maus Blut entnommen für den
130017/0779
Hämagglutinationstest, .2ur Bestimmung ,der. Antikörper erzeugenden
Wirksamkeit, Die erfindungsgemäße Verbindung wurde während fünf aufeinanderfolgender Tage zentriert um den Sensibilisierungstag,.
intraperitoneal,- in .einer Dosis von 250 ,mg/kg/Tag,
verabreicht. , ...... . ; ....
Es zeigte sich kein beträchtlicher .Unterschied des Agglutinationstiters
zwischen der Gruppe, der die erfindungsgemäße Verbindung
verabreicht.worden war, und der Kontrollgruppe. .
Im folgenden sind,die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen in folgender Reihenfolge angegeben: 1. Blutzucker reduzierende Wirksamkeit, 2. antihypertensive Wirksamkeit,
3. Antitumorwirksamkeit, 4 Blutlipid reduzierende Wirksamkeit,
5. antiinflammatorische Wirksamkeit und 6. analgetische
und Antipyrexie-Wirkung. . .
1. Blutzucker verringernde Wirksamkeit
Streptozotocin wurde wurde intraperitoneal an eine Gruppe von Wistar-Ratten in einer Dosis, von 60. mg/kg verabreicht, und ;
nach Bestätigung des positiven Harnzuckers der Tiere am 8. Tag wurde regulär Insulin an die Ratten verabreicht, um sowohl
den Harn- als auch den Blutzucker zu verringern.- Aus den so behandelten Tieren wurden solche ausgewählt, die sicher einen
höheren Harnzuckerwert sowie auch einen, höheren Blutzuckerwert
nach mehrtägiger Insulin-Verabreichung aufwiesen und wurden als Modelltiere verwendet, die an künstilichem Diabetes mellitus
litten. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde den Modelltieren
oral als Lösung in destilliertem Wasser in einer Dosis
von 300 mg/kg verabreicht. Blutproben wurde nach 3- und 6stündiger
Verabreichung gewonnen, und es wurde eine Glucosebe-
130017/0779
ORIGINAL INSPECTED
Stimmung in der Probe, unter Verwendung eines RaBA-Kitts
(Handelsprodukt der Chugai Pharmaceutical CoI, Japan) nach der Enzymmethode durchgeführtV "'
Die Ergebnisse sind in der Tabelle III aufgeführt. Wie aus
der Tabelle III ersichtlich ist, war "der'Unterschied zwischen
den Werten des Blutzuckers vor und nach der Verabreichung jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen ( A -Wert) größer
als der Ji -Wert von Kontrollen.
130017/0779
3033304
Tabelle III
Einheit: mg/dl
| Nr. der Verbindung |
Verringerung der Blutzuckerkonzen tration nach 3h 6h |
138 | Nr. der Verbindung |
Verringerung der Blutzuckerkonzen tration nach 3h 6h |
91 |
| 1 . | 115 | 119 | 15 | 76 | 127 |
| 2 | 85 | 95 | 16 | 125 | 108 |
| 3 | 80 | 173 | 17 | 90 | 130 |
| 4 | 121 | 104 | 18 | 121 | 145 |
| 5 | 101 | 145 | 19 | 107 | 92 |
| 6 | 133 | 96 | 20 | 80 | 103 |
| 7 | 92 | 150 | 21 | 102 | 114 |
| 8 | 133 | 147 | -22 | 105 | 138 |
| 9 | 129 | 137 | 23 | 111 | 104 |
| 10 | 118 | 116 | 24 | 97 | 129 |
| 11 | 108 | 116 | 25 | 110 | 99 |
| 12 | 98 | 129 | 26 | 88 | 149 |
| 13 | 113 | 105 | 27 | 132 | 140 |
| 14 | 84 | 28 | 129 |
Kontrolle 30
25
130017/0779
ORIGINAL INSPECTED
2. Antitiypertensive Wirksamkeit ·
Eine wässrige Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung in destilliertem Wasser wurde oral an Ratten mit einer spontanen
Hypertension in einer Dosis von 300 mg/kg verabreicht und ihr Blutdruck wurde vorund nach 3 und 6 h nach der Verabreichung
mittels eines Sphygmomanometer (Handelsprodukt der üeda Works,
Japan, Modell USM-105R) gemessen. Der Unterschied des Blutdrucks
vor und nach der Verabreichung wurde zur Bewertung der antihypertensiven Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung
verwendet. Der Mittelwert des Blutdrucks der vorstehend erwähnten Ratten mit der spontanen Hypertension vor
der Verabreichung betrug 200mmIIg.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV aufgeführt. Wie aus der Tabelle IV ersichtlich ist, zeigten alle untersuchten erfindungsgemäßen
Verbindungen den antihypertensiven Effekt.
130017/0779
038304
I V
Die Verringerung stellt den Unterschied des Blutdrucks zwischen dem Wert vor der Verabreichung und dem Wert nach 3 und 6 h nach
der Verabreichung (iranHg) dar.
| Nr. der Verbindung |
Ve 3 |
| 1 | 20 |
| 2 | 14 |
| 3 | 15 |
| 4 | 26 |
| 5 | 16 |
| 6 | 23 |
| 7 | 18 |
| 8 | 21 |
| 9 | 19 |
| 10 | 19 |
| 11 | 20 |
| 12 | 23 |
| 13 | 23 |
| 14 | 17 |
Verringerung nach Nr. der h Verbindung
Verringerung nach 3 h 6 h
Kontrolle
| 26 | 15 |
| 18 | 16 |
| 20 | 17 |
| 29 | 18 |
| 26 | 19 |
| 25 | 20 |
| 20 | 21 |
| 24 | 22 |
| 21 | 23 |
| 27 | 24 |
| 21 | 25 |
| 29 | 26 |
| 24 | 27 |
| 19 | 28 |
| -2 (Zunahme) |
12
20
24
23
19
14
18
14
12
17
20
16
16
19
20
24
23
19
14
18
14
12
17
20
16
16
19
19 27 26 23 26 18 25 19 21 20 29 20 24 24
130017/0779
3. Antitumor-Wirksamkeit
Zellen von Sarcom 180 wurden subcutan in den rechten axilaren
Teil von Mäusen (ICR-JCL) in einem Ausmaß von 1 χ TO Zellen/
Maus transplantiert, und beginnend mit 24 h nach der Transplantation
wurde eine wässrige Lösung oder Suspension der erfindungsgemäßen Verbindung in sterilisierter physiologischer
Salzlösung oral jeden Tag in einer Dosis von 500 mg/kg/mal während zehnmal insgesamt verabreicht. Am 25. Tag der Transplantation
wurden der oder die knötchenförmigen Tumor(e) ausgeschält und gewogen.
Das Inhibierungsverhältnis (I.R) in % der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde nach folgender Gleichung berechnet:
(1 - T/C) χ 100 = I.R. (%) Darin bedeutet:
T = mittleres Gewicht des bzw. der Tumor(e) bei der behandelten
Gruppe von Mäusen, und
C = das mittlere Gewicht des bzw. der Tumor(e) der Kontrollgruppe
von Mäusen. ·
Die Ergebnisse sind in der Tabelle V aufgeführt.
Aus der Tabelle V ist ersichtlich, daß alle erfindungsgemäßen
untersuchten Verbindungen eine Antitumorwirksamkeit aufwiesen.
Anmerkung: Mäuse transplantiert, jedoch nicht behandelt.
130017/0779
Tabelle V
Antitumor-Wirksamkeit zur Inhibierung der
Proliferation von Sarcom 180-Zellen
(Inhibierungsverhältnis, I.R.%}
| Nr. der Verbindung |
IR % | Nr. der Verbindung |
IR % |
| 1 | 62,3 | 15 | 38,8 |
| 2 | 54,5 | 16 | 59,0 |
| 3 | 46,3 | 17 | 48,7 |
| 4 | 66,0 | 18 | 51,4 |
| 5 | 59,4 | 19 | 39,5 |
| 6 | 48,8 | 20 | 37,0 |
| 7 | 46,5 | 21 | 55,0 |
| 8 | 61 ,0 | 22 | 44,4 |
| 9 | 63,3 | 23 | 47,1 |
| 10 | 60,1 | 24 | 37,5 |
| 11 | 51,4 | 25 | 56,6 |
| 12 | 52,0 | 26 | 45,0 |
| 13 | 43,9 | 27 | 50,2 |
| 14 | 43,6 | 28 | 51 ,9 |
130017/0779
4. Blutlipid reduzierende Wirksamkeit
Japanische männliche weiße Kaninchen erhielten während etwa 3 Monaten eine feste Diät (CR-1), die 1 % Cholesterin enthielt
ad üb. , und die Tiere, bei denen die Serumlipidkomponente zunahm, wurden als Modelltiere mit einer experimentellen
Arteriosclerose verwendet.
Eine wässrige Lösung oder Dispersion der erfindungsgemäßen
Verbindung in destilliertem Wasser wurde in einer Dosierung von 300 mg/kg oral gegeben, und nach der Verabreichung
wurden Blutproben im Verlauf der Zeit von der Aurikularvene entnommen, und es wurde sowohl die Änderung des Gesamtcholesterins,
bestimmt nach der Enzymmethode, als auch des ß-Lipoproteins, bestimmt durch Turbidimetrie^ im Serum festgestellt.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle VI aufgeführt. In der Tabelle VI wurden die jeweiligen Werte des Serumcholesterins
(Mittelwert von 550 mg/dl) und von ß-Lipoprotein (Mittelwert von 2500 mg/kg) nach 3 und 6 h nach der Verabreichung von
den Werten vor der Verabreichung subtrahiert, und nur die Unterschiede sind als Verringerungen angegeben. Daher zeigt
der Wert die Verringerung und ein Minuswert zeigt eine Zunahme der jeweiligen Werte aufgrund der Verabreichung. Wie aus der
Tabelle VI deutlich ersichtlich ist, zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen allgemein eine Wirksamkeit zur Verringerung
der Lipidkomponenten im Vergleich mit den Kontrollen.
130017/0779
Tabelle VI: Aktivität zur Verringerung des Gehalts an
Serumlipidkomponenten
| Nr. der Verbindung |
Verringerung des Verringerung von Gesamtcholesterins ß-Lipoprotein (mg/dl) nach (mg/dl) nach 3h 6h 3h 6h |
49 | 138 | 150 | Nr. der Verbindung |
Verringerung des Gesamtcholesterins (mg/dl) nach 3 h 6 h |
59 | Verringerung von ß--Lipoprotein (mg/dl) nach 3 h 6 h |
137 | |
| 1300 | 1 | -1 | 60 | 132 | 139 | 15 | 0 | 62 | 130 | 195 |
| —χ «J |
2 | 4 | 51 | 140 | 148 | 16 | 0 | 64 | 184 | 173 |
| 3 | —ο | 66 | 182 | 204 | 17 | -5 | 66 | 167 | 188 | |
| ^ » -4 |
4 | 0 | 78 | 175 | 195 | 18 | 8 | 50 | 179 | 170 |
| -J CO |
5 | 3 | 70 | 166 | 179 | 19 | 6 | 51 | 162 | 162 |
| 6 | 2 | 42 | 144 | 160 | 20 | -1 | 82 | 155 | 193 | |
| 7 | -6 | 65 | 181 | 193 | 21 | -2 | 77 | 170 | 161 | |
| 8 | -4 | 73 | 155 | 175 | 22 | 1 | 76 | 144 | 173 | |
| 9 | -1 | 74 | 164 | 188 | 23 | 9 | 64 | 155 | 172 | |
| 10 | 5 | 61 | 139 | 151 | 24 | -5 | 73 | 165 | 176 | |
| 11 | -4 | 66 | 128 | 136 | 25 | -4 | 53 | 165 | 160 | |
| 12 | 3 | 80 | 129 | 140 | 26 | -1 | 49 | 149 | 187 | |
| 13 | 2 | 75 | 158 | 166 | 27 | 2 | 58 | 171 | 172 | |
| 14 | ' 2 | 28 | 3 | 9 | 163 | -2 | ||||
| Kontrolle | -3 | 5 |
O 00 CO OO CD JO
5. Antiinflammatorische bzw. entzündungshemmende Wirkung
a) Garragheen-Ödem inhibierende Wirkung
Nach der Methode von Van Arman et al (1963) wurde die
erfindungsgemäße Verbindung zwangsweise oral an jede Ratte einer Gruppe von 10 Tieren in einer Dosierung
von 1000 mg/kg verabreicht, und 1 h nach der Verabreichung wurden 0,1 ml einer 1 %igen Suspension von Carragheen
in physiologischer Salzlösung in deren rechte Pfote injiziert. Das Volumen der Pfote wurde im Verlauf der Zeit bestimmt,
und die antiinflammatorische Wirksamkeit wurde dargestellt als das Inhibierungsverhältnis der Schwellung der
Pfote, bewirkt durch Carragheen, durch die erfindungsgemäße Verbindung, unter Verwendung des Wertes, bestimmt 1 - 4 h
von der Injektion und Berechnen durch folgende Formel:
(1 - T/C) χ 100 = I.R. (%) = antiinflammatorische
Wirkung
worin:
T = der Mittelwert des Volumens der Fußpfote bei behandelten Tieren und
C = Mittelwert der Volumen der Pfote der Kontrolltiere (nicht behandelt und anschließend injiziert)
Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII aufgeführt. Wie aus der Tabelle VII ersichtlich ist, zeigten alle erfindungsgemäßen
Verbindungen eine inhibitorische Wirkung gegen das durch Carragheen bewirkte Ödem.
b) Antigranulom-Wirksamkeit
Nach der Methode von Winter et al. (1963) wurden zwei Baumwollpellets
in die Rückenhaut jeder Ratte einer Gruppe aus
130017/0779
6 Ratten in symmetrischen Stellungen mit der Medianlinie als Symmetrieachse implantiert, wobei das Gewicht jedes Pellets
30 _ 1 mg betrug. 1000 mg/kg/Tag der erfindungsgemäßen Verbindung wurden während 7 aufeinanderfolgender Tage oral verabreicht.
Am 8. Tage wurde das in den Ratten gebildete Granulom ausgeschält und nach dem Trocknen gewogen. Die Antigranulomwirksamkeit,
dargestellt durch das Inhibierungsverhältnis des Granulomwachsturns (IR %) wurde, wie unter 5 a) gezeigt, berechnet,
und die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle VII aufgeführt. Aus der Tabelle VII ist ersichtlich, daß jede der
untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen eine das Wachstum des Granuloms inhibierende Wirksamkeit zeigte.
c) Antiexudationswirksamkeit
Nach der Methode von Baris et al. (1965) wurde ein Luftvolumen subkutan in den Rücken jeder Ratte einer Gruppe von 6 Ratten
zur Bildung eines Luftsacks injiziert, und anschließend wurden 0,5 ml einer 1 % Crotonöllösung in Sesamöl in den Sack injiziert.
Anschließend begann man mit der oralen Verabreichung von 1000 mg/kg/Tag der erfindungsgemäßen Verbindung während
5 aufeinanderfolgender Tage. Am 6„ Tag wurde die Menge der
in den Sack exudierten Flüssigkeit bestimmt, und die Antiexudationswirksamkeit, ausgedrückt als das Verhältnis der
inhibierenden Wirkung auf die Exudation wurde in gleicher Weise wie unter 5 a) berechnet. Die Ergebnisse sind ebenfalls
in der Tabelle VII aufgeführt. Aus der Tabelle VII ist ersichtlich, üaß sämtliche untersuchten aktiven Bestandteile
eine Antiexudationswirkung aufwiesen.
130017/0779
VII Antiinflanunatorisehe Wirksamkeit, dargestellt durch
drei Untersuchungen
CO •Ό ΓΠ
| Nr. der Verbindung |
Inhibierungs- verhältnis des Carragheen-ödems |
Inhibierungs- verhältnis des Granuloms |
Irihibierungs- verhältnis der Exudation |
Nr- der Verbindung |
Inhibierungs- verhältnis des Carragheen- ödems (%) |
Inhibierungs- verhältnis des Granu loms (%) |
Inhibierungs- verhältnis der Exu dation (%) |
|
| _» | 1 | 22,0 | 16,8 | 35,6 | 15 | 16,6 | 11,4 | 35,5 |
| O | 2 | 15,4 | 22,4 | 17,8 | 16 | 32,5 | 22,4 | 24,0 |
| O | 3 | 14,9 | 26,5 | 28,9 | 17 | 27,7 | 8,5 | 31,6 |
| -4 | 4 | 44,8 | 20,9 | 33,0 | 18 | 37,0 | 10,3 | 18,7 |
| O | 5 | 26,1 | 13,8 | 16,9 | 19 | - 22,1 | 28,8 | 20,6 |
| 6 | 39,0 | 16,5 | 31,6 | 20 | 18,6 | 26,2 | 25,2 | |
| CD | 7 | 18,5 | 20,7 | 23,5 | 21 | 34,2 | 30,1 | 19,6 |
| 8 | 41,3 | 9,8 | 34,0 | 22 | 30,9 | 12,4 | 29,8 | |
| 9 | 42,0 | 18,8 | 29,1 | 23 | ■ 24,5 | 30,4 | 27,8 | |
| 10 | 33,6 | 15,5 | 19,3 | 24 | 13,7 | 13,0 | 33,9 | |
| 11 | 30,7 | 7,7 | 20,5 | 25 | 29,4 | 20,6 | 15,4 | |
| 12 | 35,6 | 18,6 | 27,9 | 26 | 22,8 | 22,4 | 10,6 | |
| 13 | 28,7 | 26,2 | 23,4 | 27 | 31,5 | 26,2 | 22,6 ο | |
| 14 | 20,1 | 9,2 | 37,0 | 28 | 36,7 | 18,3 | 19,3 ^ |
CO CO CD
6. Analgetische und antipyretische Wirksamkeit 6.1 Analgetische Wirksamkeit
Bestimmung durch die mechanische Stimulierungsmethode (durch Anwendung von Druck)
Weibliche ICR-Mäuse mit einem Schmerzgrenzwert von 50 bis
80 mmHg bei Druck auf ihre Schwanzbasis mittels einer Druckstimulierungsvorrichtung (Handelsprodukt der Natsume
Works, Japan) von Takagi und Kameyama wurden als Testtiere gewählt, wobei jede Gruppe 10 Tiere umfaßte.
Nach der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen
oral in einer Dosierung von 1000 mg/kg wurde der Test im Verlauf der Zeit durchgeführt, und es wurden sowohl der
angewendete Druck, als auch die Zeit, die verstrich, bis das Tier eine Pseudefluchtreaktion zeigte, bestimmt, um
die analgetische Wirksamkeit des aktiven Bestandteils zu bewerten.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII aufgeführt. Aus der Tabelle VIII ist ersichtlich, daß der Druck,der auf
die Tiere angewendet wurde, bei dem das Tier eine Pseudofluchtreaktion
zeigte, bei solchen Tieren höher war, denen die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht worden
waren, als bei unbehandelten Tieren, und daß der Zeitraum vom Beginn bis zu dem Zeitpunkt, bei dem die Tiere die
Reaktion zeigten, bei solchen Tieren, denen die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht worden waren, länger war,
als bei unbehandelten Tieren. Somit bestätigte sich die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Bestimmun2_durch_die_chemische_Stimulierungsmethode
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden oral in Dosierungen
von 1000 mg/kg an eine Gruppe (10 Tiere) von weib-
130017/0779
lichen Mäusen (ICR) im Alter von 5-6 Wochen verabreicht, und nach 30 Minuten nach der Verabreichung wurde eine
wässrige 0,6 % Essigsäurelösung intraperitoneal in die Maus in einer Dosierung von 0,1 ml/10 g Körpergewicht
injiziert. Die Anzahl der Verwindungsbewegungen, die bei der Maus während 10 Minuten nach 10 Minuten nach der intraperitonealen
Verabreichung auftrat, wurde aufgezeichnet. Die analgetische Wirksamkeit wurde nach dem Verhältnis
von der inhibierenden Wirkung auf das Verwindungssyndrom
nach der folgenden Formel bewertet:
(1 - T/C) χ 100 = Verwindungssyndrom inhibierendes
Verhältnis (%)
T = die mittlere Anzahl des Verwindungssyndroms bei der behandelten Gruppe und
C = die mittlere Anzahl des Verwindungssyndroms bei der Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle VIII aufgeführt. Aus der Tabelle VIII ist ersichtlich, daß jede der
erfindungsgemäßen Verbindungen eine analgetische Wirksamkeit zeigte. Die vorstehend erwähnten Untersuchungen wurden
durchgeführt, unter Anwendung der Methode von Kostet et al. (1959) .
130017/0779
Tabelle VIII: Analgetische Wirkung
Nummer der
Verbindung
Verbindung
Auftreten der Pseudoflucht
nach
Zeit (sek) beim Druck (itmHg)
Inhibierungs- Nummer der verhältnis der Verbindung Verwindungsbewegung
(I.R.%)
Auftreten der Pseudoflucht Inhibie-
nach
Zeit
Zeit
(sek) beim Druck (ramHg)
| co | 1 | 46 | 98 |
| CD | 2 | 40 | 80 |
| CD | 3 | 35 | 79 |
| -J | 4 | 45 | 103 |
| O | 5 | 42 | 85 |
| -a | 6 | 41 | 88 |
| co | 7 | 36 | 78 |
| 8 | 46 | 94 | |
| 9 | 39 | 79 | |
| 10 | 43 | 90 | |
| 11 | 38 | 85 | |
| 12 | 45 | 95 | |
| 13 | 41 | 94 | |
| 14 | 42 | 90 | |
| 15 | 37 | 82 | |
rungsverhältnis der Verwindungsbewegung
(I.R. %)
| 16 | 39 |
| 17 | 44 |
| 18 | 42 |
| 19 | 39 |
| 20 | 37 |
| 21 | 45 |
| 22 | 42 |
| 23 | 42 |
| 24 | 39 |
| 25 | 44 |
| 26 | 45 |
| 27 | 43 |
| 28 | 39 |
| Kontrolle | 30 |
88 96 99 86 80 101 91 93 89 93 90 96 89 66
45,5 42,4 46,2 41,1 30,6 39,8 42,2 44,8 35,0 51,2 37,7O
36, I^ OO
40,2oO ι 0 0^
303830A
6.2 Antipyretische Wirksamkeit
Nach der Methode von Winter et al. (1961) wurde eine
20 %ige Suspension von Bierhefe subkutan an eine Gruppe (bestehend aus 6 Tieren) von Ratten verabreicht, und nach
lOstündigem Fasten wurde die erfindungsgemäße Verbindung
oral an die Ratten verabreicht, und ihre rektale Temperatur wurde gemessen.
Die antipyretische Wirksamkeit v/ird dargestellt durch das Verhältnis der Inhibierung der Pyrexie aufgrund der Bierhefe
(I.R.%) zum Zeitpunkt, bei dem die antipyretische
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung ihr E4aximum
aufwies, berechnet nach folgender Formel:
C — T Antipyretische Wirksamkeit = I.R. (%) = _1
ρ — P XlUU ul 2
worin:
T = die mittlere rektale Temperatur der Ratten, denen die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde,
C1= die mittlere rektale Temperatur der Ratten, denen
Bierhefe ohne die erfindungsgemäße Verbindung injiziert wurde und
C2= die mittlere rektale Temperatur unbehandelter Ratten
(Kontrolle)
Die Ergebnisse sind in der Tabelle IX aufgeführt. Aus der Tabelle IX ist ersichtlich, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen
eine beträchtliche antipyretische Wirksamkeit aufweisen.
130017/0779
I X
| Nr.der Verbindung |
antipyre Wirksamk |
| 1 | 70,3 |
| 2 | 42,0 |
| 3 | 36,8 |
| 4 | 58,9 |
| 5 | 56,3 |
| 6 | 77,2 |
| 7 | 43,1 |
| 8 | 66,6 |
| 9 | 73,2 |
| 10 | 60,7 |
| 11 | 52,1 |
| 12 | 49,3 |
| 13 | 30,5 |
| 14 | 42,6 |
sehe Nr. der antipyretische Wirksamkeit (I.R.%) Verbindung Wirksamkeit (I.R.%)
17
20
21-
22
23
24
25
26
27
28
34,8 57,6 69,5 55,0 32,5 37,4 51 ,8 38,0 49,9 40,1 76,2
65,4 47,7 43,6
130017/0779
Aus den in 6.) gezeigten experimentellen Ergebnissen der pharmakologischen
Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ersichtlich, daß die Verbindungen eine die Erregung des zentralen
Nervensystems unterdrückende Wirkung aufweisen.
Im folgenden wird die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen
zu pharmazeutischen Zusammensetzungen, die an Menschen oder Säuger verabreicht werden, beschrieben.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Hypertension,
Hyperglykämie, von Tumoren, Arteriosclerose, Entzündungen und zur Akzentuierung des zentralen Nervensystems verwendet
v/erden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen verschiedene geeignete Formen zur Erzielung der günstigen Wirkungen einnehmen,
und dementsprechend können Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als einen aktiven Bestandteil allein oder
zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmitteln und anderen Pharmazeutika enthalten, zur Behandlung
der vorstehend erwähnten Erkrankungen verabreicht werden.
Im Prinzip sind die erfindungsgemäßen Verbindungen oral oder
parenteral verabreichbar, und dementsprechend können sie verschiedene Formulierungen und Formen zur oralen und parenteralen
Verabreichung wahlfrei einnehmen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Dosiseinheiten
bereitet werden, die die wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, und verschiedene Formen und Raumformen
einnehmen, wie Pulver, Granulate, Tabletten, mit Zucker überzogene Tabletten, eingekapselte Zusammensetzungen, Suppositorien, suspendierte
Formen in Flüssigkeiten, gelöste Formen in Lösungsmittel, emulgierte Formen in Flüssigkeiten, in Ampullen enthaltene Zusammensetzungen
und Zusammensetzungen zur Injektion. Als Verdünnungsmittel können Feststoffe, Flüssigkeiten und Semi-Feststoffe
verwendet werden, beispielsweise Exzipienten, Füllstoffe, Bindemittel, Benetzungsmittel, desintegrierende Mittel, oberflächen-
130017/0779
aktive Mittel, Gleitmittel, Dispergiermittel, Puffermittel,
Duftstoffe, konservierende Mittel, auflösende Mittel und Lösungsmittel. Sie sind allein oder in Kombination verwendbar.
Die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen als aktive
Bestandteile enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach üblichen Formulierungsmethoden hergestellt werden.
Der Gehalt der erfindungsgemäßen Verbindungen in den vorstehenden pharmazeutischen Zusammensetzungen als aktiver Bestandteil
liegt im allgemeinen bei 0,01 bis 100 Gew.-%.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen
Verbindungen als einen aktiven Bestandteil enthalten, werden an Menschen oder Sauger oral oder parenteral verabreicht,
jedoch ist die orale Verabreichung bevorzugt. Die parenterale Verabreichung umfaßt subkutane, muskuläre und intravenöse Injektionen
sowie solche zur Tropfenmethode.
Die Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung hängt von dem Gehalt des aktiven Bestandteils, der Art und dem Alter des
Patienten, dem individuellen Unterschied und dem Zustand der Erkrankung ab, und es können größere Dosierungen als die nach
den beschriebenen verabreicht werden, jedoch liegt im allgemeinen die tägliche orale Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen für
den Menschen bei 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 bis 250 mg/kg, wohingegen die tägliche parenterale Dosis im
allgemeinen bei 0,01 bis 200 mg/kg, vorzugsweise bei 0,1 bis 100 mg/kg liegt, und die vorstehende tägliche Dosis wird in 1 Teile
aufgeteilt, wobei ein Teil auf einmal verabreicht wird.
Die folgenden Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen,
die in der Tabelle I aufgeführt sind, und die Formulierungsbeispiele zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen
zur Verwendung zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
130017/0779
Alle Teile und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht bzw. sind Gew.-%.
Herstellung von Methyl-o-aminobenzoat-N-D-xylosid
In 30 ml einer wässrigen 95 %igen äthanolischen Lösung wurden 3,0 g Methyl-o-aminobenzoat, 3,0 g D-Xylose und 0,4 g Ammonium-Chlorid
unter Erwärmen unter einem Rückflußkühler zur Reaktion
gebracht. Nach dem Stehenlassen des Reaktionsgemische in einem Kühlschrank schieden sich aus dem Gemisch Kristalle ab. Nach
dem Sammeln der Kristalle durch Filtrieren wurden die Kristalle mit Äther gewaschen und anschließend wiederholt aus einer wässrigen
95 % äthanolischen Lösung umkristallisiert r unter Erzielung
von farblosen nadelartigen Kristallen in einer Ausbeute von 12,8 % als Produkt.
Beispiele 2 bis 28
Weitere 27 Spezies der erfindungsgemäßen Verbindungen, dargestellt
in der Tabelle I, wurden hergestellt, und die Herstellung ist in den Beispiel 2 bis 28 beschrieben, in denen jede der erfindungsgemäßen
Verbindungen 2 bis 28 in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (Verbindung Nr. 1) hergestellt wurde, jedoch unter
Verwendung der gleichen oder unterschiedlichen Menge des gleichen oder unterschiedlichen Aminobenzoesäureesters oder der gleichen
oder unterschiedlichen Menge des gleichen oder unterschiedlichen Zuckers, der gleichen oder unterschiedlichen Menge an Ammoniumchlorid
und des Lösungsmittels für die Reaktion, sowie des gleichen oder unterschiedlichen Lösungsmittels zur Umkristallisation
des Reaktionsprodukts.
Dementsprechend sind das Produkt, die Art und die Menge der Reak-
130017/0779
tionskoraponente und die Art des zur Umkrxstallisation des Reaktionsprodukts
verwendeten Lösungsmittels, sowie die Ausbeute in jedem Beispiel in der Tabelle X zusammen mit denen des Beispiels
aufgeführt.
130017/0779
Tabelle X: Zusammenstellung der Charakteristika der Beispiele 1 bis 2 9
Beispiel Nr.
Produkt
Aminobenzoesäure- Zucker ester (g) (g)
Ammonium- 95 % Äthanol- Lösungschlorid lösung mittel zur
Menge (g) Menge (ml) önakristal-
Menge (g) Menge (ml) önakristal-
lisation
Ausbeute des umkristalli sierten Produkts (%)
| U) | 1 | Methyl-o-aminobenzoat- N-D-xylosid |
Methyl-o-atninobenzoat 3,0 g |
D-Xylose 0,4 3,0 g |
| O O -~3 |
2 | Methyl-o-aminobenzoat- N-D-glucosid |
r/Iethyl-o-aminobenzoat 3,0 g |
D-Glucose 0,4 3,0 g |
| /07' | 3 | Methyl-o-aminobenzoat- N-D-galactosid |
Methyl-o-aminobenzoat 3,0 g |
D-Galac- 0,4 tose 3,0 g |
| —j CO |
4 | Methyl-o-aminobenzoat- N-L-rhamnosid |
Methyl-o-aminobenzoat 3,0 g |
L-Rhamnose 0,4 3,0 g |
| 5 | Äthyl-o-aminobenzoat- N-L- arabinosid |
Äthyl-o-aminobenzoat 3,0 g |
L-Arabinose 3,0 g 0,4 |
|
| 6 | Äthyl-o-aminobenzoat- N-D-mannosid |
Äthyl-o-aminobenzoat 3,0 g |
D -Mannose 0,4 3,0 g |
|
| 7 | Äthyl-o-aminobenzoat- N-D-galactosid |
Äthyl-o-aminobenzoat 3,0 g |
D -Galactose 3,0 g 0,4 |
|
| 8 | Äthyl-o-aminobenzoat- N-L-rhamnos id |
Äthyl-o-aminobenzoat 3,0 g |
L-Rhamnose 0,4 3,0 g |
30
30
20
20
20
20
20
20
95 % Äthanol 12,8
95 % Äthanol 40,4
95 % Äthanol 78,2
95 % Äthanol 54,3
95 % Äthanol 10,4
95 % Äthanol 6,5
95 % Äthanol 3,0
95 % Äthanol 41,4
GO OO COI
Tabelle X
(Fortsetzung)
| 9 | Butyl-o-aminobenzoat- N-D-inannosid |
Butyl-o-aminobenzoat 3,0 g |
D-Mannose 3,0 g |
0,4 | |
| 10 | Butyl-o-aminobenzoat- N-L-rhamnosi d |
Butyl-o-aminobenzoat 3,0 g |
L-Rhamnose 3,0 g |
0,4 | |
| 130 | 11 | Methyl-p-aminobenzoat- N-L-arabinos i d |
Methyl-p-aminobenzoat 1,7 g |
L-Arabinose 2,0 |
0,2 |
| O -J |
12 | Methyl-p-aminobenzoat- N-D-xylosid |
Methyl-p-aminobenzoat 1,7 g |
D-Xylose 2,0 g |
0,2 |
| "^ O -J -J |
13 | Methyl-p-aminobenzoat- N-D-mannosid |
Methyl-p-aminobenzoat 3,0 g |
D-Mannose 3,4 g |
0,3 |
| CO | 14 | Methyl-p-aminobenzoat- N-D-glucosid |
Methyl-p-aminobenzoat 3,0 g |
D-Glucose 3,4 g |
0,3 |
| 15 | Methyl-p-arainobenzoat- N-D-galactosid |
Methyl-p-aminobenzoat 3,0 g |
D-Galactose 3,4 g |
0,3 | |
| 16 | Methyl-p-aminobenzoat- N-Ir-rhainnosi d |
Methyl-p-aminobenzoat 3,0 g |
L-Rhamnose 3,4 g |
0,3 | |
| 17 | Äthyl-p-aminobenzoat- N-L-arabinos id |
Äthyl-p-aminobenzoat 1,7 g |
L-Arabinose 2,0 g |
0,3 |
20
20
20
20
20
20
20
20
95 % Äthanol 30,0
95 % Äthanol 22,2
50 % Methanol 19,8
50 % Methanol 8,3 ,
50 % Methanol 19,8 ι
50 % Methanol 47,1
50 % Methanol 82,0
50 % Methanol 66,1
50 % Methanol 11,0
CO OO OO CD
Tabelle X
(Fortsetzung)
| 18 | Äthyl-p-aminobenzoat- N-D-mannosid |
Äthyl-p-aminobenzcat 3,0 g |
D-Mannose 3,4 g |
0,3 | |
| 19 | Äthyl-p-aminobenzoat- N-D-glucosid |
Äthyl-p-aminobenzoat 3,0 g |
D-Glucose 3,4 g |
0,3 | |
| CO O |
20 | Äthyl-p-aminobenzoat- N-D-galactosid |
äthyl-p-aminobenzoat 3,0 g |
D-Galactose 3,4 g |
0,3 |
| 017, | 21 | Äthyl-p-aminobenzoat- N-L-rhamnosid |
Äthyl-p-aminobenzoat 3,0 g |
L-Rhamnose 3,4 g |
0,3 |
| /07 7 | 22 | Propyl-p-aminobenzoat- N-L-arabinos id |
Propyl-p-aminobenzoat 3,0 g |
L-Arabinose 3,0 g |
0,3 |
| CD | 23 | Propyl-p-aminobenzoat- N-D-mannosid |
Propyl-p-aminobenzoat 3,0 g |
D-Mannose 3,0 g |
0,3 |
| 24 | Propyl-p-aminobenzoat- N-D-glucosid |
Propyl-p-aminobenzoat 3,0 g |
D-Glucose 3,0 g |
0,3 | |
| 25 | Propyl-o-aminobenzoat- N-L-rhawnosi d |
Porpyl-p-aminobenzoat 3,0 g |
L-Rhamnose 3,0 g |
0,3 |
20 20 20 20 20 20 20 20
50 % Methanol 28,3
50 % Methanol 29,1
50 % Methanol 7,8
50 % Methanol 64,1 ι
U) (Tl
50 % Methanol 41,1 ι
50 % Methanol 42,0
50 % Methanol 66,7
50 % Methanol 70,3
CJ) GO OO CO CD
Tabelle X
(Fortsetzung)
| 26 | Butyl-p-arninobenzoat N-L-arabinosid |
|
| 27 | Butyl-p-am±nobenzoat N-D-mannosid |
|
| 13001' | 28 | Butyl-p-axninobenzoat N-3>rharnnos id |
| 7/0779 |
Butyl-p-aminobenzoat L-Arabinose 0,3
3,0 g 3,0 g
Butyl-p-aminobenzoat D-Mannose 0,3
3,0 g 3,0 g
Butyl-p-aminobenzoat L-Rhamnose 0,3
3,0 g 3,0 g
% Methanol 45,4
% Methanol 42,6
% Methanol 82,6
O OJ OO OJ) O
Formulierungsbeispiel 1
Eine pulverförmige pharmazeutische Zusammensetzung wurde hergestellt
durch gleichförmiges Vermischen und Pulverisieren folgender Komponenten:
10 Teile Butyl-p-aminobenzoat-N-D-mannosid
(eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich Nr. 27)
15 Teile schweres Magnesiumoxid und 75 Teile Lactose
Außerdem wurde eine eingekapselte pharmazeutische Zusammensetzung erhalten durch Einkapseln der so erhaltenen pulverförmigen Zusammensetzung
in kapseiförmige Behälter.
Formulierungsbeispiel 2
Eine granuläre pharmazeutische Zusammensetzung wurde hergestellt
durch gleichmäßiges Vermischen folgender Bestandteile, Extrudieren des so erhaltenen Gemische zu Fasern, Schneiden und
Trocknen der Fasern und Aussieben des getrockneten Materials zur granulären Form:
45 Teile Äthyl-o-aminobenzoat-N-L-rhamnosid (erfindungsgemäße
Verbindung Nr. 8)
15 Teile Stärke
16 Teile Lactose
21 Teile kristalline Cellulose
3 Teile Polyvinylalkohol und 30 Teile Wasser
130017/0779
-39- 303830A
Formulierungsbeispiel 3
In gleicher Weise wie im Formulierungsbeispiel 2 wurde mit Ausnahme
der Verwendung der gleichen Menge an Propyl-p-aminobenzoat-N-Ir-arabinosid
(erfindungsgemäße Verbindung Nr. 22) anstatt von Äthyl-o-aminobenzoat-N-rhamnosid in der Formulierung des Beispiels
2 eine granuläre pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt, und
durch Druckverformung wurde das Gemisch aus 96 Teilen der so
erhaltenen granulären Zusammensetzung und 4 Teilen Calciumstearat zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Tablettenform von
10 mm Durchmesser bereitet.
Formulierungsbeispiel 4
Eine granuläre Zusammensetzung wurde hergestellt durch gleichmäßiges
Verkneten eines Gemischs aus folgenden Bestandteilen
und Verarbeiten wie im Formulierungsbeispiel 2:
94 Teile Äthyl-p-aminibenzoat-N-D-glucosid
(erfindungsgemäße Verbindung Nr. 19)
6 Teile Polyvinylalkohol und 30 Teile Wasser
Ein Gemisch von 90 Teilen der so erhaltenen granulären Zusammensetzung
und 10 Teilen kristalliner Cellulose wurde preßgeformt unter Bildung von Tabletten von 8 mm Durchmesser und eine mit
Zucker überzogene Tablette einer pharmazeutischen Zusammensetzung wurde hergestellt durch Überziehen der Tabletten mit
Sirup, Gelatine und ausgefälltem Calciumcarbonat.
130017/0779
Formulierungsbeispiel 5
Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Injektion wurde hergestellt wurde Vermischen der folgenden Bestandteile in
erwärmten Zustand, Filtrieren und Sterilisieren des Gemischs:
0,6 Teile Methyl-p-aminobenzoat-N-D-xylosid
(erfindungsgemäße Verbindung Nr. 12)
2,4 Teile nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel.
97 Teile wässrige physiologische Salzlösung.
Formulierungsbeispiel 6
In der gleichen Weise wie im Formulierungsbeispiel 5
wurde eine pharmazeutische Zusammensetzung vom Injektionstyp hergestellt, jedoch unter Verwendung der gleichen Menge
an Methyl-o-aminobenzoat-N-D- galactosid (erf irtdungsgemäße
Verbindung Nr. 3) anstelle von Methyl-p-aminobenzoat-N-D-xylosid
des Formulierungsbeispiels 5
Zusammenfassend betrifft die Erfindung neue Ester der Aminobenzoesäure,
dargestellt durch die allgemeine Formel
.COOR^ // W--'
R-NH-
130017/0779
worin R eine Gruppe darstellt, gebildet durch Entfernen der OH-Gruppe von dem Kohlenstoffatom in der 1(^) -Stellung
oder der 1(ß)-Stellung von Arabinose, Xylose, Mannose, Glucose,
2
Galactose oder Rhamnose, und R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, wobei für den Fall, daß R eine Gruppe darstellt, gebildet durch Entfernen der OH-Gruppe von
Galactose oder Rhamnose, und R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, wobei für den Fall, daß R eine Gruppe darstellt, gebildet durch Entfernen der OH-Gruppe von
Mannose in der vorstehend genannten Weise und R eine Methylgruppe bedeutet, die Carboxymethylgruppe nicht die ortho-Stellung
in dem Benzolring, bezogen auf R -NH- einnimmt.
Diese Ester weisen eine therapeutische Wirksamkeit auf und sind besonders geeignet für Hyperglykämie, Hypertension,
Hyperlipämie, Entzündungen, Schmerzen, Pyrexie und Tumore .
130017/0779
INSPECTED
Claims (5)
- Patentansprücheworin R eine Gruppe darstellt, gebildet durch Entfernung der OH-Gruppe, gebunden an das C.-(oi oder ß)-atom von Arabinose, Xylose, Mannose, Glucose, Galactose oder Rhamnoseund R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei in dem Falle, daß R aus Mannose wie vorstehend2
gebildet wurde und R eine Methylgruppe bezeichnet, die Carboxymethylgruppe die ortho-Stellung im Benzolring, bezogen auf die R -NH-Gruppe der allgemeinen Formel I nicht einnimmt.130017/0779ORIGINAL INSPECTED - 2. Verfahren zur Herstellung eines Esters von Aminobenzoesäure nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Anwesenheit von Ammoniumchlorid eine Verbindung aus der Gruppe von Methylaminobenzoat, Äthylaminobenzoat, Propylaminobenzoat und Butylaminobenzoat in Reaktion bringt mit einer Verbindung aus der Gruppe von L-Arabinose, D-Xylose, D-Mannose, D-Glucose, D-Galactose und L-Rhamnose.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion unter einem Rückflußkühler unter Verwendung von Äthanol oder Methanol durchführt.
- 4. Pharmazeutische Zusammensetzung, geeignet zur Behandlung von Hyperglycämie, Hypertension, Hyperlipämie, Inflammationen bzw. Entzündungen, Schmerzen, Pyrexie und Tumoren, enthaltend mindestens einen der Aminobenzoesäureester nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil.
- 5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, in Dosiseinheitsform, geeignet zur oralen Verabreichung.130017/0779
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP54132259A JPS5938960B2 (ja) | 1979-10-12 | 1979-10-12 | アミノ安息香酸エステル誘導体及び該誘導体を含有する医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3038304A1 true DE3038304A1 (de) | 1981-04-23 |
| DE3038304C2 DE3038304C2 (de) | 1985-08-08 |
Family
ID=15077085
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3038304A Expired DE3038304C2 (de) | 1979-10-12 | 1980-10-10 | N-Glycoside von Estern der o-, m- und p-Aminobenzoesäure und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5938960B2 (de) |
| BE (1) | BE885631A (de) |
| DE (1) | DE3038304C2 (de) |
| GB (1) | GB2060636B (de) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0118676B1 (de) * | 1980-12-09 | 1987-09-23 | Seikagaku Kogyo Co. Ltd. | Verbindungen der D-Xylopyranosid-Serie und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen |
| HU203896B (en) * | 1988-10-26 | 1991-10-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing glycosides of aromatic amines |
| CZ20023121A3 (cs) * | 2000-03-17 | 2003-05-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Farmaceutické prostředky pro léčení diabetických komplikací a neuropatie a jejich použití |
| CN103864638B (zh) * | 2012-12-14 | 2015-12-09 | 沈阳药科大学 | 一种苯甲酸类化合物及其制备方法和应用 |
-
1979
- 1979-10-12 JP JP54132259A patent/JPS5938960B2/ja not_active Expired
-
1980
- 1980-10-07 GB GB8032272A patent/GB2060636B/en not_active Expired
- 1980-10-10 DE DE3038304A patent/DE3038304C2/de not_active Expired
- 1980-10-10 BE BE0/202404A patent/BE885631A/fr not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Chem. Abstracts, 76, 1972, 154036 * |
| Chem. Abstracts, 79, 1973, 53730 * |
| Chem. Abstracts, 92, 1980, 135420 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2060636A (en) | 1981-05-07 |
| BE885631A (fr) | 1981-04-10 |
| JPS5655397A (en) | 1981-05-15 |
| GB2060636B (en) | 1984-01-11 |
| DE3038304C2 (de) | 1985-08-08 |
| JPS5938960B2 (ja) | 1984-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2913211A1 (de) | 2-(2-thenoylthio)propionylglycin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE2914493C2 (de) | Arzneimittel | |
| DE2900887A1 (de) | Verfahren zur gewinnung einer natuerlichen polarfraktion mit antipsoriatischer wirksamkeit | |
| DE2921327C3 (de) | Arzneimittel zur Behandlung der Hyperglykämie, Hyperlipämie, Hypertension, von inflammatorischen Erkrankungen, Schmerzen, Pyrexie und Tumoren | |
| DE3000139C2 (de) | Verwendung von Glyzerinphosphorylderivaten zur Behandlung der Dislipämie, der akuten, subakuten oder chronischen Hepatitis und der Steatose | |
| DE1949813A1 (de) | Substituierte Pyrazole | |
| DE2914005C2 (de) | Arzneimittel zur Behandlung von Hyperglykämie, Hyperlipämie, Hypertension, inflammatorischen Erkrankungen, Schmerzen und Pyrexie durch Erregung des Zentralnervensystems und von Tumoren | |
| DE2660486C2 (de) | Verwendung von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidin als Arzneimittel | |
| DE3038304A1 (de) | Aminobenzoesaeureester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
| CH641678A5 (de) | Entzuendungshemmendes und zur behandlung der benignen prostatahypertrophie geeignetes arzneimittel. | |
| CH644018A5 (de) | Pharmazeutisches mittel zur prostaglandinregulierung. | |
| DE2318784A1 (de) | N-(2,4-dihydroxybenzoyl)-4-aminosalizylsaeure | |
| DE3046796A1 (de) | "aminobenzoesaeurederivate und deren verwendung" | |
| DE3038327C2 (de) | N-Glycoside von p-Aminobenzoesäure und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2659465C2 (de) | Pflanzliche Wirkstoffextrakte aus Hypoxidaceen und ihre Anwendung | |
| DE3348149C2 (en) | Use of aminobenzoic acid derivatives for the treatment of kidney disorders | |
| DE2502679C3 (de) | Phenoxyalkancarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2362813C3 (de) | Sbeta-Cycloalkyloxy-iealpha-cyan-pregn-Sen-20-one, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel Syntex (U.S.A.) Inc., Palo Alto, Calif. (V.St.A.) | |
| DE3048279A1 (de) | Aminobenzoesaeurederivate und deren verwendung | |
| DE2515142B2 (de) | Oral verabfolgbare mittel zur senkung des lipid- und cholesterin- spiegels | |
| DE2752318A1 (de) | Quaternaere ammoniumderivate des adamantans mit antimikrobischer aktivitaet | |
| DE2345741A1 (de) | Calciumsalz von diaceton-3-ketogulonsaeure | |
| DE2307795C3 (de) | 11 beta 17alpha, 21 Trihydroxy-6 | |
| DE2362813B2 (de) | 3 beta-cycloalkyloxy-16 alpha cyan-pregn-5-en-20-one, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende mittel | |
| DE2453342A1 (de) | (2-benzimidazolyl)-propionsaeure |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8101 | Request for examination as to novelty | ||
| 8105 | Search report available | ||
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |