DE3038327C2

DE3038327C2 - N-Glycoside von p-Aminobenzoesäure und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE3038327C2
Application number: DE3038327A
Authority: DE
Inventors: Takao Tokio/Tokyo Ando; Tabayoshi Tokio/Tokyo Fujii; Fumio Tokio/Tokyo Hirose; Masanori Tachikawa Tokio/Tokyo Ikuzawa; Kenichi Matsunaga; Minoru Ohhara; Yoshio Funabashi Chiba Ohmura; Chikao Kunitachi Tokio/Tokyo Yoshikumi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1979-10-12
Filing date: 1980-10-10
Publication date: 1985-04-25
Also published as: BE885630A; GB2060635A; DE3038327A1; JPS607999B2; GB2060635B; JPS5655396A

Description

'5 2. Arzneimittel, enthaltend die Verbindungen gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche Hilfs-

und/oder Trägerstoffe.

20

Die Erfindung betrifft neue N-Glycoside der p-Aminobenzoesäure und Arzneimittel, die solche Verbindungen als Wirkstoff enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die im Anspruch 1 angegebene allgemeine Formel dargestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen folgende pharmazeutische Wirkungen auf: Senkung des Blutzuckerspiegels, Verlagerung des Blutdrucks, Herabsetzung des Blutlipldgehalts, Aniltumoraktivltät, antlinfiammatorische Aktivität, analgetlsche Aktivität, antlpyretlsche Aktivität. Ihre Toxlzität Ist äußerst gering und sie zeigen auch keine antimikrobiell und mutagene Wirksamkeit.

Dementsprechend kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Hypertension von Diabetes mellltus, von Arteriosclerose, Tumoren, inflammatorischen Erkrankungen, Pyrexle und Schmerzen In Betracht.

In der die erfindun^gemäi^n Verbindungen kennzeichnenden Formel kann der durch R¹ dargestellte Zucker ein D-Isomeres oder L-Isomeres oder ein a-Anomeres oder /J-Anomeres sowie ein Gemisch der beiden Anomeren sein. Nachfolgend wird die Hersteilung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.

Einer der Zucker, Rlbose, 2-Desoxyribose, Fucose, N-Acetylglucosamln, Maltose, Cellobiose, Lactose und Maltotrlose wird mit p-Aminobenzoesäure oder Ihrem Ci- bis C₄-Alkylester In einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Dioxan oder Dlmethylsulfoald (DMSO) bei einer Temperatur von 20 bis 20O⁰C, vorzugsweise 50 bis 150⁰C während 10 MIn bis 48 h, Vorzug weise 0,5 bis 24 h. In Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators zur Reaktion gebracht. Bei dem hier verwendeten Kata lysator handelt es sich vorzugsweise um Essigsäure, Ihr Salz, Chlorwasserstoffsäure oder Ammoniumchlorid.

Nach Beendigung der vorstehenden Reaktion wird das Reaktionsprodukt gekühlt, und die so gebildete Verbindung wird so wie sie ist oder nach dem Kondensieren kristallisiert. Nach dem Sammeln der Kristalle durch Filtrieren werden sie mit Wasser, Methanol, Aceton oder Äthyläther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, unter Erzielung der erflndungsgemäßen Verbindung.

•»5 Um das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe der erflndungsgemäßen Verbindung, die unter Verwendung von p-Aminobenzoesäure als Ausgangsmaterial erhalten wurde, durch ein Alkalimetall, Erdaikaiimeiaii oder Aluminium zu substituieren, können übliche Methoden verwendet werden. D. h. die vorstehend genannte saure Verbindung wird zur Reaktion gebracht mit einem anorganischen Salz des entsprechenden Metalls oder mit dem Hydroxid des Metalls in einem wäßrigen Lösungsmittel.

so Die wie vorstehend erhaltenen erflndungsgemäßen Verbindungen weisen die In der Tabelle I angegebenen chemischen und physikalischen Eigenschaften auf:

Tabelle I j, Physikalische und chemische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen

60

65

Nr.	und Name der Verbindung	Fp⁰C	spezifische Drehung W?	Analyse C :	(%) H :	N	max. UV- Absorption (nm)
1	p-Aminobenzoesäure-N-D- ribosid	140-145	+2° (C= 1,50% CH₃OH)	53,4 (53,5	5,5 5,3	5,1 5,2)	293
2	Natrium-p-aminobenzoat- N-D-ribosid	ISOZers.	+37,6° (c = 0,5, Wasser)	49,5 (49,5	4,8 4,8	4,7 4,8)	293
3	p-Aminobenzoesäure-N- D-2-desoxyribosid	132-138	+ 10,4° (c = 0,5, 50%, CH₃OH)	56,7 (56,9	6,3 6,2	5,4 5.5)	293

Fortsetzung

tr. und Name der Verbindung

Fp⁰C

spezifische Drehung
i⁰

Analyse {°k
C : H

max. UV-Absorption (nm)

4 Natrium-p-aminobenzoat-N-D-2-desoxyribosid

5 p-Amihobenzoesäure-N-L-fucosid

6 Natrium-p-aminobenzoat-N-L-fucosid

7 p-Aminobenzoesäure-N-D-N-acetylglucosaminid

8 Natrium-p-aminobenzoat-N-D-N-acetylglucosaminid

9 p-Aminobenzoat-N-maltosid

10 Natrium-p-aminobenzoat-N-maltosid

11 p-Aminobenzoesäure-N-cellobiosid

12 Natrium-p-aminobenzoat-N-cellobiosid

13 p-Aminobenzoesäure-N-lactosid

14 Natrium-p-aminobenzoat-N-iactosid

15 p-Aminobenzoesäure-N-maltotriosid

16 Natrium-p-aminobenzoat-N-maltotriosid

17 Methyl-p-aminobenzoat-N-D-ribosid

18 Methyl-p-aminobenzoat-N-Ü-2-desoxyribosid

20 Methrl-p-aminobenzoat-N-L-fucosid

21 Methyl-p-aminobenzoat-N-maltosid

22 Methyl-p-aminobenzoat-N-ceiiobiosid

23 Methyl-p-aminobenzoat-N-laclosid

24 Methyl-p-aminobenzoat-N-maltotriosid

25 Äthyl-p-aminobenzoat-N-D-ribosid

26 Äthyl-p-aminobenzoat-N-D-2-desoxyribosid

28 Äthyl-p-aminobenzoat-N-L-fucosid

29 Äthyl-p-aminoberi/Oat-N-cellobiosid

170 Zers. +32,5° 52,2 5,0 5,0 293

(c = 0,5, Wasser) (52,2 5,1 5,1)

169-174 +50° 55,0 6,1 5,0 293

(c=l, Wasser) (55,1 6,0 4,9)

185 Zers. +6,0° 51,0 5.0 4,5 293

(c =0,5, Wasser) (51,1 5,2 4,6)

191-195 +7,2° 52,7 5,9 7,9 293

(C= 1,CH₃OH) (52,9 5,9 8,2)

185 Zers. +20,4° 51,0 5,0 7,5 293

(c =0,5, Wasser) (51,1 5,2 7,7)

190 Zers. +22° 49,4 5,7 3,0 293

(c = 1, CH₃OH) (49,5 5,9 3,1)

175 Zers. +93,4° 47,1 5,3 2,7 293

(c = 0,3, Wasser) (47,2 5,4 2,9)

160-165 -33,6° 49,6 6,0 3,0 293

(c = 1, CH₃OH) (49,5 5,9 3,1)

165-170 -32,0° 47,0 5,3 2,9 293

(c = 0,5, Wasser) (47,2 5,4 2,9)

175-179 -26° 49,4 5,9 3,0 293

(c = 1, CH₃OH) (49,5 5,9 3,1)

168 Zers. -41,6° 47,2 53 2,8 293

(c = 0,5, CH₃OH) (47,2 5,4 2,9)

171-177 +86,9° 48,2 5,7 2,2 293

(C=I₁CH₃OH) (48,2 5,9 2,2)

186 Zers. +93,4° 46,3 5,7 2,1 293

(c = 0,3, Wasser) (46,5 5,6 2,2)

146-152 +14,9° 55,0 6,1 4,8 293

(c = 1, 50% CK₃OH) (55,1 6,0 4,9)

172-176 +18,8° 58,9 6,4 5,2 293

(c = 1, CH₃OH) (59,0 6,3 5,2)

J.S7—190 +114° 56,5 6,4 4,7 293

(C= 1.50% CH₃OH) (56,6 6,4 4,7)

145-150 +18° 50,4 6,0 2,9 293

(c = 1, CH₃OH) (50,5 6,1 2,9)

180-196 -110° 50,3 6,2 2,9 293

(C=I₇CH₃OH) (50,5 6,1 2,9)

155-160 +37,2° 50,4 6,2 2,9 293

(C=I₁CH₃OH) (50,5 6,1 2,9)

180 Zers. +42° 48,8 6,2 2,3 293

(C= 1,CH₃OH) (49,0 6,1 2,2)

169-173 +22,5° 56/ 6,4 4,7 293

(c= 1,50%, CH₃OH) (56,6 6,4 4,7)

171-176 +18,8° 60,3 6,7 4,9 293

(C=I₁CH₃OH) (60,4 6,7 4,9)

148-154 +88° 57,7 6.9 4,4 293

(C=I₁CH₃OH) (57,9 ii,8 4,5)

146-149 -79,1° 51,3 6,3 2,9 293

(c= 0,5, 50%, CH₃OH) (51,5 6,3 2,9)

Fortsetzung Nr. und Name der Verbindung Fp °C spezifische Drehung Analyse (%)

kl'" C : Il

max. UV-Absorption (nm)

30

32

34 35 36 37

Propyl-p-aminobenzoat- N-D-ribosid	136-141	+202° (c = 0,5, CH₃OH)	58,0 (57,9	6,8 6,8	4,5 4,5)
Propyl-p-aminobenzoat- N-D-2-desoxyribosid	178-181	+ 17,6° (c = 0,5, 50% CH₃OH)	61,0 (61,5	7,1 7,0	4,8 4,7)
Propyl-p-aminobenzoat- N-L-fucosid	168-172	+99,2° (c = 0,5, CH₃OH)	59,0 (59,1	7,0 7,1	4,2 4,3)
Propyl-p-aminobenzoat- N-cellobiosid	145-149	-65,4° (c = 0,5, CH₃OH)	52,4 (52,5	6,5 6,6	2,8 2,8)
Butyl-p-aminobenzoat- Ν-Π-rihnsid	133-138	+ 18,5° (c = 0.5. 50%. CH₁OH)	59,3 (59.1	7,1 7,1	4,3 4,3)
Butyl-p-aminobenzoat- N-D-2-desoxyribosid	168-171	+24,4° (c = 0,5, CH₃OH)	62,7 (62,6	7,2 7,3	4,5 4,5)
Butyl-p-aminobenzoat- N-L-fucosid	154-160	+96,8° (c = 0,5, 50%, CH₃OH)	60,1 (60,2	7,4 7,4	4,1 4,1)
Butyl-p-aminobenzoat- N-cellobiosid	190-195	-73,1° (c = 0,5, 50%, CH₃OH)	53,3 (53,4	6,9 6,8	2,6 2,7)

293

293

293

293

293

Außerdem werden die Ergebnisse der Bestimmung der Infraroiabsorptlonsspektren der erflndungsgemäßen Verbindungen in der beigefügten Zeichnung In Flg. 1 bis Fig. 18, Flg. 20 bis 26 und Flg. 28 bis 37 dargestellt. Die Zahlen der Figuren entsprechen den Zahlen der Verbindungen In der Tabelle I; beispielsweise zeigt die FI g. 1 das Infrarot-absorptionsspektrum der Verbindung Nr. 1 der Tabelle 1.

Im folgenden werden zur Erläuterung der pharmazeutischen Eignung der erflndungsgemäßen Verbindungen die Untersuchungsergebnisse der akuten Toxlzltät wiedergegeben:

Untersuchung der akuten Toxizltät

Die akute Toxlzltät der erflndungsgemäßen Verbindungen wurde durch erzwungene oraie Verabreichung an Mäuse (ICR-JCL) bestimmt. Die Proben wurden In destilliertem Wasser gelöst oder suspendiert.

Die Anwesenheit oder Abwesenheit von Symptomen wurde bis zum 7. Tag nach der Verabreichung beobachtet, und die LD₅₀ der Proben wurde aus der am 7. Tag akkumulierten Sterblichkeit nach der graphischen Methode von Litchfleld-Wilcoxon bestimmt. Die Ergebnisse sind In der Tabelle II aufgeführt. Wie aus der Tabelle II ersichtlich Ist, erweisen sich die erflndungsgemäßen Verbindungen als sehr sicher.

Tabelle II

akute orale Toxizität der erflndungsgemäßen Verbindungen LD₅₀ g/kg

Nr. der Verbindung

LD₅₀

Nr. der Verbindung

LD₅₀

1	10,0	20	8,6
2	13,1	21	10,8
3	9,9	22	9,5
4	9,5	23	7,0
5	12,0	24	9,9
6	IU	25	5,5
7	8,0	26	6,9
8	8,0	-	-
9	12,7	28	8,1
10	10,0	29	7,9
11	15,4	30	6,0
12	13,9	31	5,1
13	11,5	32	7,2

	30	38 327	LD₅₀
Fortsetzung
Nr. der	LD₅₀	Nr. der	8,0
Verbindung		Verbindung	7,1
14	8,9	33	5,3
15	16,0	34	5,7
16	14,4	35	9,0
17	8,0	36
18	7,0	37

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen Im allgemeinen keine antibakteriell Aktivität auf. Dementsprechend sind bei oralen Verabreichungen keine Störungen der Intestlnalen Bakterienkolonien zu besorgen. Darüberhlnaus zeigen die erflndungsgsmäßcn Verbindungen keine Mutagenität. Die zelluläre und humorale Immunität von lebenden Organismen wird folglich nicht beeinflußt. AU diese Eigenschaften unterstreichen die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe.

Im folgenden sind die pharmakologlschen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung beschrieben In der Reihenfolge von 1. der Blutzucker reduzierenden Wirksamkeit, 2. der antlhypertenslven Wirksamkeit, 3. der Antltumorwlrksamkelt, 4. der Blutllpld reduzierenden Wirksamkeit, 5. der antllnflammatorlschen Wirksamkeit und 6. der analgetlschen und antlpyretlschen Wirksamkeit.

1. Blutzucker reduzierende Wirksamkeit

Streptozotocln wurde intraperltoneal an eine Gruppe von Ratten (Wlstar) In einer Dosierung von 60 mg/kg verabreicht, und nachdem sich der Urinzucker der Tiere am 8. Tag als positiv erwiesen hatte, wurde regulär Insulin welter an die Ratten verabreicht, um sowohl den Urinzucker als auch den Blutzucker zu reduzieren. Aus den so behandelten Tieren wurden solche, die sicher einen höheren Urinzuckerwert und einen höheren Blutzukkerwert nach einigen Tagen der Insulinverabreichung zeigten, als Modelltiere gewählt, die an künstlichem Dlabe^(<s mellltus litten. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde an die Modelltiere oral als eine Lösung In destilliertem Wasser in einer Dosierung von 300 mg/kg verabreicht. Blutproben wurden nach 3 und 6 h der Verabreichung gewonnen, und die Glykosebestlmmung In den Proben wurde unter Verwendung eines RaBA-KIt (Handelsprodukt der Chugai Pharmaceutical Co., Japan), nach der Enzymmethode, verwendet.

Die Ergebnisse sind In der Tabelle III aufgeführt. Wie aus der Tabelle IH ersichtlich Ist, sind die Unterschiede der Werte des Blutzuckers vor und nach der Verabreichung In der erfindungsgemäßen Verbindung (4-Wert) größer als die 4-Werte der Kontrolle.

Tabelle III	Verbindung bei	nach	Nr. der	reduzierte	nach
	Blutzuckergehaltes	6h	Verbindung	Konzentration	6h
	reduzierte	125		des Blutzucker	181
	Konzentration	102		spiegels	184
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen	des Blutzucker	131		(mg/dl)	115
der Reduktion des	spiegels	108		3h	157
Nr. der	(mg/dl)	129	20	164	154
Verbindung	3h	118	21	175	161
	125	134	22	107	139
	137	95	23	115	-
	152	162	24	147	171
	143	127	25	151	171
1	137	143	26	110	153
2	105	129	-	-	139
3	147	121	28	159	151
4	138	113	29	163	158
5	151	30	147
6	168	31	126
7	151	32	99
8	150	33	158
9	119
10	132
11
12
13
14

	30	nach	38 327	reduzierte	nach
Fortsetzung		6h		Konzentration	6h
Nr. der	reduzierte	137	Nr. der	des Blutzucker	177
Verbindung	Konzentration	108	Verbindung	spiegels	151
	des Blutzucker	173		(mg/dl)	108
	spiegeis	169		3h	122
	(mg/dl)	_		172	40
	3h		121
15	128	34	95
16	140	35	105
17	162	36	30
18	109	37
_	_	Kontrolle

2. Antlhypertenslve Wirksamkeit

Eine wäßrige Lösung der erflndungsgemaßen Verbindung In destilliertem Wasser wurde oral an Ratten mit spontaner Hypertension bei einer Dosierung von 300 mg/kg verabreicht, und Ihr Blutdruck wurde nach 3 und 6 h nach der Verabreichung mit einem Sphygmomanometer (Handelsprodukt der Ueda Works, Japan, Modell USM-105R) bestimmt. Der Unterschied des Blutdrucks vor und nach der Verabreichung wurde zur Bewertung der antlhypertenslven Wirksamkeit der erflndungsgemaßen Verbindung verwendet. Der mittlere Wert des Blutdrucks der vorstehenden Ratten bei der spontanen Hypertension betrug 200 mmHg.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV aufgeführt. Wie aus der Tabelle IV ersichtlich Ist, zeigten alle untersuchten Verbindungen deutlich einen antlhypertenslven Effekt.

Tabelle IV	Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Einheit: mmHg	6h	Nr. der Verbindung	Verringerung des Blutdrucks nach	6h
	Verringerung des Blutdrucks nach	28		3h	21
Hypertensive ' Verbindung —	3h	28	20	21	24
Nr. der Verbindung	26	26	21	24	22
	24	23	22	21	24
1	23	27	23	22	22
2	22	25	24	22	25
3	27	29	25	23	22
4	25	24	26	29	-
5	26	28	-	-	21
6	24	25	28	20	29
7	26	27	29	11	26
8	25	28	30	23	23
9	27	26	31	22	24
10	24	24	32	23	29
11	25	30	33	26	30
12	23	20	34	27	25
13	28	29	35	23	25
14	29	28	36	22	23
15	25	_	37	18	2
16	26	Kontrolle	-2
17	_
18
_

65 3. Antitumorwlrksamkeit

Zellen des Sarcoma 180 wurden subkutan in den rechten axilaren Teil von Mäusen (ICR-JCL) in einem Ausmaß von 1 ν 10* /eilen/Maus iransphintlcrt. und 24 h nach der Transplantation wurde eine wüUrigc Lösung

der crrindungsgemiillcn Verbindung In sterilisierter, physiologischer Salzlösung oral jeden Tag In einer Dosierung von 500 mg/kg Insgesamt zehnmal verabreicht. Am 25. Tag der Transplantation wurden knötchenförmlge
TumoKe) ausgeschält und gewogen.

Das lnhlblerungsausmaß (l.R.) (%) des aktiven Bestandteils wurde nach folgender Formel berechnet:

(1 - TIOx 100 = /.Λ. (%)

worin T das mittlere Gewicht des bzw. der Tumor(en) bei der behandelten Mausgruppe darstellt,
C das mittlere Gewicht des bzw. der TumoKen) der Kontrollgruppe ·) der Mäuse darstellt.

Die Ergebnisse des Tests sind In der Tabelle V dargestellt. Wie aus der Tabelle V ersichtlich Ist, zeigten alle untersuchten Verbindungen eine Antltumorwlrksamkelt.

Tabelle V

Antitumorwirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen

Nr. der Inhibierungs- Nr. der lnhibierungs-

Verbindung rate des Tumor- Verbindung rate des Tuniutwachstums Wachstums

1	63,8	20	59,6
NJ	61,2	21	47,7
3	59,7	22	45,4
4	57,3	23	48,9
5	64,5	24	51,0
6	65,5	25	42,0
7	60,1	26	43,0
8	58,7	-	-
9	57,6	28	40,1
10	55,5	29	45,4
11	54,3	30	37,2
12	59,0	31	44,3
13	59,4	32	39,4
14	61,2	33	52,3
15	60,3	34	45,3
16	58,0	35	36,5
17	51,4	36	47,0
18	53,3	37	• 39,2

25 30 35 40

4. Blutlipid reduzierende Wirksamkeit

Japanische männliche weiße Kaninchen wurden etwa 3 Monate mit fester Nahrung (CR-I) gefüttert, die 1* Cholesterin enthielt, und die Tiere, bei denen sich eine Zunahme des Serumltpidgehaltes zeigte, wurden als Modelltiere mit einer experimentellen Arteriosclerose verwendet.

Eine wäßrige Lösung oder Suspension der erfindungsgemäßen Verbindung in destilliertem Wasser wurde In einer Dosierung von 300 mg/kg oral verabreicht, und nach der Verabreichung wurden Blutproben mit der Zeit aus der Aurikularvene entnommen, und die Änderung des Gesamtcholesterins, bestimmt nach der Enzymmethode, und von /J-Lipoproteln, bestimmt nach der Turbidimetric, in dem Serum der Blutprobe wurde festgestellt.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle Vl aufgeführt. In der Tabelle VI wurden die Werte des Serumcholesterins (mittlerer Wert von 550 mg/dl) und von /?-Lipoprotein (mittlerer Wert von 2500 mg/dl) nach 3 bzw. 6 h nach der Verabreichung subtrahiert von dem Wert vor der Verabreichung, und nur diese Differenzen sind aufgeführt. Daher zeigt der Wert die Abnahme und ein negativer Wert zeigt die Zunahme der jeweiligen Werte aufgrund der Verabreichung. Wie aus der Tabelle VI klar ersichtlich ist, zeigen allgemein alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirksamkeit der Lipidkomponenten Im Vergleich mit Kontrollen zu verringern.

*) Mause transplantlert, jedoch nicht behandelt.

50

55

60

65

Tabelle VI

Blutlipid reduzierende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung Einheit: mg/dl

Nr. der	reduzierte Konzentration an	Cholesterin	Nr. der	reduzierte Konzentration an	Cholesterin
Verbindung	/MJpoprotein	nach Stunden	Verbindung	/?-Lipop rotein	nach Stunden
	nach Stunden	3 6		nach Stunden	3 6
	3 6		2, 6

1 2

3 4 5 6 7 8 9 10 11 25 ₁₂

13 14 15 16

17 18 Kontrolle

147 151 134 137 141 146 138 141 129 133 145 147 132 139 147 153 187 179 4

152 157 139 144 150 160 142 153 137 142 151 160 143 152 160 164 194 183 -4

-3

2 -5

3 -1

3 -7

4 -8

1 -4

2 -4

4 -8

3 -4

43 52 44 57 50 60 47 53 54 58 60 64 49 54 57 67 75 68 11

20 21 22 23 24 25 26

28 29 30 31 32 33 34 35 36 37

184
192
179
193
185
181
177

169
172
192
179
168
181
179
184
141
162

190 202 193 210 197 193 185

183 180 199 190 182 194 187 197 155 171

2	82
7	90
6	81
0	79
3	69
4	63
5	74

2 3 4

10 2 2 7 1

-1 3

66 71 64 77 82 69 75 80 60 54

5. Antllnflammatorische Wirksamkeit

a) Carragheen-Ödem Inhibitorische Wirksamkeit

Nach der Methode von Van Annan et al. (1963) wurde die enlndungsgemäße Verbindung zwangsweise oral an jede Ratte einer Gruppe aus 10 Tieren In einer Dosierung von 1000 mg/kg verabreicht, und 1 h nach der Verabreichung wurden 0,1 ml einer l%lgen Suspension von Carragheen in physiologischer Salzlösung In deren rechte Pfote Injiziert. Das Volumen der Pfote wurde mit dem Verlauf der Zelt bestimmt, und die antllnflammatorische Wirksamkeit wurde dargestellt durch das Inhlblerungsverhältnls des Schwellens der Pfote aufgrund von Carragheen durch die erfindungsgemäße Verbindung unter Anwendung des bestimmten Werts von 1-4 h, beginnend mit der Injektion, wobei nach folgender Formel berechnet wurde:

(1 - TIQ χ 100 = I.R. {%) = antllnflammatorische Wirksamkeit,

worin T den Mittelwert des Volumens der Fuß-Pfote der behandelten Tiere darstellt,

C den Mittelwert des Volumens der Fuß-Pfote der Kontrolltiere (nicht behandelt und anschließend Injiziert)

darstellt.

Die Ergebnisse sind In der Tabelle VII aufgeführt. Wie aus der Tabelle VII ersichtlich Ist, zeigten alle erflndungsgemäßen Verbindungen eine Inhibitorische Wirksamkeit gegenober dem durch Carragheen bewirkten ödem.

b) Antlgranulomwlrksamkelt

Nach der Methode von Winter et al. (1963) wurden zwei Baumwollpellets In die Rückenhaut jeder Ratte einer Gruppe von 6 Ratten In symmetrischen Positionen implantiert, wobei die Medianlinie als Symmetrieachse diente; das Gewicht eines Pellets betrug 30 ± 1 mg. Die erfindungsgemäß« Verbindung wurde während 7 aufeinanderfolgender Tage oral in einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag verabreicht. Am 8. Tag wurde das bei den Ratten gebildete Granulom ausgeschält und nach dem Trocknen gewogen. Die Antlgranulomwlrksamkell, dargestellt durch das Verhältnis der Wachstumslnhlblerung des Granuloms (I.R. %) wurde In der unter 5 a) gezeigten Weise berechnet, und die Ergebnisse sind In der Tabelle VII aufgeführt. Aus der Tabelle VIl ist ersichtlich, daß jede der erflndungsgemäßen Verbindungen eine Wachstumslnhlblerung des Granuloms ergab.

c) Antiexsudationswirksamkelt

Nach der Methode von Baris et al. (1965) wurde ein Luftvolumen subkutan in den Rücken jeder Ratte aus einer Gruppe von 6 Ratten injiziert unter Erzielung eines Luftsackes und anschließend wurden 0,5 ml 1% Crotonöllösung in Sesamöl in den Luftsack injiziert. Die orale Verabreichung von 1000 mg/kg/Tag der erfindungsgemäßen Verbindung wurde anschließend begonnen und während 5 Tagen weitergeführt. Am 6. Tag wurde die Menge der In den Sack exsudleiten Flüssigkeit bestimmt, und die Antiexsudationswirksamkelt, dargestellt durch das Verhältnis der inlilbltorischen Wirksamkeit gegenüber der Exsudation wurde in gleicher Weise, wie unter 5 a) gezeigt, berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII aufgeführt. Aus der Tabelle VII ist ersichtlich, daß alle untersuchten erflndungsgeraäßen Verbindungen eine Antlexsudatlonswlrksamkelt aufwiesen.

Tabelle VII

Antiinflammatorische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (Einheit %)

Nr. der InhibierungstnaB Verbindung des Carrag- des Baum- der Exudation

heen-Odems wollpellet- durch Luftsack

granuloms mit Ol

10

15

1	19,7	30,2	8,3
2	21,1	21,1	9,6
3	15,3	83	21,7
4	25,6	19,7	15,5
5	28^	31,0	6,8
6	29,5	25,7	19,7
7	17,7	15,3	21,7
8	19,3	21,7	15,4
9	28,6	29,9	35,6
10	20,1	31,0	20,3
11	34,4	26,8	16,4
12	20,0	40,0	21,7
13	29,1	21,7	12,5
14	19,1	18,7	17,2
15	35,0	33,3	27,0
16	35,0	49,7	19,8
17	41,0	9,9	38,6
18	25,0	23,3	34,2
20	42,0	37,7	32,4
21	40,1	45,0	27,1
11	47,4	10,0	3!,2
23	42,3	12,1	33,3
24	38,6	18,8	36,8
25	25,6	23,3	32,5
26	33,3	35,6	24,7
28	28,8	38,8	34,5
29	31,5	39,8	26,5
30	24,3	27,7	35,8
31	36,7	35,4	27,8
32	29,7	36,6	22,4
33	47,1	35,1	36,2
34	30,0	48,1	38.4
35	40,0	25,6	36,8
36	21,5	19,5	30,6
37	31,7	12,6	23,3

(S

6. Analgetische und antlpyretische Wirksamkeit

1) Analgetische Wirksamkeit Bestimmung durch mechanische Stimulierungsmethode (unter Anwendung von Druck)

Weibliche Mäuse (ICR), die einen Schmerzgrenzwert von 50-80 mmHg bei Druck auf Ihr Schwanzbasisteil mittels einer Druckstimulierungsvorrichtung (Handelsprodukt der Natsume Works, Japan) von Takagl und Kameyama aufwiesen, wurden als Testtiere ausgewählt, wobei jede Gruppe 10 Tiere enthielt.

ίο Nach Verabreichung der erflndungsgemaßen Verbindung wurde der Test Im Verlauf der Zelt durchgefühlt, und der angewendete Druck und der Zeltraum, bis das Tier eine Pseudofluchtreaktion zeigte, wurden bestimmt, um die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zu bewerten.

Die Ergebnisse sind In der Tabelle VIII aufgeführt. Wie aus der Tabelle VIII ersichtlich Ist, war der auf die Tiere angewendete Druck, wenn das Tier eine Pseudefluchtreaktlon zeigte, höher bei den Tieren, an die die

'5 erflndungsgemäße Verbindung verabreicht war, als bei ien Tieren, die nicht behandelt worden waren. Der Zeltraum vom Beginn zu dem Zeltpunkt, bis das Tier die Reaktion zeigte, war länger bei den mit der erflndungsgemäßen Verbindung behandelten Tieren, als bei unbehartdelten Tieren. So bestätigte sich die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung.

, Bestimmung durch die chemische Stimulierungsmethode

Die erfindungsgemäße Verbindung wurde oral an eine Gruppe (10 Tiere) von weiblichen Mäusen (ICR) Im Alter von 5 bis 6 Wochen verabreicht, und 30 MIn nach der Verabreichung wurde eine wäßrige, O,6*-Esslgsäurelosung lntraperitoneal in die Maus in einer Dosierung von 0,1 ml/10 g Körpergewicht Injiziert. Die Anzahl der Verwlndungsbewegungen, die bei der Maus während 10 Min, 10 Min nach der Intraperltonealen Verabreichung auftraten, wurde aufgezeichnet. Die analgetische Wirksamkeit wurde von dem das Verwlndungssyndrom Inhibierenden Verhältnis bewertet, das nach folgender Formel erhalten wurde:

(1 - TIQ χ 100 = Inhibierungsverhältnis des Verwindungssyndroms (%),

worin T die mittlere Anzahl des Verwindungssyndroms der behandelten Gruppe und C die mittlere Anzahl des Verwindungssyndroms der Kontrollgruppe zeigt.

Die Ergebnisse sind In dtr Tabelle IX aufgeführt. Wie aus der Tabelle IX ersichtlich ist, zeigte jede erflndungsgemäße Verbindung eine analgetische Wirksamkeit. Das vorstehende Verfahren wurde nach der Methode von Kostet et al. (1959) durchgeführt.

Tabelle VIII Analgetische Wirksamkeit bei der mechanischen Stimulierung, dargestellt durch das Auftreten einer

Pseudofluchtreaktion unter Druck /'(mmHg) nach der Zeit 7(sek)

Nr. der	P	T	Nr. der	P	T
Verbindung			Verbindung
i	80	36	20	96	46
2	88	38	21	94	43
3	84	37	22	93	51
4	92	44	23	97	42
5	83	32	24	95	47
6	89	37	25	94	39
7	85	34	26	96	44
8	90	38	-	-	-
9	87	35	28	90	43
10	92	42	29	93	47
11	89	36	30	95	41
12	95	43	31	92	48
13	87	37	32	97	52
14	93	47	33	98	47
15	83	34	34	96	41
16	90	45	35	92	44

Jo

Fortsetzung

Nr. der
Verbindung

Nr. der P

Verbindung

17	98	47	36	92	39
18	92	52	37	88	40
-	-	-	Kontrolle	75	33
Tabelle IX

Analgetische Wirksamkeit bei der chemischen Stimulierung, dargestellt durch das Syndrom-Inhibierungsausmaß (LR. %)

Nr. der	I.R.%	Nr. der	I.R.%
Verbindung		Verbindung
1	30,5	20	50,5
2	35,2	21	46,2
3	32,5	22	51,7
4	33,4	23	43,8
5	29,7	24	47,6
6	38,2	25	46,2
7	30,4	26	50,5
8	41,1	-	-
9	27,8	28	50,2
10	40,1	29	47,7
11	26,9	30	46,5
12	36,5	31	43,2
13	34,7	32	49,4
14	33,4	33	50,0
15	37,2	34	43,1
16	30,5	35	41,2
17	53,2	36	35,5
18	51,2	37	42,8
_		Kontrolle	0

10

IS

20 25

35 40 45

II) Antipyretische Wirksamkeit

Nach der Methode von Winter et al. (1961) wurde eine 2096lge Suspension von Bierhefe subkutan an eine Gruppe von 6 Ratten verabreicht, und nach 10 h Fasten wurde die erfindungsgemäße Verbindung oral an die Ratten In einer Dosierung von 100 mg/kg verabreicht, und es wurde ihre rektale Temperatur bestimmt.

Die antipyretische Wirksamkeit wurde ausgedrückt als das Verhältnis der Inh'blerung der Pyrexle durch Bierhefe U.R. "S) zu dem Zeltpunkt, wenn die antipyretische Wirksamkeit der erfindup.gsgemäßen Verbindung Ihr Maximum erreichte, wobei folgende Formel angewendet wurde:

antipyretische Wirksamkeit = I.R. (%) = -

Ci - C₂

X 100

worin T: mittlere rektale Temperatur der Ratten, denen Bierhefe Injiziert wurle, an die die erfindungsgemäße Verbindung verableicht wurde,

Ci: mittlere rektale Temperatur der Ratten, denen Bierhefe Injiziert wurde, ohne Verabreichung der erflndungs· gemäßen Verbindung,

Cj: mittlere rektale Temperatur unbehandelter Ratten (Kontrolle).

Die Ergebnisse sind In der Tabelle X aufgeführt. Aus der Tabelle X ist ersichtlich, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen eine beträchtliche antipyretische Wirksamkeit aufwiesen.

50 55

11

Tabelle X

Anlipyretische Wirksamkeit, dargestellt durch Inhibierung der Pyrexie (I.R. %) bei der Ratte

Nr. der I.R. % Nr. der I.R. % Verbindung Verbindung

1	36,9	20	59,2
2	43,8	21	63,4
3	47,2	22	59,8
4	46,2	23	60,2
5	36,4	24	57,7
6	43,9	25	60,8
7	47,8	26	56,9
8	44,7	-	-
9	36,1	28	57,4
10	48,2	29	59,5
11	39,6	30	58,8
12	53,1	31	60,7
13	38,4	32	61,1
14	44,6	33	56,7
15	34,7	34	58,2
16	45,2	35	56,9
17	62,5	36	46,2
18	63,3	37	53,0

Aus den vorstehenden. In den Tabellen VIII, IX und X dargestellten Ergebnissen Ist ersichtlich, daß die erflndungsgemäßen Verbindungen eine unterdrückende Wirkung auf das zentrale Nervensystem aufweisen.

Aufgrund der vorstehend dargestellten toxikologischen und pharmakologlschen Eigenschaften der erflndungsgemäßsR Verbindungen ist ersichtlich, daß diese Verbindungen wirksam als aktiver Bestandteil von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden kennen, zur Behandlung der Hypertension von Diabetes melll- tus, der Arteriosclerosc, von Tumoren, entzündlichen bzw. Inflammatorischen Erkrankungen, Pyrexie und Schmerzen.

Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen wird im folgenden dargestellt. Die erfindungsgemäße Verbindung kann zu Dosiseinheiten und Zuständen formuliert werden, die In geeigneter Welse, je nach den Arten und Zuständen der vorstehend genannten Erkrankungen, verabreicht werden können, wobei pharmazeutisch brauchbare Träger und Verdünnungsmittel verwendet werden.

Die Formen der vorstehend erwähnten Dosiseinheit umfassen Pulver, Granulate, Tabletten, mit Zucker überzogene Tabletten, eingekapselte Tabletten, Supposltoren, Suspensionen, Losungen, Emulsionen, solche In Ampullen und für Injektionen.

Als Träger und Verdünnungsmittel können pharmazeutisch brauchbare Vehikel, Füllstoffe, Kombinationsmittel, Benetzungsmittel, desintegrierende Mittel, oberflächenaktive MIttel, Gleitmittel, Puffermlttel, Duftstoffe, Konservierrtiittel, Lösungshilfen und Lösungsmittel genannt werden. Diese Träger und Verdünnungsmittel können flüssig oder halbfest sein und können verwendet werden nach dem Vermischen von zwei oder mehreren Arten.

Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindung kann durchgeführt werden unter Anwendung üblicher Methoden, und die pharmazeutische Zusammensetzung kann 0,01 bis 100% der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann verabreicht werden an Menschen oder Säuger in oraler oder parenteraler Form, jedoch vorzugsweise wird oral verabreicht. Die orale Verabreichung umfaßt die sublinguale Verabreichung, und die parenterale Verabreichung umfaßt die subkutane, musku- läre und Intravenöse Injektion, sowie die Verabreichung nach der Tropfenmethode.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung als Pharmazeutikum hängt von dem Patienten (Mensch oder Säuger) und dem Alter, dem Individuellen Unterschied und dem Zustand der Erkrankung ab und läßt sich daher nicht begrenzen; jedoch beträgt beim Menschen die tägliche Dosis 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 250 mg/kg, bei oraler Verabreichung, und 0,01 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/kg bei parenteraler

^fi5 Verabreichung. Diese Dosierungen werden vorzugsweise in 1 bis 4 Teile aufgeteilt und verabreicht.

Im folgenden wird die Erfindung genauer anhand von Beispielen zur Herstellung der erflndungsgemaßen Verbindung und von Formulierungsbeispielen für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen erläutert.

Beispiel 1 Natrium-p-iimlnobenzoai-N-D-rlbosld

In 30 ml einer wäßrigen 94%lgen äthanolischen Lösung wurden 2,75 g p-Aminobenzoesäure, 3,0 g D-Rlbose und 0,3 g Ammonlumchlcrld durch Erwärmen unter einem Rückflußkühler zur Reaktion gebracht. Nach dem Belassen des Reaktionsgemisch In einem Kühlschrank schieden sich Kristalle ab. Nach dem Sammeln der Kristalle durch Filtrieren wurden die Kristalle mit Äther gewaschen und anschließend wiederholt aus einer wäßrig«·.*? 50%lgen meihanollschen Lösung umkrlstalllslert, unter Erzielung farbloser nadelartiger Kristalle In einer Ausbeute von 30,2%.

Das so erhaltene p-Amlnobenzoesäure-N-D-ribosld wurde langsam In einer wäßrigen l%igen Lösung von Natriumhydroxid gelöst, die eine äquivalenz Menge an Natriumhydroxid zu dem Rlbosld enthielt, und nach dem Filtrieren der Lösung zur Entfernung von ungelöstem Material aus der Lösung wurde das FUtrat kondensiert, und es wurde eine große überschüssige Menge an Aceton zu dem Kondensat gefügt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden getrocknet, unter Erzielung von farblosen Kristallen des Natriumsalzes In einer Ausbeute von 100%. Die Gesamtausbeute betrug 30,2%.

Beispiel 2 Natrlum-p-aminobenzoat-N-D-2-desoxyrlbosld

Beispiel 3 Natrlum-p-aminobenzoat-N-L-fucosld

In den Beispielen 2 und 3 wurde In gleicher Welse wie Im Beispiel 1 vorgegangen, wobei jedoch die jeweiligen Zuckerderivate der Tabelle XI anstelle der D-Ribose des Beispiels 1 verwendet wurden. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle XI aufgeführt.

40

Natrium-p-aminobenzoat-N-D-acetylglucosamlnid «5

In 150 ml Äthanol wurden 1,9 g p-Aminobenzoesäure, 3,0 g D-N-Acetylglucosamin und 0,05 g Ammoniumchlorid unter Erwärmen unter einem Rückfluß zur Reaktion gebracht. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemlschs In einem Kühlschrank wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren gewonnen, mit Äther gewaschen und wiederholt aus einer wäßrigen 50%igen methanolischen Lösung umkristallisiert, unter Erzielung von farblosen, nadelartigen Kristallen von p-Aminobenzoesäure-N-D-acetylglucosaminid.

Die so erhaltenen Kristalle wurden langsam in einer l%lgen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid, enthallend eine äquivalente Menge von NaOH, entsprechend dem Olucosamidin gelöst, und anschließend wurde In gleicher Welse, wie Im Beispiel 1 vorgegangen, und man erhielt farblose Kristalle des Produkts Natrlum-pamlnobenzoat-N-B-acetylglucosaminid in einer Ausbeute von 100%; die Gesamtausbeute betrug 30,0%.

Beispiel 5 Natrium-p-aminobenzoat-N-maltosid

60

In eine Lösung von 3,6 g Maltose In 2 ml Wasser wurde eine Lösung von 1,4 g p-Aminobenzoesäure in 4,2 ml Äthanol und 1,4 ml Essigsäure gefügt, und das Gemisch wurde durch Erwärmen unter einem Rückflußkühler zur Reaktion gebracht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in einem Kühlschrank stehengelassen, wobei p-Aminobenzoesäure-N-maltosid auskristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, mit Äther gewaschen, und anschließend wiederholt aus einer wäßrigen 50%igen methanolischen ^6S Lösung umkristallisiert zur Reinigung der farblosen nadelartigen Kristalle in einer Ausbeute von 3,1%.

Durch Durchführung der gleichen Neutralisation und Reinigung wie im Beispiel 1 erhielt man das Natriumsalz In einer Ausbeute von 100% bei einer Gesamtausbeute von 3,1%.

Tabelle	XI	Zuckerderivat	Ausbeute d. Säureglycosids	Gesamt ausbeute
Beispiel	Menge an p-Aminobenzoe säure	(g)	(%)	(%)
	(g)	D-Ribose (3,0)	30,2	30,2
1	2,75	D-2-Deoxyribose (2,75)	14,0	!4,Q
2	2,7	L-Fucose (2,6)	15,8	15,8
3	2,1	Beispiel 4

J\J JO OL· I

Beispiel 6 Natrlum-p-amlnobenzoat-N-celloblosld

Es wurde die Arbeltswelse des Beispiels 5 wiederholt, wobei jedoch 3,4 g Cellobiose, gelöst In 13 ml Wasser, anstelle von 3,6 g Maltose, gelöst In 2 ml Wasser, und 5 ml Äthanol anstelle von 4,2 ml Äthanol verwendet wurden. Die Ausbeute an p-Amlnobenzoesäure-N-D-celloblosld betrug 22,8%. Anschließend wurde In gleicher Welse wie Im Beispiel 9 neutralisiert unter Erzielung der umkrlstalllslerten farblosen Kristalle des Produkts in einer Gesamtausbeute von 22,8%.

Beispiel 7 Natrlum-p-amlnobenzoat-N-lactosld

■ 5 Es wurde wie Im Beispiel 6 gearbeitet, jedoch unter Verwendung von 3,6 g Lactose, anstelle von 3,4 g Cellobiose. Die Ausbeute an p-Amlnobenzoesäure-N-lactosld betrug 24,9%, und die Gesamtausbeute des Produkts betrug ebenfalls 24,9%.

Beispiel 8 Natrlum-p-amlnobenzoat-N-maltotrlosld

Es wurde die gleiche Arbeltswelse wie Im Beispiel 7 wiederholt, jedoch unter Verwendung von 3,5 g Malto-

triose, gelöst In 2 ml Wasser (anstelle von 3,6 g Lactose, gelöst in 10 ml Wasser) und unter Verwendung von

η 1,0 g p-Aminobenzoesäure, gelöst In 6 ml Äthanol (anstelle von 1,4 g der Saure, gelöst In 4,2 ml Äthanol). Die

Ausbeute an p-Amlnobenzoesäurc-N-maltotrtosld betrug 6,9%, und die Gesamtausbeute an Natrlum-p-amino-

benzoat-N-maltotrlosld betrug auch 6,9%.

Beispiel 9 Melhyl-p-amlnobenzoat-N-D-rlbosid

Durch Reaktion von 4,6 g Methyl-p-aminobenzoat, 5,0 g D-Ribose und 0,2 g Ammoniumchlorid in 100 ml einer wäßrigen 94%lgen äthanolischen Lösung in gleicher Welse, wie In Beispiel 1, erhielt man Methyl-p-amlnobenzoat-N-D-ribosld nach Umkristallisieren des rohen Reaktionsprodukts. Es war farblos und man erhielt die nadelartigen Kristalle in einer Ausbeute von 30,2%.

Beispiel 10 Methyl-p-aminobenzoat-N-D-2-desoxyrlbosld

In der gleichen Welse wie Im Beispiel 9, jedoch unter Verwendung von 5,63 g Methyl-p-amlnob~nzoat, 5,0 g D-2-Desoxyrtbose und 0,3 g Ammoniumchlorid in 40 ml wäßriger 94%iger methanol (scher Lösung erhielt man Methyl-p-amlnobenzoat-N-D-2-desoxyrlbosld als farblose, nadelartige Kristalle in einer Ausbeute von 45,5%.

Beispiel 11 Methyl-p-amlnobenzoat-N-L-fucosid

so In gleicher Weise wie im Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von 1,2 g Methyl-p-aminobenzoat, 1,3 g L-Fucose und 0,2 g Ammoniumchlorid In 15 ml wäßriger 94%lger, äthanolischer Lösung erhielt man farblose, nadelartige Kristalle von Methyl-p-aminobenzoat-N-L-fucosid In einer Ausbeute von 46,6%.

Beispiel 12

Methyl-p-amlnobenzoat-N-maltosid

In gleicher Welse wie im Beispiel 5, jedoch durch Reaktion von 3,6 g Maltose, gelöst in 2 ml Wasser, 1,5 g Methyl-p-amlnobenzoat, gelöst in 4,2 ml Äthanol und 1,5 ml Essigsäure und Waschen des Reaktionsprodukts mit Aceton und Äther, erhielt man Methyl-p-aminobenzoat-N-maltosId als farblose Kristalle in einer Ausbeute von 5,4%.

Beispiel 13 Methyl-p-amlnobenzoat-N-celloblosid

In gleicher Weise wie im Beispiel 12, Jedoch unter Verwendung von 3,4 g Cellobiose (anstelle von Maltose), gelöst in 13 ml Wasser und 5,0 ml Äthanol zur Auflösung von Methyl-p-aminobenzoat, erhielt man Methyl-p-

amlnobenzoai-N-^elloblosld In einer Ausbeute von 36,0% als farblose, nadelartige Kristalle.

Beispiel 14 Methyl p-miiliuihcn/.uut-N-lucluslil

Beispiel 15 Methyl-p-amlnobenzoat-N-maitotrlosld

Beispiel 16 Methyl-p-amlnobenzoat-N-cellobiosid

Beispiel 17 Propyl-p-amlnobenzoat-N-celloblosld

Beispiel 18 Büiyi-p-arniricbenzest-N-ceUob'.osid

In den Beispielen 14 bis 18 erfolgte die Sythese des Produkts In gleicher Welse wie im Beispiel 13, wobei jedoch das jeweilige Zuckerderivat gelöst In der entsprechenden Wassermenge, die jeweilige Menge des jeweiligen Esters der p-Aminobenzoesäure, gelöst in der entsprechenden Äthanoimenge, und die jeweilige Menge an Essigsäure, angegeben In der Tabelle XII, verwendet wurden. Die entsprechenden Ausbeuten der Produkte sind ebenfalls in der Tabelle XII dargestellt.

15 20 25

Tabelle	XII	Wassermenge	Ester der	Menge an	Essigsäure	Ausbeute
Beispiel	Zuckerderivat		p-Aminobenzoesäure	Äthanol
		(ml)	(g)	(ml)	(ml)	(%)
	(g)	13	Methyl (1,5)	5	1,5	36,0
13	Cellobiose (3,4)	10	Methyl (1,5)	4,2	1,4	5,1
14	Lactose (3,6)	2	Methyl (1,0)	6	1,4	5,8
15	Maltotriose (3,5)	17	Äthyl (2,41)	6	1,5	8,5
16	Cellobiose (5,0)	17	Propyl (2,6)	6	1,5	27,1
17	Cellobiose (5,0)	17	Butyl (2,8)	6	1,5	7,6
18	Cellobiose (5,0)

35

Beispiel 19 Äthyl-p-amlnobenzoat-N-D-rlbosid

Beispiel 20 Äthyl-p-aminobenzoat-N-D-2-desoxyrlbosid

Beispiel 21 Äthyl -p-aml nobenzoat-N-L-fucosid

Beispiel 22 Propyl-p-aminobenzoat-N-D-ribosid

Beispiel 23 Propyl-p-aminobenzoat-N-D-2-desoxyribosld

Beispiel 24 Propyl-p-aminobenzoat-N-L-fucosid

45 50

55

60

65

10

20 25 30 35 40 45 50

55

Beispiel 25 Butyl-p-amlnobenzoat-N-D-ribosid

Beispiel 26 Butyl-p-amlp.obenzoat-N-D-2-desoxyrlbosid

Beispiel 27 Butyl -p-amlnobenzoat-N-L-fucosid

In den Beispielen 19 bis 27 wurde die Synthese in gleicher Weise wie im Beispie! 9 durchgeführt, wobei jedoch der jeweilige Ester (anstelle des Methylesters) der p-Aminobenzoesäure in der entsprechenden Menge, die jeweilige Menge des Zuckerderivats (anstelle von D-Ribose) in der jeweiligen Menge, und die entsprechende Menge an Ammoniumchlorid in den jeweiligen Metigen an wäßriger 94%iger äthanolischer Losung verwendet wurde zur Erzielung der ProdnÄte In den jeweiligen Ausbeuten. Der p-Amlnobenzoesäureester und seine Menge, das Zuckerderivat und seine Menge, die Menge an Ammoniumchlorid und die Menge an äthanollscher Losung sind sowie die Ausbeute des Produkts in der Tabelle XIII angegeben.

65

Formullerungsbelsplel 1 Formullerugn eines Pulvers, bestehend aus winzigen Teilchen

Folgende Bestandteile wurden gleichmäßig vermischt und zu einem Pulver oder aus winzigen Teilehen bestehendem Pulver vermählen. Zusätzlich wurde das Pulver In kapseiförmige Behalter zur Einkapselung gefügt:

10 Gew.-Teile Butyl-p-arnlnobenzoal-N-D-rlbosld IS Gew.-Teile schweres Magnesiumoxid und 75 Gew.-Teile Lactose.

Tabelle	ΧΙΠ	Zuckerderivat (S)	Ammonium- chlorid (g)	Menge an 94% Äthanol (ml)	Produkt	Ausbeute	I 'd Γ
Beispiel	Ester der p-Aminoben zoesäure (g)	D-Ribose (5,0)	0,2	100	Methyl-p-aminobenzoat- N-D-ribosid	30,2	S
9	Methyl (4,6)	D-Ribose (5,0)	0,2	100	Äthyl-p-aminobenzoat- N-D-ribosid	18,1	M
19	Äthyl (5,05)	D-2-Desoxyribose (5,0)	0.2	15	Äthyl-p-aminobenzoat- N-D-2-desoxyribosid	54,1	I
20	Äthyl (6,16)	L-Fucose (U)	0,2	15	Äthyl-p-aminobenzoat- N-L-fucosid	48,8
21	Äthyl (1,3)	D-Ribose (5,0)	0,1	25	Propy 1-p-am i nobenzoat- N-D-ribosid	49,1	ik
22	Propyl (6,0)	D-2-Desoxyribose (5,0)	0,3	40	Propyl-p-aminobenzoat- N-D-2-desoxyribosid	58,3
23	Propyl (6,68)	L-Fucose (1,3)	0,2	15	Propyl-p-aminobenzoat- N-L-fucosid	na
24	Propyl (1,4)	D-Ribose (6,5)	0,1	30	Butyl-p-aminobenzoat- N-D-ribosid	26,4
25	Butyl (6,5)	D-2-Desoxyribose (2,5)	0,3	50	Butyl-p-aminobenzoat- N-D-2-desoxyribosid	54,2	§
26	Butyl (3,6)	L-Fucose (1,3)	0,2	15	Butyl-p-aminobenzoat- N-L-fucosid	41,4
27	Butyl (1,5)

Formulieningsbeisplel 2 Formulierung einer Granulatzusammensetzung

Folgende Materlallen wurden gleichförmig vermischt und verknetet und anschließend zu Teilchen verformt. 5 Die Teilchen wurden getrocknet und zu einer granulären Zusammensetzung gesiebt:

45 Gew.-Teile Propyl-p-amlnobenzoat-N^-cellobiosld

15 Gew.-TeÜe Stärke

16 Gew.-Teile Lactose, "> 21 Gew.-Teile kristalline Cellulose

3 Gew.-Teile Polyvinylalkohol und 30 Gew.-Teile Wasser

Formulierungsbeispiel 3 is Formulierung einer Tablettenzusammensetzung

Zuerst wurde eine granuläre Zusammensetzung wie Im Formulierungsbeispiel 2 gebildet, jedoch unter Verwendung von Methyl-p-aminobenzoat-N-lactosId anstelle von Methyl-p-aminobenzoat-N-D-celloblosid, und 20 anschließend Wurden 96 Gew.-Teile der so fonnuHerten Zusammensetzung und 4 Gew.-TeÜe Calciumstearat vermischt, und das Gemisch wurde zu Tabletten von 10 mm Durchmesser preßgeformt.

Formulierungsbeispiel 4 Formulierung einer mit Zucker überzogenen Tablettenzusammensetzung

Zuerst wurde eine granuläre Zusammensetzung hergestellt nach der Arbeltsweise des Formulierungsbeispiels 2, unter Verwendung folgender Komponenten:

94 Gew.-Teile Äthyl-p-amlnobenzoat-N-L-fucosld 6 Gew.-Teile Polyvinylalkohol und 30 Gew.-Teile Wasser

Anschließend wurden 10 Gew.-Teile kristalline Cellulose zu 90 Gew.-Teilen der so hergestellten Granulate -¹⁵ gefügt, und das Gemisch wurde zu Tabletten von 8 mm Durchmesser preßgeformt, worauf Sirup, Gelatine, ausgefälltes Calciumcarbonat zu den Tabletten gefügt wurden, um mit Zucker überzogene Tabletten zu bilden.

Formulierungsbeispiel 5 Formulierung zur Injektion

Folgende Komponenten wurden unter Erwarmen vermischt und nach dem Sterilisieren wurde das Gemisch zur Injektion bereitet:

0,6 Gew.-Teile Natrlum-p-aminobenzoat-N-D-N-acetylglucosamlnid 2,4 Gew.-Teile eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels und 97 Gew. Teile einer wSßrigers, physiologischen Salzlösung.

Formulierungsbeispiel 6 so Formulierung zur Injektion

Eine Injektion wurde nach der Verfahrenswelse von Beispiel 5 formuliert, jedoch unter Anwendung von p-Aminobenzoesäure-N-maltotrtosid anstelle von Natrlum-p-amlnobenzoat-N-D-N-acetylglucosamlnid. «

Hierzu 13 Blatt Zeichnungen

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Claims

Patentansprache: I. N-Glycoside von p-Aminobenzoesäure sowie deren Salze und Ester der allgemeinen Formel

R¹—NH—<\/>— COOR²

In der R¹ und R² folgende Bedeutungen haben: to

R¹ jeweils alpha- oder beta-Ribosyl, 2-DesoxyribosyK Fucosyl, Maltosyl, Lactosyl, Celloblosyl, Maltotriosyl

oder N-Acetylglucosamlnyl, R² H, Na, K, V₂ Mg, V₂ Ca, V₃ Al oder C,- bis CU-Alkyl.