DE3046796C2

DE3046796C2 - N-Glycoside von o- und m-Aminobenzoesäure und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE3046796C2
Application number: DE3046796A
Authority: DE
Inventors: Takayoshi Tokio/Tokyo Fujii; Fumio Tokio/Tokyo Hirose; Yoshio Funabashi Chiba Ohmura; Chikao Kunitachi Tokio/Tokyo Yoshikumi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1979-12-14
Filing date: 1980-12-12
Publication date: 1985-04-25
Also published as: BE886642A; FR2471984B1; DE3046796A1; FR2471984A1; JPS6041079B2; JPS5686198A

Description

R¹ jeweils alpha- oder beta-RIbosyl, 2-Desoxyrlbosyi, Fucosyl, Maltosyl, Lactosyl, Celloblosyl, Maltotriosyl

oder N-AcetylgJucosaminyl,
R² H, Na, K, V₂ Mg, V₂ Ca, '/3 Al oder C₁- bis C«-Alkyl.

2. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.

In der DE-OS 29 14 493 werden therapeutisch wirksame N-GIycoslde der p-Aminobenzoesäure sowie deren Salze und Ester mit dem Arablnosyl-, Glucosyl-, Galactosyl- oder Mannosylrest beschrieben.

Aus der BE-PS 8 76 544, der ,3E-PS 8 76 545 und der BE-PS 8 75 344 sind p-Amlnobenzoesäure-N-L-rhamnosldderlvate, p-AmlnobenzoesSure-N-D-xylosidderlvate bzw. N-Glycosylanthranllate mit verschiedenen pharmakologischen Eigenschaften bekannt.

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen beschriebenen N-Glycoside von o- und m-Amlnobenzocsäure und Arzneimittel.

Die erflndu;.gsgemäßen N-Glycoside von o- und m-Aminobenzoesäure zeichnen sich gegenüber den vorstehend beschriebenen bekannten Glycoslden durch eine nicht vorhersehbare langanhaltende blutzuckersenkende oder antlhypertensive Wirkung aus.

Im folgenden werden die i>e!ge^r->gten Figuren kurz erläutert. Die In der Zeichnung dargestellten Figuren sind

die jeweiligen Infrarotabsorptlonensspektren der erfindungsgemäßen Amlnobenzoesäurederlvate, wobei die

Ziffern In den Figuren jeweils den Nummern der erfindungsgemäßen Amlnobenzoesäurederlvate In der Beschreibung entsprechen. Dies bedeutet, daß die jeweiligen Flg. 1 bis 41 die Infrarotabsorptionsspektren der Verbindungen 1 bis 41 der Tabelle I zeigen. Der durch R¹OH dargestellte Zucker, der den erflndungsgemäßen N-Glycoslden entsprlcm, kann der D- Zucker oder L-Zucker, das alpha-Anomere oder beta-Anomere oder ein Gemisch der beiden. Anomeren sein. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Amlnobenzoesäurederlvate, die durch die allgemeine Formel

gemäß Anspruch 1 dargestellt werden (Im folgenden als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet), auch alpha-N-Glycoslde, beta-N-Glycoslde oder jegliches Gemisch davon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre jeweiligen physikalischen und chemischen Eigenschaften sind als Beispiele In der Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I Physikalische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen

	Nr. der Verb.	chemischer Name der Verbindung	Fp. (⁰C)	spez. Oreh. Wo C)	Elementaranalyse (%) CHN	5,9 5,9	5,5 5,5)	Ullraviolell- absorplionsmaxirTKi (nm)
55	1	o-Aminobenzoesäure- N-2-desoxy-D-ribosid	122-134	+ 12,0 in 75% MeOH C = 0,25	56,8 (56,9	5,2 5,1	5,1 5,D	220, 245
60	2	Natrium-o-am i no- benzoat-N-2-desoxy- D-ribosid	langsame Zers. ab 150⁰C	+ 15,0 in Wasser C = 0,25	52,5 (52,4	6,0 6,0	4,8 4,9)	220, 245
	3	o-Aminobenzoesäurs- N-L-fucosid	170-174	+6,0 in MeOH C =0,5	54,9 (55,1	5,2 5,2	4,5 4,6)	220, 245
	4	Natrium-o-amino- benzoat-N-L-fucosid	langsame Verkohlung ab 150⁰C	+45.6 in Wasser C = 0,25	51,1 (51,1	220, 245

Fortsetzung

Nr. der chemischer Name Fp. spez. Dreh.

Verb. der Verbindung (⁰C) [a]_B(°)

Elementaranalyse

Ultravtolettabsorptionsmaxima (nm)

7
8
9
10
II
12
13
14
15
16
17

!8
!9
20
21
22
23
24
25
26

o-Aminobenzoesäure- 201—205 N-CN-acetyl-D-glucosaminid)

Natrium-o-amino- 154—168 benzoat-N-(N-acetyl- Zers. D-glucosaminid)

o-Aminobenzoesäure- 153—165 N-maltosid

Natriura-o-amino- 165—178 benzoat-N-maltosid Zers.

o-Aminobenzoesäure- 165—170 N-cellobiosid

Natrium-o-aminobenzoat-N-cellobiosid

längs. Zers. ab 160° C

o-Aminobenzoesäure- 137—150 N-Iactosid

Natrium-o-amino- 160—164 benzoat-N-lactoside Zers.

o-Aminobenzoesäure- 160—175 N-mallotriosid

Natrium-o-amino- 164—172 benzoat-N-maltotriosid Zers.

Methyl-o-amino- 130—135

benzoat-N-D-ribosid

Methyl-o-amino- 186-188

benzoat-N-L-fucosid

Meihyl-o-amino- 225—230

benzoat-N-(N-acetyl-D-glucosaminid)

Methyl-o-amino- 153-165

benzoat-N-maltosid

Methyi-o-amino- 213-217

benzoat-N-cellob'Osid

Methyl-o-amino- 198-205

benzoat-N-lactosid

Mwthyl-o-amino- 165-175

benzoat-N-maltotriosid

Äthyl-o-ainino- 125-130

benzoat-N-D-ribosid

Äthyl-o-amino- 194-195

benzoat-N-L-fucosid

Äthyl-o-amino- 162-168

benzoat-N-cellobiosid

n-Butyl-o-amino- 111-123

benzoat-N-D-ribosid

n-Butyl-o-amino- 152—157

benzoat-N-L-Cusoside

-14,0 in 50% MeOH 52,7 5,9 8,1 220,245

C =0,5 (52,9 5,9 8,2)

-5,6 in Wasser 49,6 5,1 7,7 220,245

C = 0,25 (49,7 5,2 7,7)

+56,0 in 50% MeOH 49,0 6,4 2,9 220,245

C = 0,5 (49,1 6,5 3,0)

+40,0 in Wasser 47,0 5,4 2,8 220,245

C =0,25 (47,2 5,4 2,9)

-16,0 in 75% MeOH ' 49,0 6,4 2,8 220, 245

C = 0,5 (49,1 6,5 3,0)

-16,8 in H₂O 47,2 5,5 2,7 220,24i

C = 0,25 (47,2 5,4 2,9)

-3,2 in H₂O 49,2 6,5 2,9 220,245

C = 0,5 (49,1 6,5 3,0)

-16,8 in H₂O 47,2 5,5 2,9 220,245

C = 0,25 (47,2 5,4 2,9)

+86,4 in H₂O 48,3 6,1 2,1 220,245

C = 0,5 (48,2 5,9 2,2)

+73,6 in H₂O 46,3 5,7 2,1 220,245

C =0,25 (46,5 5,6 2,2)

-24.0 in 50% MeOH 55,1 6,1 5,0 220, 245

C = 0,5 (55,1 6,0 4,9)

+32,4 in 75% MeOH 56,5 6,4 4,6 220,245

C =0,5 (56,6 6,4 4,7)

-52,8 in 50% MeOH 54,2 6,1 7,8 220,245

C = 0,25 (54,2 6,2 7,9)

+28.0 in MeOH 50,3 6,2 2,8 220,245

C = 0,25 (50,5 6,1 2,9)

-48,4 in 25% MeOH 50,5 6,1 2,8 220,245

C = 0,5 (50,5 6,1 2,9)

-12,8 in 25% MeOH 50,5 6,1 3,0 220,245

C = 0,5 (50,5 6,\ 2,9)

+55,6 in MeOH 48,9 6,2 2,0 220,245

C = 0,5 (49,0 6,1 2,2)

+30,4 in MeOH 56,6 63 4,8 220,245

C = 0,5 (56,6 6,4 4,7)

+46,4 in MeOH 57,8 6,7 4,6 220,245

C = 0,5 (57,9 6,8 4,5)

-12,0 in MeOH 51,6 6,4 2,8 220,245

C = 0,5 (51,5 6,3 2,9) .

-24,8 in MeOH 58,9 7,0 4,1 220,245

C = 0,5 (59,1 7,1 4,3)

+ 2,0 in MeOH 60,3 7,4 4,0 220.245

C = 0.5 (60.2 7.4 4.1)

	Fortsetzung	chemischer Name der Verbindung	Fp. (⁰C)	30 46 796	Elementaranalyse (%) CHN	6,7 6,8	2,6 2.7)	Ultraviolett- absorplionsmaximu (nm)
	Nr. der Verb.	n-Butyl-o-amino- benzoat-N-cellobioside	178-187		53,4 (53,4	6,2 6,1	4,8 4,9)	220, 245
5	27	m-A m i nobenzoesäure- N-L-fucoside	136-140	spez. Dreh. McC)	55,2 (55,1	5,2 5,2	4.6 4,6)	220, 245, 315
	28	Natrium-m-amino- benzoat-N-L-fucosid	165-180 Zers.	-40,8 in MeOH C = 0,25	51,0 (51,1	6,1 5,9	8,1 8,2)	220,245,315
10	29	m-Aminobenzoesäure- N-(N-acetyl-D-glucos- aminid)	137-141	+54,0 in 50% MeOH C =0,5	52,7 (52,9	5,2 5,2	7,6 7,7)	220,245,315
	30	Natrium-m-amino- benzoat-N-(N-acetyl- D-glucosaminid)	iangs. Zers. ab 148	+72,0 in 50% MeOH C = 0,25	49,6 (49,7	6,0 5,9	2,9 3,0)	220, 245, 3i5
15	3i	m-Aminobenzoesäure- N-maltosid	126-140	-10,0 in 50% MeOH C = 0,5	49,4 (49,5	5,5 5,4	2,9 2,9)	220,245,315
20	32	Natrium-m-amino- benzoat-N-maltosid	165-175	-36,8 in H₂O C = 0,25	47,0 (47,2	5,9 5,9	3,0 3,0)	220,245,315
	33	m-Aminobenzoesäure- N-cellobiosid	210-215	+70,0 in 50% MeOH C = 0,5	49,4 (49,5	5,4 5,4	2,9 2,9)	220,245,315
25	34	Natrium-m-amino- benzoat-N-cellobiosid	165-175	+35,2 in H₂O C = 0,25	47,2 (47,2	6,1 5,9	2,8 3,0)	220,245,315
	35	m-Aminobenzoesäure- N-lactosid	125-135	-36,4 in 25% MeOVi C = 0,5	49,5 (49,5	5,5 5,4	2,8 2,9)	220,245,315
30	36	Natrium-m-amino- benzoat-N-iactosid	169-174 Zers.	-72,8 in H₂O C = 0,25	47,1 (47,2	6,0 5,9	2,1 2,2)	220,245,315
JS	37	m-Aminobenzoesäure- N-maltotriosid	164-172	-10,4 in 50% MeOH C =0,5	48,2 (48,2	5,6 5,6	2,1 2,2)	220,245,315
	38	Natri um-m-ami no- benzoat-N-maltotriosid	175-182	-40,8 in H₂O C = 0,25	46,4 (46,5	6,7 6,8	4,3 4,5)	220,245,315
40	39	Äthyl-m-amino- benzoat-N-L-fucosid	151-156	+76,0 in MeOH C = 0,5	57,7 (57,9	6,7 6,7	2,9 2,9)	220,245.315
	40	Äthyl-m-amino- benzoat-N-cellobiosid	180-185	+73,6 in H₂O C = 0,25	51,3 (51,3		220,245.315
45	41		+45,6 in MeOH C =0,5
		-64,0 in MeOH C =0,5

so Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgender Methode hergestellt werden: o- oder m-Aminobenzoesäure, Ihr Salz oder ihr Ester, wird in Reaktion gebracht mit dem jeweiligen Zucker in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, Aceton, Chloroform, Dloxan und Dlmethylsulfoxld bei einer Temperatur von 20 bis 200° C, vorzugsweise 50 bis 150° C, während 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 24 Stunden, besonders bevorzugt in Anwesenheit eines Katalysators, wie Essigsäure, Ihrem Salz, Chlorasserstoffsäure und Ammoniumchlorid, unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Besonders bevorzugt ist es, im Falle der Verwendung des Dlsaccharids oder Trlcaccharids als Zucker. Essigsäure als Katalysator einzusetzen. Die Menge des Katalysators zur Verwendung in der vorstehend erwähnten Reaktion kann in einem weiten Bereich gewählt werden, jedoch verwendet man bei Anwendung von Essigsäure als Katalysator vorzugsweise eine Menge entsprechend '/j bis ¹I₁ Gewichtsprozent der Amlnobenzoesäure.

Zur Abtrennung und Sammlung der so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindung wird das Reaktionsgemisch gekühlt oder kondensiert, um das Reaktionsprodukt als Kristalle abzuscheiden und die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser, Methanol, Aceton oder Äther gewaschen und vorzugsweise umkristallisiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind äußerst wenig toxisch gegenüber Säugern und weisen keine antibakterielie Wirksamkeit auf und es besteht daher nicht die Befürchtung bei oraier Anwendung, die Intestlnaicn Bakterienkolonien zu stören. Darüber hinaus wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht mutagen und beeinträchtigen die celluläre und humorale Immunität lebender Organismen nicht. Die vorstehenden Eigenschaften gewähren die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel.

Die toxikologischen und pharmazeutischen Eigenschaften der erflndungsgemllßen Verbindungen werden Im folgenden aufgeführt:

Akute Toxlzltät:

I)Ic iikulc orale Toxlzltät jeder der erflndiingsgeninßen Verbindungen wurde untersucht an IC'R-JCL-Mauscn, denen die Verbindung In Form einer Losung oder Dispersion In destilliertem Wasser hirl verschiedenen, vorhur bestimmten Konzentrationen zwangsweise oral verabreicht wurde.

ToxiiüCie Symptome der behandelten Maus wurden kontinuierlich währen 7 Tagen beobachtet und aus der Sterblichkeit und der Konzentration wurden die p.o.-LD₎₀-Werte jeder Verbindung nach der Methode von '» Llchfleld und Wllcoxon erhalten; die so erhaltenen LD₅o-Werte sind In der Tabelle II aufgeführt.

Tabelle II	LD₅₀	Nr. der	LD₅₀
		Verbindung
	5.9	22	4,6
Akute orale Toxizität LD₅₀ p.o. (g/kg) der	5,1	23	5,2
erfindungsgemäßen Verbindungen	7,5	24	7,0
Nr. der	5,6	25	4,6
Verbindung	4,7	26	4,1
1	4,6	27	5,2
2	8,0	28	8,5
3	8,3	29	7,7
4	9,5	30	5,3
5	11,6	31	4,1
6	6,5	32	9,5
7	8,5	33	7,9
8	10,1	34	7,9
9	9,0	35	10,4
10	4,4	36	6,6
U	5,2	37	8,0
12	4,0	38	7,4
13	6,9	39	7,7
14	7,5	40	4,0
15	5,5	41	4,8
16	7,2
17
18
19
20
21

40

Aus der Tabelle II ist ersichtlich, daß der orale LDso-Wert jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr hoch liegt, was die geringe Oraltoxlzltät gegenüber dem Sauger zeigt. Dementsprechend sind die erfindungs- so gemäßen Verbindungen als sicher für die innere Verabreichung anzusehen.

Pharmazeutische Eigenschaften 1) Antihyperglycämiewirkung (Verringerung des Blutzuckergehalts):

Eine Gruppe von Wlstar-Ratten, denen zuerst Streptozotocin intraperitoneal in einer Rate von 60 mg/kg verabreicht worden war und bei denen sich eine Woche nach der Verabreichung eine Glycosurle als positiv erwies und denen weiter regelmäßig Insulin verabreicht wurde, wobei sich die Verringerung des Glucosesplegels im Urin und im Blut einmal bestätigte, die Hyperglykämie und Hyperglycosurle jedoch nach einigen wenigen W Tagen wieder auftraten, wurde gewählt und als Modelltiere für eine Glycosurle bei der folgenden Untersuchung verwendet. Nach der oralen Verabreichung jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen an die Modelltiere in einer Dosis von 300 mg/kg Körpergewicht als Lösung oder Dispersion In destilliertem Wasser, wurde das Blut zweimal 3 bzw. 6 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Der Glucosegehalt in den Blutproben wurde nach einer enzymatischen Methode gemessen und die Ergebnisse sind In der Tabelle III aufgeführt.

Tabelle III

Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verringerung des Blutzuckergehalts bei Verabreichung von 300 mg/kg

Nr. der verringerter Blutzuckergehalt Nr. der Ve;bindung _nach 3 _{h nach 6 h} Verbindung

(mg/dl) (mg/dl)

verringerter Blutzuckergehait

nach 3 h nach 6 h

(mg/dl) (mg/dl)

1	108	95	22	100	122
2	142	105	23	93	109
3	139	132	24	136	143
4	119	121	• 25	96	132
5	111	126	26	85	105
6	123	90	27	89	109
7	165	171	28	122	119
C *j	127	150	ΊΟ	138	! 16
9	143	166	30	104	101
10	145	132	31	112	94
11	109	112	32	156	120
12	133	88	33	145	161
13	90	119	34	138	160
14	105	101	35	155	139
15	115	126	36	116	118
16	99	136	37	121	101
17	91	121	38	96	110
18	107	i47	39	125	115
19	125	139	40	86	118
20	82	130	41	90	135
21	122	125	Kontrolle	26	23

Aus der Tabelle UI Ist ersichtlich, daß das Ausmaß der Verringerung des Blutzuckergehalts durch die Verabreichung jeglicher erfindungsgemäßer Verbindungen deutlich größer war als das der Kontrolle.

2) Antlhypertenslonswlrkung (Verringerung des Blutdrucks):

Ratten mit einer spontanen Hypertension wurden oral mit jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form einer Lösung oder Dispersion In destilliertem Wasser In einer Dosierung von 300 mg/kg Körpergewicht behandelt. 3 und 6 Stunden nach der Verabreichung wurde der Blutdruck jeder Ratte bestimmt und der Unterschied zwischen dem vorstehend bestimmten Wert und dem kurz vor der Verabreichung ermittelten Wert wurde als Index für die Aktivität zur Verringerung des Blutdrucks der Verbindung verwendet. Die Ergebnisse sind In der Tabelle IV aufgeführt.

Tabelle IV

Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Verringerung des Blutdrucks bei Verabreichung von 300 mg/kg

Nr. der Verringerung des Blutdrucks Nr. der Verbindung _nach 3 h nach 6 h Verbindung

(mm Hg)

Verringerung des Blutdrucks

nach 3 h nach 6 h

(mm Hg)

1	21	20	8	26	18
2	26	18	9	25	26
3	20	22	10	28	24
4	23	16	11	18	21
5	17	22	12	22	16
6	20	18	13	24	25
7	26	20	14	25	20

	Verringerung nach 3 h	30	46 796	Verringerung nach 3 h	des Blutdrucks nach 6 h (mm Hg)
Fortsetzung	20			25	20
Nr. der Verbindung	18	des Blutdrucks nach 6 h (mm Hg)	Nr. rter Verbindung	21	21
15	17	27	29	22	18
16	22	22	30	24	25
17	24	23	31	26	24
18	16	22	32	27	27
19	19	28	33	25	21
20	23	21	34	19	20
21	20	25	35	22	15
22	23	25	36	24	26
23	19	22	37	25	20
24	15	28	38	16	22
25	17	23	39	16	24
26	24	21	40	-1	-3
27	20	41
28	22	Kontrolle

Aus der Tabelle IV Ist ersichtlich, daß jede der erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich eine hypotenslve Wirksamkeit zeigte und die Verbindungen daher als hypotenslves Mittel wirksam sind.

3) Antltumorwlrkung

Sarcom-180 wurde in den axillaren Teil von ICR-JCL-Mäusen in einer Menge von 1 χ 10' Zellen/Tier transplantlert und 24 Stunden nach der Transplantation wurde jede der erfindungsgemäßen Verbindungen In Form einer Lösung oder Dispersion In sterilisierter physiologischer Salzlösung oral an jede der transplantlerten Mäuse lOmal an aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 500 mg/kg/jedesmal verabreicht. Am 25. Tag der Transplantation wurden der bzw. die Tumorknoten operativ von allen Mäusen entfernt, um das Gewicht der Tumorknoten zu bestimmen.

Die Antltumorwlrksamkelt (Wirksamkeit zur Inhibierung der Prolieferation des transplantierten Sarcoms) jeder der erf!ndungsoemäßen Verbindungen ereab sich aus" der folgenden Formel und 1st In der Tabelle V aufgeführt.

Antltumorwlrkung (lnhlbierungsrate, IR) = (1 - Γ/Ο χ 100 (*),

worin T das Gesamtgewicht der Tumorknoten der transplantlerten und mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Mäuse darstellt, und

worin C das Gesamtgewicht der Tumorknoten der Gruppe von transplantierten Mäusen darstellt, die jedoch „r.lt keinem Mittel behandelt wurden.

Tabelle V

Antitumorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem transplantierten Sarcom-180;
Inhibierungsrate (IR) (%) des Tumors

Nr. der	LR. (%)	Nr. der	LR. (%)
Verbindung		Verbindung
1	49,7	10	58,3
2	42,1	11	44,4
3	50,6	12	38,8
4	47,8	13	42,5
5	37,5	14	51,3
6	41,0	15	44,6
7	55,4	16	45,0
8	56,9	17	35,2
9	62,6	18	56,2

55 60 65

	LR. (i	30 46 796	LR.pt)
Fortsetzung
Nr. der	60,1	b) Nr. der	434
Verbindung	36,0	Verbindung	52,2
19	50,9	31	46,9
20	43,0	32	554
21	42,2	33	58,1
22	48,5	34	393
23	36,7	35	45,6
24	38,0	36	43,4
25	51,4	37	40,4
26	53,6	3-8	36,6
27	47,7	39	45,8
28	40,0	40
29	41
30

Aus der Tabelle V ist ersichtlich, daß jede der erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutliche Antliumorwirkung zeigte.

4) Antihyperlipämle-Wirkung (Verringerung des Gehalts an Llplden im Blut):

Japanische weiße männliche Kaninchen wurden 3 Monate mit einer festen Nahrung gefüttert, die \% Cholesterin enthielt, und ad Ub aufgenommen wurde. Nachdem sich bestätigt hatte, daß der Llpldgehalt des Serums der Kaninchen erhöht war, wurden sie als Modelltiere verwendet, die an einer experimentellen Aleriosklerose litten. Jede der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde oral als Lösung oder Dispersion in einer Dosis von 300 mg/kg einmal verabreicht, und es wurden Blutproben zu vorbestimmten Zeltintervallen aus der Aurlcularvenc jedes Tiers entnommen. Der Gehalt an Cholesterin in der Blutprobe wurde mit dem Verlauf der Zeit mit einer enzymatlschen Methode verfolgt und der Gehalt an beta-Llpoproteln In der gleichen Blutprobe wurde colorlmetrisch verfolgt. Die Bestimmungsergebnisse sind in der Tabelle VI aufgeführt. Jeder Wert In der Tabelle Vl stellt die Differenz zwischen dem Gehalt unmittelbar vor der Verabreichung und dem Gehalt 3 oder 6 Stunden nach der Verabreichung dar.

Tabelle	VI	: mg/dl	h nach 6 h	Verringerung des	) h nach 6 h	an Gesamtcholesterin und /?-Lipoprotein)	Verringerung des	h nach 6 h	Verringerung des	h nach 6 h
		40	/7-Lipoproteingehalts	142		Cholesteringehalts	5Ö	/MJpoproleingehalls	134
	Verringerung des	46	nach;	166	Nr. der	nach 3	47	nach 3	161
	Cholesteringehalts	48	135	133	Verb.	-4	74	122	177
Antihyperlipämiewirkung (Verringerung des Gehalts	nach 3	55	155	153		-2	55	150	134
Einheit	2	49	125	138	I'	3	50	165	160
Nr. der	-1	44	140	149	18	3	46	131	151
Verb.	-3	56	130	170	19	1	53	156	131
	-3	52	145	169	20	-5	78	140	172
1	0	68	156	170	21	6	53	115	148
2	-1	64	161	172	22	1	49	159	163
3	4	50	155	149	23	-2	60	145	185
4	2	47	!64	135	24	-3	50	156	140
5	6	58	146	162	25	-3	54	179	149
6	-5	54	133	159	26	2	42	137	130
7	-I	61	154	170	27	5	40	145	148
8	7	66	151	164	28	6	61	128	178
9	4		162		29	2		141
10	-3		159		30	-4		165
U	-1		31
12	0		32
13
14
15
16

	Verringerung, des	h nach 6 h	30 46 796	l· nach 6 h	Nr. der	Verringerung des	h nach 6 h	Verringerung des	ι nach 6 h
Fortsetzung	Choiesteringehalts	65		166	Verb.	Choiesteringehalts	54	/t-Lipoproteingehalts	159
Nr. der	nach 3	70	Verringerung des	168		nach 3	49	nach 3 t	154,
Verb.	-7	65	0-LipQpro.teingehalts	178	38	-5	46	151	142
	0	48	nach 31	137	39	4	67	151	153
33	5	45	160	134	40	-2	-6	139	-4
34	0		156		41	1		148
35	1		171	Kontrolle	-3		0
36	132
37	120

Anmerkung: Ein Minuswert bedeutet den Anstieg des Gehalts

Aus der Tabelle VI Ist ersichtlich, daß die AkUvItlät für die Verringerung des Lipidgehalts im Blut durch die erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich feststellbar ist.

5) Antiinflammatprische Erkrankungen: 5-1) Antl-Carragheen-Ödem-Wlrkung:

Nach zwangsweiser oraler Verabreichung jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen an jede Rattengruppe, bestehend aus 10 Tieren, einmal als Lösung oder Dispersion in destilliertem Wasser bei einer Dosis von 1000 mg/kg, wurden 0.1 ml einer wäßrigen Dispersion von 1% Carragheen in wäßriger physiologischer Salzlösung in die Pfote des rechten Hinterbeins der behandelten Tiere gemäß Van Annan et al. (1963) Injiziert. Anschließend wurde die Dicke der Pfote in Zeitintervallen gemessen, um die lnhlblerungsrate der Schwellung der Pfote nach folgender Formel zu finden:

lnhlblerungsrate UR) {%) = (1 - 7VC) x 100

worin T das durchschnittliche Volumen der Pfote der mit einer erfindungsgemäßen Verbindung und Carragheen bchane'rlten Tiere darstellt, und

worin C das von mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht behandelten, jedoch mit Carragheen behandelten Tieren darstellt. Die so erhaltene IR (%) Ist In der Tabelle VlI angegeben.

5-2) Antlgranulomwlrksamkeil:

Nach der Methode von Winter et al. (1963) wurden zwei Baumwollpellets, jeweils mit einem Gewicht von 30 ± 1 mg, in den Rücken jeder Ratte von Rattengruppen, die jeweils aus sechs Tieren bestanden. In wechsel· scltlg symmetrischer Lage In bezug auf die Mittellinie der Ratte Implantiert. Den Gruppen der so operierten Ratten wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral zwangsweise als Lösung oder Dispersion In destilliertem Wasser kontinuierlich während 7 Tagen einmal täglich In einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag verabreicht. Am achten Tag der Implantation wurde das Granulom entnommen und das Trockengewicht des Granuloms wurde gemessen, wobei die lnhlblerungsrate für die Proliferation des Granuloms wie In 5-1) beschrieben erhalten wurde; die Ergebnisse sind In der Tabelle VII aufgeführt.

5-3) Amiexsudatlonswirkung:

Nach der Methode von Baris et al. (1965) wurde Luft subkutan in den Rücken von Gruppen von Ratten, die so jeweils aus sechs Tieren bestanden, zur Bildung eines Luftbeutels Injiziert und 0,5 ml Sesamöl, das 1 Gew.-* Crolonöl enthielt, wurde in den Luftbeutel Injiziert. Jede der erflndungsgemäßiii Verbindungen wurde zwangsweise oral an jede Rattengruppe In Form einer Lösung oder Dispersion In destilliertem Wasser In einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag währen fünf aufeinanderfolgender Tage verabreicht. Die in den Luftbeutel exsudlerte FIQsslgkeitsmenge wurde am sechsten Tat der Operation gemessen. Die lnhlblerungsrate für die Exsudation der Flüssigkeit erhielt man In gleicher Welse wie in 5-2) und die Ergebnisse sind ebenfalls In der Tabelle VII aufgeführt.

Tabelle VII

Antiinilammatorische Wirksamkeit Einheit: %

Nr. der IR gegen IR gegen IR gegen Nr. der IR gegen

Verbin- Cairagheenödem Baumwollpellet- Exudation Verbin- Caragheenödem
dung granulom dung

23,2 7,8

194

27,7 9,3

20,6

10,3 6,5

19,6

23,3 8,5 6,6

19,6 7,7

21,3 4,5

18,9 5,5 6,6 4,3

24,8

1	11,4
2	30^
3	44
4	8,6
5	264
6	9,0
7	20,8
8	34£
9	10,0
10	4,3
11	20,3
12	23,7
13	10,3
14	36,8
15	5,6
16	11,6
17	6,6
18	19,8
19	29,6
20	23,2
21	34

17,9	22	4,7
14,4	23	24,6
274	24	29,7
13,6	25	21,1
22,4	26	6,5
19,5	27	4,4
20,4	28	30,3
11,4	29	32,5
22,6	30	10,6
15,0	31	6,3
20,4	32	24,0
18,8	33	22,8
94	34	12,6
6,8	35	54
19,0	36	6,7
28,6	37	25,0
20,4	38	33,8
23,5	39	6,1
13,4	40	26,9
27,4	41	54
20,1

IR gegen	IR gegen
Baumwollpellet-	Exudation
granulom
23,3	9,2
10,4	27,5
IU	84
74	18,9
20,0	13,5
8,7	22,4
9,5	8,6
6,5	22,3
28,5	7,8
4,2	21,6
17,8	24.4
9,5	7,6
24,1	16,3
20,2	31,3
10,1	26,2
7,0	13,4
18,6	20,5
7,3	24,0
10,2	6,5
214	26,6

6) Analgetische Wirkung: 6-1) gegen mechanische Druckstimulierung:

Weibliche ICR-Mäuse mit einem Schmerzschwellwert von 50 bis 80 mmHg beim Druck auf die Schwunzbasls mittels einer Druckstimulationsvorrichtung von Takagl und Kameyama et al. wurden als Experlmentlerticrc gewählt. Nach der oralen Verabreichung von 1000 mg/kg einer der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der vorstehende Drucktest wiederholt Im Verlauf der Zelt durchgeführt, um den Druck und die Zelt herauszufinden, bei derii das Tier eine Pseudo-Fluchtreaktiofi zeigte, um die äiiaigeiisr.he Wirkung iier Verbindung zu bewerten. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIH gezelg'.

6-2) gegen chemische Stimulierung mit Essigsäure:

30 Minuten nach der oralen Verabreichung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen In einer Dosis von 1000 mg/kg an eine Gruppe von weiblichen ICR-Mäusen von 5 bis 6 Wochen nach der Geburt, wobei eine Gruppe aus zehn Tieren bestand, wurde wäßrige 0,6% Essigsäurelösung Intraperltoneal der Maus in einer Menge von 0,1 ml/10 g Körpergewicht der Maus injiziert und anschließend wurde die Anzahl von auftretenden Krümmungen während 10 Minuten nach der Methode von Kostet et al. gemessen. Die Inhlblerungsrate für die Krümmung wurde nach folgender Formel berechnet; sie Ist In der Tabelle VIII aufgeführt.

Inhlblerungsrate UR) (¹U = (I - TIO χ 100

worin T die durchschnittliche Anzahl der Krdnimungcn der mil den erflnduinisgem.'Hien Verbindungen behandelten und lisslgsilure Injizierten Milu.sc darstellt, und

worin C die durchschnittliche Anzahl der Krümmungen der Mausgruppe darstellt, der nur Essigsäure injiziert wurde (Kontrolle).
Die Ergebnisse sind ebenfalls In der Tabelle VIII aufgeführt.

10

I	Tabelle VIII	30 46 796	Druck	Zeit Verkrümmung	Nr. der	lattengruppen von jeweils sechs	Pseudofluchtreaktion	Zeit	lOstündlgem	IR der	aus folgender Gleichung:	j	)(%) =	die die erfindungsgemäße Verbindung nlc.\t	T die Temperatur	Ergebnisse sind In	der untersuchten Tiere anzeigt.	erhalten hatte	und	zeigt, der keine	njizlert wurde	und die mit	5
1 i	Analgetische Wirkung		(mm Hg)	(see) (%)	Verb. -	ng/kg jeder der erfindungsgemäßen Verbindungen	Druck	(see)		Verkrümmung	Antlpyrexlewirkung, dargestellt durch die Inhibierungsrate (IR			Ci die durchschnittliche Temperatur der positiven	gemäßen Verbindungen	aus der Tabelle	behandelt wurden.
		84	48 33,7		llcriem Wasser verabreicht und anschließend wurde die	(mm Hg)	46		(%)	M ~ ' ν mn			dungsgemäßen Verbindungen nicht verabreicht wurden.	Die	Wirkung,	der Tabelle IX aufgeführt.		Kontrolle darstellt, der Hefe Injiziert, jedoch die erfln-
I		86	51 28,0	22	punkten gemessen, um <	86	45		42,1	Q-C₂		worin	Wie	IX ersichtlich ist, zeigen die		und		erfindungsgemäßen Verbindungen ein«	IO
I		80	47 30,6	23	Die	92	49	49,4		11		denen Hefe
I		92	46 51,4	24	Die	94	41	53,3
I		90	40 46,5	25		84	40	37,6
i	der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen physische Stimulation	88	50 42,3	26		88	42	30,5				15
'I	Nr. der Pseudofluchtreaktion IR der	95	47 52,5	27	worin	89	50	33,8	C₂ die durchschnittliche rektale Temperatur der negativen Kontrolle (keine Behandlung),	den erflndungs-
I	Verb.	90	47 43,3	28	92	48	46,5	Hefe Injiziert wurde unc
I		87	42 44,5	29	93	47	47,2	worin		20
I	1	88	44 47,0	30	86	49	42,7	; antlpyretlsche
I	2	91	53 40,4	31	85	43	5*,7
I	3	90	46 35,4	32	95	42	50,0
i	4	96	42 49,2	33	90	38	45,6		25
i	5	93	38 41,6	34	89	39	41,1
i	6	85	41 30,3	35	86	46	37,0
%	7	89	39 36,5	36	95	50	354»
0;.	8	89	46 41,9	37	96	47	46,6	30
	9	94	44 48,5	38	90	45	39,2
Ir-	!0	90	39 38,8	39	90	44	44,9
I	Il	93	39 46,3	40	88	43	39,0
I	12	89	43 45,8	41	87	36	37,5	35
Ü	13		Kontrolle	74		0
%	14	7) Antipyrexlewirkung:		Dispersion von 20 Gew.-&		40
I	15	Nach der Methode von Winter et al·. (1961) wurde eine wäßrige	Tieren .njlziert und nach	Saccharomyces
I	16	ccrevlslae subkutan an	oral an die	Fasten wurden
f	17	1000 r	hatten als Lösung oder Dispersion in destll-
W	18	rektale Temperatur der Ratten zu vorbestlmmtei/ Zelt
	19	die niedrigste Temperatur zu finden.	45
Ti	20	Antipyrexlewirkung jeder Verbindung erhielt man
	21
ά		50
I
1
VV I
	55

p\

I
	60
■k

Ά

Tabelle IX Antipyrexiewirkung der erfindungsgemäßen Verbindung

Nr. der	Pyrexie-Inhibierungsrate	Nr. der	Pyrexie-Inhibierungsrate
Verbindung	(IR) (%)	Verbindung	(IR) (%)
1	35,8	22	48,8
2	38,5	23	56,3
3	40,6	24	49,5
4	44,8	25	50,3
5	39,2	26	56,2
6	42,5	27	54,3
7	40,6	28	38,7
8	40,8	29	35,5
9	43,6	30	41,8
10	50,5	31	40,2
11	33,8	32	44,6
12	35,2	33	50,5
13	43,3	34	49,2
14	42,9	35	51,5
15	51,5	36	43,3
16	50,7	37	43,2
17	46,8	38	47,7
18	49,5	39	53,5
19	53,6	40	56,2
20	54,3	41	55,8
21	50,1

Die tabellarischen Werte der pharmakologlschen Eigenschaften zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Hyperglykämle, Hypertension, Arterlosklerose, Tumor, Schmerzen, Pyrexle und Entzündungszustände wirksam sind und zusätzlich Ist Ihre Toxlzltät gegenüber Säugern sehr gering.

Im folgenden wird die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen In pharmazeutischen Zusammensetzungen beschrieben:

Falls eine beliebige erfindungsgemäße Verbindung als Arzneimittel zur Behandlung von Hyperglykämle, Hypertension, Tumoren, Arterlosklerose, Entzündungserkrankungen bzw. Inflammatorlschen Erkrankungen oder Stimulierung des Zentralnervensystems, die zu Schmerzen führt, verwendet wird. Ist es möglich, diese Verbln-

dung In einem zur Erzielung der Wirkung geeigneten Zustand zu verabreichen, entsprechend der Art und der

Symptome der vorstehend genannten Erkrankungen und die Verbindung kann allein oder nach Formulieren In einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit pharmazeutisch brauchbaren Trägern und Adjuvantien In Dosiseinheitsform angewendet werden. Als Dosiseinheitsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreichbare Formen einnehmen,

so wie Pulver, Granulate, Tabletten, mit Zucker überzogene Tabletten, eingekapselte Formen, Sirup, sphärische Teilchen, Suspension In Medium, Lösung Im Lösungsmittel oder Emulsion In Medium und parenteral verabreichbare Formen, wie zur Injektion, enthalten in einer Ampulle oder einem Fläschchen und Supposltorlen. Der Zustand des vorstehend erwähnten Verdünnungsmittels kann fest, flüssig und halb-fest sein und es lassen sich In geeigneter Welse üblicherweise verwendete Träger oder Adjuvantien wie Exclplenten, Vehikel, Bindemittel,

Gleitmittel, Dispergiermittel, Puffermittel, Duftstoffe. Konservierungsmittel, Auftösungsmiitel, Lösungsmittel usw. verwenden.

Spezielle Beispiele für das Verdünnungsmittel (Träger und Adjuvans) sind Im folgenden aufgeführt: Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, ausgefälltes Calciumcarbonat, schweres Magnesiumoxid, Talkum, Calclumstearat, Magnesiumstearat, Cellulose und Derivate davon. Amylopectin, Polyvinylalkohol, Gelatine, oberflächen-

Hi aktive Mittel, Wasser, wäßrige physiologische Salzlösung, Äthanol, Glycerin, Propylenglykol, Kakaobutter, Laurinfett, Vaseline, Paraffin und höhere Alkohole.

Die die erfindungsgemäßen Verbindungen als einen aktiven Bestandteil enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach jeder üblichen bekannten Methode hergestellt werden und der Gehalt der erflndungsgemäßen Verbindungen als aktiver Bestandteil in der pharmazeutischen Zusammensetzung liegt im

allgemeinen bei 0,01 bis 100 Gew.-96, vorzugsweise bei 0,05 bis 80 Gew.-*. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung der vorstehenden Erkrankungen können oral oder parenteral verabreicht werden, jedoch wird vorzugsweise oral verabreicht. Die orale Verabreichung umfaßt die subllnguale Verabreichung. Die parenteral Verabreichung umfaßt subkutane, muskuläre. Intravenöse und tropfenweise

Verabreichung (bzw. Infusion) sowie die rektale Verabreichung.

Da die Dosierung der crl'indungsgemäßen Verbindungen von der Art, dem Alter, dem Geschlecht, persönlichen Unterschieden und dem Zustand der Erkrankung abhängt, kann es möglich sein, größere oder kleinere Mengen als die nachstehend genannten Mengen zu verabreichen, jedoch werden Im allgemeinen In der Humanmedizin die oralen Dosierungen bei 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise bei 1 bis 250 nig/kg/Tag liegen, und die parenteral Dosis bei 0,01 bis 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise bei 0,1 bis 100 nig/kg/Tag, und die Menge wird In 1 bis 4 Teile aufgeteilt und 1 Teil wird jeweils verabreicht.

Die lebenden Beispiele dienen zur Krliluterung der crflndungsgcmüßen Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen. In den Beispielen erfolgte die Umwandlung der jeweiligen Carbonsaure (R¹ = H) In das Na-SaIz (R² = Na) mit quantitativer Ausbeute. ι»

Synthesebeispiel
Synthese von o-Amlnobenzoesäure-N-D-rlbosld und seinem Natriumsalz

Ein Gemisch von 2,7 g o-Aminobenzoesäure, 3,0 g D-Rlbose und 0,3 g Ammoniumchlorld In 30 ml einer wäßrigen 94 Gew.-% äthanolischen Losung wird unter Rückfluß während 6 Stunden erwärmt und nach Belassen des Reaktionsgemische In einem Kahlschrank werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, ml! Äihsr gewaschen und wiederholt sus Methane! umkr!sts!!!slert unter Erzielung von nedelfOnn'gcni fsrbloscn Kristallen von o-Amlnobenzoesäure-N-D-rlbosid In einer Ausbeute von 5,5%.

Das so erhaltene Säurerlbosld wird langsam In einer wäßrigen 1% Lösung von Natriumhydroxid gelöst, die eine berechnete Menge des Alkall enthält; und nach dem Abfiltrieren des unlöslichen Materials wird das Flltrat unter verringertem Druck kondensiert und anschließend wird ein großer Überschuß an Aceton In das Kondensat gefugt.

Nach dem Filtrieren, Entwässern und Trocknen der abgeschiedenen Ausfällung erhält man farblose Kristalle von Natrlum-o-amlnobenzoat-N-D-rlbosid In einer Ausbeute von 100%; wobei die Gesamtausbeute 5,5% beträgt.

Beispiele 1 bis 13

Die folgenden Verbindungen und Ihre jeweiligen In der Tabelle X aufgeführten Natriumsalze wurden nach der -¹⁰ gleiche:. Welse wie Im Synthesebeispiel hergestellt, jedoch ausgehend von verschiedenen Substanzen In unterschiedlichen Reaktionsbedingungen und Ausbeuten, die jeweils In der Tabelle XI angegeben sind.

Tabelle X Verbindungen und Ihre jeweiligen Natriumsalze, hergestellt In den Beispielen 1 bis 13 ·¹⁵ Belsp. Name der Verbindung

1 o-A mlnobenzoesäure-N-2-desoxy-D-ribosld
Natrlum-o-amlnobenzoat-N-2-desoxy-D-ribosld

2 o-Amlnobenzoesäure-N-L-fucosld
Natrlum-o-amlnobenzoat-N-L-fucosld

3 o-Aminobenzoesäure-N-iN-acetyl-D-glucosaminid)
Natrlurn-o-arnlnobenzoat-N-iN-acetyl-D-glucosamlnld)

4 o-Aminobenzoesäure-N-maltosid Natrium-o-amlnobenzoat-N-maltosid

5 o-Amlnobenzoesäure-N-celloblosid
Natrlum-o-amlnobenzoat-N-cellobiosld

6 o-Amlnobenzoesäure-N-lactosid

Natrlum-o-aminobenzoat-N-lactosld

7 o-Amlnobenzoesäure-N-malto-triosId
Natrtum-0-amlnobenzoat-N-malto-trlosid

8 m-Amlnobenzoesäure-N-L-fucosId

Natrium-m-aminobenzoat-N-L-fucosld

9 m-Amlnobenzoesäure-N-iN-acetyl-D-glucosamlnid) Natrium-m-aminobenzoat-NtN-acetyl-D-glucosaminid)

10 m-Amlnobezoesäure-N-maltosid
Natrium-m-amlnobenzoat-N-maltosid

11 m-Aminobenzoesäure-N-cellobiosid

Natrium-m-aminobenzoat-N-cellobiosid · ^

12 m-Aminobenzoesäure-N-lactosid
Natrlum-m-amlnobenzoat-N-lactosid

13 m-Amlnobenzoesäure-N-malto-triosld
Natrium-m-amlnobenzoat-N-malto-triosid

Tabelle XI Beispiele 1 bis 13, Bedingungen und Ausbeute der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen

, Bsp.

40

13

Aminobenzoe säure

Gew.

: Zucker

Menge

Katalysator

Menge

Lösungsmittel

Menge

Lösungsmittel

Aus

(g)

(ml)

zum Umkristal

beule*)

Isomeres

2,7

Name

2,5

Name

0,25

Name

30

lisieren

Name

ι» 1

O

1,2

2-Desoxy-

1,4

NH₄Cl

0,2

94%

15

50% Methanol

4,0

D-ribose

Äthanol

2

O

1,9

L-Fucose

3,0

NH₄Cl

0,05

94%

150

50% Methanol

40,2

Äthanol

15 3

O

N-Acetyl-

NH₄Cl

Äthanol

50% Methanol

9,1

1,4

D-glucos-

3.6

1.4 ml

5

amin

2

4

O

1,4

Maltose

3,4

CH₁COOH

1,4 ml

Äthanol

5

50% Methanol

15,2

Wasser

13

²⁰ 5

O

1,4

Cello

3,6

CH₃COOH

1,4 ml

Äthanol

4,2

50% Methanol

13,0

biose

Wasser

10

6

O

1,4

Lactose

5,0

CH₃COOH

1,4 ml

Äthanol

8,5

Äthanol

15.2

Wasser

2,8

» 7

O

1,2

Malto-

1,4

CH₃COOH

0,2

Äthanol

15

Äthanol

9,6

triose

Wasser

8

m

1,9

L-Fucose

3,0

NH₄Cl

0,05

94%

150

50% Methanol

12,0

Äthanol

3d 9

m

N-Acetyl-

NH₄Cl

Äthanol

50% Methanol

34,9

1,4

D-glucos-

3,6

1,4 ml

15

1,4

amin

3,4

1,4 ml

5

10

m

Maltose

CH₃COOH

Äthanol

13

Methanol

45,6

35 U

m

1,4

Cello

3,6

CH₃COOH

1,4 ml

Äthanol

4,2

20% Äthanol

23,9

biose

Wasser

10

12

m

1,4

Lactose

5,0

CH₃COOH

1,4 ml

Äthanol

8,5

Methanol

21,7

Wasser

2,8

m

Malto-

CH₃COOH

Äthanol

Methanol

80,3

triose

Wasser

Anmerkung: *) Ausbeute des o- oder m-Aminobenzoesäure-N-glycosids Beispiele 14 bis 28

Folgende In der Tabelle XII aufgeführte Verbindungen wurden in gleicher Weise wie bei der Synthese des o-Aminobenzoesäure-N-D-ribosids im Synthesebeispiel beschrieben hergestellt, jedoch unter Verwendung des Esters der Aminobenzoesäure anstelle von Amlnobenzoesäure als Ausgangssubstanz; die Einzelheiten sind zusammen mit den Ausbeuten in der Tabelle XIII angegeben.

55 Tabelle XII

Verbindungen, hergestellt In den Beispielen 14 bis 28 Beisp. Name der Verbindung

60 14 Methyl-o-aminobenzoat-N-D-ribosid

15 Methyl-o-aminobenzoat-N-L-fucosid

16 Methyl-o-amlnobenzoat-N-iN-acetyl-D-glucosaminld)

17 Methyl-o-amlnobenzoat-N-maltosid

18 Methyl-o-aminobenzoat-N-celloblosld <·> 19 Methyl-o-amlnobenzoat-N-lactosid

20 Methyl-o-amlnobenzoat-N-maltotriosId

21 Äthyl-o-amlnobenzoat-N-D-ribosfd

22 Äthyl-o-amlnobenzoat-N-L-fucosid

⁽'⁵

Hclsp. Name der Verbindung

73 Äthyl-o-amlnobenzoat-N-celloblosid

/4 n-Butyl-o-amlnobenzoat-N-D-rlbosld

25 n-Butyl-o-amlnobenzoat-N-L-fucosid

26 n-Bulyl-o-amlnobenzoat-N-celloblosld

27 Äthyl-m-umlnobenzoat-N-L-fucosld

28 Äthyl-m-amlnobenzoat-N-celloblosld

Tabelle XIII

Bedingungen und Ausbeute der erfindungsgemäßen Beispiele 14 bis 28

Hei- Ester eier o- oder m- Zucker spiel Aminobenzocsäure

Iso- Ester Menge Name Menge Name

meres (g) (g)

Katalysator Lösungsmittel Lösungsmittel Aus-

zur Umkristalli- beute

Menge Name Menge ^sation W

(ml) ^Name

14	O	Me-	3,0	D-Ribose	3,0
		'My\
15	O	Me	1,2	L-Fucose	1,3
		thyl
16	O	Me	2,0	N-Acetyl-	3,0
		thyl		D-gl ucos-
				amin
17	O	Me	1.5	Maltose	3,6
		thyl
IS	O	Me	1,5	Cellobiose	3,4
		thyl
19	O	Me	1,5	Lactose	3,6
		thyl
20	O	Me	1,5	Maltotriose	5,0
		thyl
21	O	Äthyi	2,8	D-Ribose	2,5
22	O	Äthyl	1,3	L-Fucose	1,3
23	O	Äthyl	1,7	Cellobiose	3,4
24	O	n-	3,8	D-Ribose	3,0
		Butyl
25	O	n-	1,5	L-Fucose	1,3
		Butyl
26	O	n-	1,9	Cellobiose	3,4
		Butyl
27	m	Äthyl	1,3	L-Fucose	U
28	m	Äthyl	IJ	Cellobiose	3.4

Äthanol

NH₄Cl 0,2 g 94%

30 Äthanol 45,9

15 50% Äthanol 21,3

Äthanol

NH₄Cl 0,05 g Äthanol 150 50% Äthanol 2,1

CH₃- 1,5 ml Äthanol 5 94% Äthanol 18,9

COOH Wasser 2

CH₃- 1,4 ml Äthanol 5 Äthanol 6,3

COOH Wasser 13

CH₃- 1,4 ml Äthanol 4,2

COOH Wasser 10 50% Methanol 10,5

CH₃- 1,4 ml Äthanol 4,2 50% Methanol 4,7

COOH Wasser 2,8

NH₄Ci 0,25 g 94%

30 50% Methanol 28,2 15 50% Methanol 28,5

Äthanol

NH₄Cl 0,2 g 94%

Äthanol

CH₃- 1,4 ml Äthanol 11 50% Methanol 12,3 COOH Wasser 13

NH₄Cl 0,3 g 94%

Äthanol

NH₄Cl 0,2 g 94%

Äthanol

CH₃- 1,4 ml Äthanol 11 94% Äthanol COOH Wasser

30 94% Äthanol 21,5 14 50% Methanol 33,6 3,9

NH₄Cl 0,2 g 94%

Äthanol

CH₃- 1,4 ml Äthanol

COOH Wasser

15 50% Methanol 56,9

7 30% Äthanol 24,4 13

Die Beispiele 29 bis 34 veranschaulichen die Formulierung einer erfindungsgemäßen Verbindung zu pharmazeutischen Zusammensetzungen:

Beispiel

Eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, n-Butyl-o-aminobenzoat-N-D-ribosld, schweres Magnesiumoxid und Lactose wurden In einem Gewichtsverhältnis von IO : 15 : 75 gleichmäßig zu einem pulverförmigen Gemisch oder zu einem Gemisch von winzigen Teilchen mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von kleiner als 350 μπι vermischt.

Zusätzlich kann die so erhaltene pulverförmige Zusammensetzung in kapseiförmige flehälter zur Bildung einer eingekapselten Zusammensetzung gefüllt werden.

15

Beispiel 30

Eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, Äthyl-o-aminobenzoat-N-celloblosId, Stärke, Lactose, kristalline Cellulose, Polyvinylalkohol und Wasser wurden gleichmäßig in einem Gewichtsverhältnis von 45 : !5 : 16 : 21 : 3 : 30 vermischt und das so erhaltene Gemisch wurde gebrochen und zu Granulaten formuliert und nach dem s Trocknen der Granulate wurde gesiebt unter Auffangen der Fraktion mit einer Teilchengröße von 177 bis 1410 μπι. Die so erhaltene Fraktion stellt die tatsächliche granuläre Zusammensetzung dar, die eine der erflndungsgemäßen Verbindungen als aktiven Bestandteil enthält.

Beispiel 31 iu In gleicher Weise wie in Beispiel 30, jedoch unter Verwendung von Äthyl-m-aminobenzoat-N-L-fucosid

anstelle von Äthyl-o-aminobenzoat-N-cellobiosld in Beispiel 30 wird eine granuläre Zusammensetzung herge- f

stellt und nach der Bildung eines Gemische von 96 Gew.-Teilen der granulären Zusammensetzung und 4 Gew.- Js

is Teilen Calciumstearat wird das Gemisch einer Forniullerungspresse unterzogen zur Bildung von Tabletten von is gj

10 cm Durchmesser. 4i

Beispiel 32 $

Ein Gemisch von 90 Gew.-Teilen der granulären Zusammensetzung, hergestellt in gleicher Welse wie In -*> J Beispiel 39, 10 Gew.-Teilen kristalliner Cellulose und 3 Gew.-Teilen Calciumstearat wird in einer Formulle- W,

rungspresse zu Tabletten von 8 mm Durchmesser gepreßt und nach dem Zusatz einer wäßrigen Suspension, die :.' Sirup, Gelatine und ausgefälltes Calciumcarbonat enthält, zu den Tabletten, wird das Gemisch zu mit Zucker

aberzogenen Tabletten verarbeitet. >i

25 ^:l

Beispiel 33 0

In 97 Gew.-Telle wäßrige physiologische Salzlösung, 0,6 Gew.-Telle einer der erfindungsgemäßen Verblndun- ζ\ gen, Methyl-o-amlnobenzoai-N-iN-acetyl-D-glucosamlnld) und 2,4 Gew.-Telle eines nlcht-lonischen. obcrfla- t:

chenaktiven Mittels wurden unter Erwärmen die Bestandteile gefügt und anschließend wurde das Gemisch in .»> ■ Ampullen zur Injektion eingebracht und nach dem Sterilisieren erhielt man eine Injektions-Conipoundierung. verschlossen In Ampullen. f\

Beispiel 34 ä

35 40 4.S

Hierzu 14 Blatt Zeichnungen

W)

>:d

Eine weitere Injektionszusammensetzung In verschlossenen Ampullen wurde In gleicher Welse wie in Bei- £

spiel 33 hergestellt, jedoch unter Verwendung von o-Amlnobenzoesäure-N-maltosld anstelle von Methyl-o- *,: amlnobenzoat-N-CN-acetyl-D-glucosamlnid). ■·,;

Claims

Patentansprüche:
1. N_:GIycoside von o- und m-Aminobenzoesäure sowie deren Salze und Ester der allgemeinen Formel

COOR²

R¹—NH

in der steh die R'-NH-Gruppe In ortho- oder meta-Stellung befindet und R¹ und R² Folgende Bedeutungen haben: