SE446299B - Medicinsk komposition innehallande ett derivat av para-aminobensoesyra som aktiv bestandsdel - Google Patents
Medicinsk komposition innehallande ett derivat av para-aminobensoesyra som aktiv bestandsdelInfo
- Publication number
- SE446299B SE446299B SE7902858A SE7902858A SE446299B SE 446299 B SE446299 B SE 446299B SE 7902858 A SE7902858 A SE 7902858A SE 7902858 A SE7902858 A SE 7902858A SE 446299 B SE446299 B SE 446299B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- sodium
- aminobenzoate
- effect
- compound
- medicinal composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 30
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 47
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 46
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 44
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 claims 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 8
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 4
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 4
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 4
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N (Z)-2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide Chemical compound C=1C=COC=1/C(C(=O)N)=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 150000008146 mannosides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- XETSAYZRDCRPJY-UHFFFAOYSA-M sodium;4-aminobenzoate Chemical compound [Na+].NC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 XETSAYZRDCRPJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- -1 Glucoside Sodium-p-aminobenzoate Chemical class 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 2
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 150000008151 D-glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008448 D-mannosides Chemical class 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- 241000116710 Ferula foetidissima Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- 150000008211 L-arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000006159 Sabouraud's agar Substances 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005417 aminobenzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000004495 emulsifiable concentrate Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
7-902858-5 motsvarande ovanstående formel (I) var för sig har ett antal fysiologiska effekter såsom blodsockersänkande effekt, anti- hypertensiv effekt, blodfettsänkande effekt, antiinflammatorisk effekt och central nervhämmande effekt förutom den tumörhäm- mande effekten. Även om.ovannämnda aminobensoesyraderivat är kända föreningar har men ej funnit några rapporter avseende föreningarnas fysio- logiska effekter.
Följaktligen är syftet med föreliggande uppfinning att åstad- komma en medicin med tumörhämmande effekt, blodsockersänkande effekt, antihypertensiv effekt, blodfettsänkande effekt, anti- inflammatorisk effekt och central nervhämande effekt, baserad på upptäckten av den nya medicinska användbarheten av de kemiska föreningar som representeras av ovanstående formel (I).
Föreliggande uppfinning kommer att beskrivas i detalj i det följande.
Bifogade figurer l-8 visar var för sig infraröda absorptions- spektra för respektive föreningar l-8 i tabell l. Den aktiva be- ståndsdelen i medicinen enligt föreliggande uppfinning har en karboxylgrupp i para-ställning i förhållande till den substitu- erade aminogruppen på bensmringen. R2 i den angivna forneln (I) betecknar en väteatom eller en alkalimetall som kan vara vilken som helst som är tillåten för medicinskt bruk, l/2 Ca, l/2 Mg eller l/3 Al, men är företrädesvis Na, K, l/2 Mg, l/2 Ca eller l/3 Al, i synnerhet Na. Sockerdelen i den aktiva föreningen har strukturen av en 6-ledad heterocyklisk ring.
Sättet att framställa den aktiva föreningen enligt uppfinningen är som följer: En blandning av 4,5 - 5 g p-aminobensoesyra, 5 - 6 g av en mono- sackarid (L-arabínos, D-qlukos, D-galaktos eller D-mannos) och 0,l - 0,5 g ammoniumklnrid (myrsyra, klorvätesyra, ättiksyra eller magnesiumklorid) värmes i 40-90 ml 95-100%-ig etanol el- ler ren metanol under återflöde för att åstadkomma kondensation. 7902858-5 Efter avslutad reaktion får reaktionsblandningen stå vid rums~ temperatur eller på en sval plats och de utfällda kristallerna uppsamlas genom filtrering av reaktionsblandninqen. Kristallerna tvättas med vatten, etanol eller etyleter och omkristalliseras därefter ur metanol, etanol eller en vattenlösning av metanol eller etanol.
För att byta ut väteatomen i karboxylgruppen hos den sålunda framställda föreningen mot en bas tillämpas företrädesvis den kända metoden. Föreninqen, para-aminobensoesyra-N~pyranosid, löses i en vattenhaltiq etanollösning och ett oorganiskt salt sättes till lösninqen för att åstadkomma substitutionen.
De fysikaliska egenskaperna hos föreningarna (den aktiva be- atåndsdelen i medicinen enligt föreliggande uppfinning) fram- ställda enligt ovan beskrivna förfarande visas i tabell l, och deras respektive infraröda absorptionsspektra framgår av fig. l~8. 7902858-5 . Åïz zoo m .o .Bm cmwhß? mxwfiuwnoww n ^ u u v :EE fimcfinfimw _ ^H.w "m.m "o.w«v cwuvm> fl lnmwcmmv UfiwocGmE|n|Z www clw u m. m "H .mv NI mmfllmwfi lßm0wflwßoflfiñølmlñflflhumz .w ^>.w "ß.m "m.mmVfiomHww@m fl ^mafl:Hmmuww cfimoccmä cow ßflw "ß-m "o.Nm ß.mm+ lzßmv Nwfl lnlzlmnæmwomñmßgñmšlm .ß ^H.w "m.m “o.m«v fimpum> M øflmouxmfimmlnlz mß N H . w u w . m u o. 3 OT STQÉ lumomcwnomflam Lffisfiumz . w Qi» “o.w nm.mwv.ïnønm www .w .måmüuvfimflmmlnlz www m . w "m . w u o. 3 Üowï ofl.. wmflnw ma nmnæwwomnwnocflfimlw . m Afiww "m.m “o.wwv cwuum> fl @fim0x5Hm|Q|Z www m .w "N.m “æÅmw mm! omalmwfl IHNOMEGQOGÉMIQIEDÜHQNZ .w ^«.« “o.m "m.mwVfi:muw www fi ßmcfløflmn wflmoxøfim www m w . w m . m 3 w 3 :Hwøcmmv m2 Aïïmhšmøomawnocfiåxm . m ß . w "N . v n w . m3 Gwwum> H twflflfifiwmvfimw flflmbfiflflmflßlfllz.. _ :_ i. N N. . w "w . m “o . om HQ! lfinmv mßfllm wa IMMOmGmQOGflEM Imlšflflnumz . N %^m.m "w.m "m.mm~äCmum wmm fi wflmocflnmnm mm ~.m #5 3.3. T wmfllwmfl ååfmflwwwomnmnocäëlm .H :Hoäflfläsv än CL Esäflxmë Z um u =% .flmwv aoflumnomnm ^æv mæfimsm coflvmßou _ 1 »umfloïmupfio Lsßøwswflm šw 39mm »xšmfinmsm mfimfigwäwm- mcummcflamumm m>fiuxm mw mos ummmxmcwmm mxmflfimxflmmm Q Hflmnma 7902858-5 Metoderna för bestämning av de fysikaliska egenskaperna var följande: (l) Smältpunkt: bestämdes med hjälp av en mikro-smältpunkt- bestämninqsapparai tillverkad av Yanagimoto Works, Japan. (2) §pecifik rotation: bestämdes med en direhzavläsbar pola- rimeter Model OR-50, tillverkad av Yanagimoto Works, Japan, på prover med en längd av 50 mm bestående av en vattenhaltig etanollösning av den sura aktiva föreningen och av en vatten- lösning av natriumsaltet av den sura aktiva föreningen. (3) Molekylsammansättninq: elementaranalys utfördes med hjälp av en OHN-Coder Model MT-2 tillverkad av Yanagimoto Works, Japan. (4) Ultraviolett absorptionsspektrum: bestämdes med hjälp av en självregistrerande spektrofotometer Model PS-3T till- verkad av Hitachi Works, Japan, på en vattenhaltig etanollös- ning av den sura aktiva föreningen och på en vattenlösninq av natriumsaltet av den sura aktiva föreningen i medicinen. (5) Infrarött absorptionsspektrum: bestämdes medelst KBr-me- toden med hjälp av en infraröd-absorptionsspektrometer Model DS-70lG tillverkad av Nippon Bunko Co.Ltd., Japan. Numret på figurerna i spehrogrammet överensstämmer med numret på den aktiva beståndsdelen i medicinen.
De fysiologiska egenskaperna hos den aktiva bestândsdelen i medicinen enligt föreliggande uppfinning beskrives nedan i form av (l) akut toxicitet, (2) antimikrobeffekt, (3) muta- genicitet, (4) fördröjd intrakutanreaktion och (5) antikropp- bildande effekt. (1) êkut toxicitet Den akuta toxiciteten hos den aktiva föreningen undersöktes genom intraperitoneal respektive oral (tvàgsmatning) administ- rering till ICR-JCL-möss. För intraperitoneal administrering löstes föreningen i fysiologisk saltlösning, och för oral ad- ministrering löstes den i destillerat vatten. 7902858-5 Symptomen registrerades fram till den 7:e dagen efter admi- nisringen, och LDSO för föreningen erhölls från den samman- lagda dödligheten fram till den 7:e dagen i enlighet med den grafiska metoden enligt Litchfield-Wilcoxon. Resultaten visas i tabell 2. Som framgår av tabell 2 är alla de aktiva före- ningarna kvalificerade såsom mycket ofarliga aktiva bestånds- delar i medicinen.
Tabell 2 Akut toxicitet för de aktiva:ñreningarna Förening Admínistreringssätt Intraperitonealt Oralt Natriumrp-aminobensoat-N-L- l0.22 10.80 arabinosid Natrium-p-aminobensoat-N-D- ;fl5.00 7d5.00 glukosid Natrium-p-aminobensoat-N-D- 12.0 14.55 galaktosid Natrium-p-aminobensoat-N-D- 710.00 710.00 mannosid (2) Antimikrobeffekt Den aktiva föreningen löstes i destillcrat vatten i en serie byggd på ett tvåfaldigt utspädninqssystem. De utspädda lös- ningarna blandades med agarmedium i 9-faldig volym, och bland- ningen hälldes i en petri-skål. Hjärtinfusion-agarmedium an- vändes för bakterier och Sabourauds aqarmedium användes för fungi. Efter bestrykning med för-kulturen inkuberades de inoku- lerade plattorna vid 37°C under 20-24 timmar för bakterier och vid 25°C under 3-7 dagar för fungi, och därefter undersöktes tillväxten. Följande mikroorganismer användes för att bestämma antimikrob-effekten.
Pseudomonas aeruqinosa IAM 1514 sEanerchia coli' IEC 12734 Staghylococcus aureus 209 P 7902858-5 ßacillus subtilis IAM 1069 Saccharomyces cerevisiae IAM 4207 Ä Candida albigans ATCC 752 Trichophyton mentagrophytes IFO 6124 êgnergillus niggr IAM 3001 Som resultat aïovanstående försök visade det sig att ingen l av de testade aktiva föreningarna hade någon hämmande inverkan på mikroorganismernas tillväxt vid en koncentration av 1 mg/ml. (3) Mutagenicitet Som första steg testades de aktiva föreningarna vid ett re- kombinationsförsök (i) och som andra steg testades de vid ett återföringsförsök (ii). (i) En stam av ëacillus subtilis M 45 med bristfällig rekom- binerande reparationsprocess och en vild stam av ëacillus subti- lig H 17 med rekombinerande reparationsprocess inokulerades för att bilda egna ej korsande band på en B-2 agar kulturplatta (framställd genom att lösa 10 q köttextrakt, 10 g polypepton, 5 g natriumklorid och 15 g aqar i 1000 ml destillerat vatten vid ett pH av 7,0). En rund bit filterpapper, 8 mm i diameter, som absorberade 0,04 ml av en vattenlösning av den aktiva före- ningen (sterilt vatten användes), lades på ytan av agarplattan så att den täckte utgångspunkten för ovannämnda band av bakterie- kulturer. Den inokulerade B-2 agarkulturen hölls vid 37oC under en natt och längden på det tillväxthämmade området mättes. Ka- namycin användes som den negativa kontrollen och Mitomycin C som den positiva kontrollen. Resultaten från rekombinationsför- söket visas i tabell 3. (ii) Stammarna TA 98 och TA 100 (båda histidin-krävande) av Salmonella tyghimurium användes vid återföringsförsöket. 2 ml av ett mjukt agarkulturmedium (vilket medium i sig be- 3 stod av 6 g natriunmloria och e g agar i looo m1 destillera: f vatten), till vilket man satt 0,1 volymdel av en vattenlösning av 0,5 mM biotin och 0,5 mM histidin, blandades med 0,1 ml av bakteriesuspensionen och 0,1 ml av en vattenlösning av den ak- 7902858~5 tiva föreningen, och blandningen skiktades på minsta möjliga agarkulturmedium. Efter 2 dagars inkubation vid 3700 räknades antalet återförda kolonier. Furylfuramid (AF-2) användes som den positiva kontrollen. Resultaten från återföringsförsöket visas i tabell 4.
Som framgår av tabell 3 hade de aktiva föreningarna en svag mutaqenicitet endast vid den höga koncentrationen av 5000/ug/ platta. Som framqår av tabell 4 förelåg ingen skillnad mellan mutationshastiqheten orsakad av den aktiva beståndsdelen i me- dicinen enliqt föreliggande uppfinning och den för kontroll- provet, till vilket ingen substans sattes, ej ens vid en kon- centration så höq som 5000/ug/platta. Dessa resultat visar att den aktiva beståndsdelen är säker med avseende på mutagenici- tet.
Tabell 3 Resultat av rekombinationsförsök Förening Koncentration Tillväxthämmade zonens längd ¿ /ug/Platta M 45 H 17 skillnad mm mm mm Natrium-p-aminobensoat- 500 N-L-arabinosid 5000 0 0 O Natrium-p~aminobensoat- 500 0 0 N-D-glukosid 5000 0 0 Natriumrp-aminobensoat- 500 0 0 0 N-D-galaktosid 5000 Natrium-p-aminobensoat- 500 0 0 N-D-mannosid 5000 0 0 0 Kanamycin 10 5 4 A l Mitomycin C 0,05 12 2 10 Anm: skillnad = längden på tillväxthänunade zonen för M_45 minus längden på tillväxthämmade zonen för H 17 7902858-5 9 Tabell 4 Resultat av återföringsförsök Förening Koncentration Antal återförda kolo- nier antal/platta /uq/platta TA 100 TA 98 Natrium-p-aminobensoat- 5000 51 3 N-L-arabinosid Natrium-p-aminobensoat- 5000 104 ll N-D-glukosid Natriun-p-aminobensoat- 5000 51 77 N-D-gakktosid Natrium-p-aminobensoat- 5000 138 5 N-D-mannosid Furylfuramid 0,1 911 167 Kontroll (ingen tillsats) -- 149 13 (4) Fördröjd intrakutanreaktion För att få kännedom om de aktiva föreningarnas effekt på cell- immunitet gjordes reaktionsförsök på trampdynor med ICR-JCL- möss som försöksdjur och erytorcyter från får som antigen.
En mus primärsensibiliserades först genom att 0,2 ml av en 10%-ig suspension av fårerytrocyter i fysiologisk saltlösning injicera- des i kaudalvenen, och 7 dagar efter den första sensibiliseringen injicerades 0,05 ml av en 40%-ig suspension av fârerytrocyter i fysiologisk saltlösning i trampdynan, såom en andra sensibi- lisering. Trampdynans tjocklek mättes följande dag. Den aktiva beståndsdelen i medicinen enligt föreliggande uppfinning admi- nistrerades i en dos av 250 mg/kg/dag l gång per dag under de följande 5 dagarna, räknat från den dag då den första sensibi- liseringen utfördes.
Resultatet visade att det ej förelåg någon markant skillnad mellan ökningen av tjockleken på trampdynan hos den mus som ad- 7902858-5 10 ministrerats med den aktiva föreningen och ökningen hos den grupp av möss som ej administrerats med den aktiva föreningen. (5) Antikroppbildande effekt För att få kännedom om de aktiva föreningarnas effekter på humoralimmunitet utfördes hemagqlutinationsförsök med ICR- JCL-möss som sensibiliserats med fårerytrocyter.
En mus sensibiliserades genom injektion av 0,2 ml av en 10%-ig suspension av fårerytrocyter i fysiologisk saltlösning i kaudal- venen, och efter 7 dagars sensibilisering användes musens blod vid ett hemagglutinationsförsök för bestämning av den antikropp- bildande effekten. Den aktiva föreningen administrerades under 5 på varandra följande dagar efter sensibiliseringsdagen intra- peritonealt och i en dos av 250 mg/kg/dag.
Resultatet visade att det ej förelåg någon markant skillnad i agglutinationstiter mellan gruppen som administrerats med den aktiva föreningen och kontrollgruppen.
Följande farmakologiska egenskaper hos de aktiva beståndsde- larna i medicinen enligt föreliggande uppfinning beskrives ne- dan: (1) blodsockersänkande effekt, (2) antihypertensiv effekt, (3) tumörhämmande effekt, (4) analogetisk effekt, (5) antipyre- tisk effekt, (6) antiinflammatorisk effekt och (7) blodfett~ sänkande effekt. (1) Blodsockersänkande effekt Streptozotocin administrerades intraperitonealt till en grupp Wistar-råttor i en dos av 60 mg/kg och sedan man fastställt positiv sockerhalt i urinen från djuren på den 8:e dagen, ad- ministrerades dessutom vanligt insulin till råttorna för att , minska sockerhalten både i urin och blod¿ Av de så behandlade djuren användes de som verkligen visade'ett högre urinsocker- värde och.även ett högre blodsockervärde (medelvärde 500 mg/dl) 7902858-5 ll efter några få dagars insulinbehandling som typdjur för så- dana behäftade med artificiell diabetes mellrtus. Den aktiva föreningen administrerades oralt üll typdjuren i form av en lösning i destillerat vatten i mängder av 30 resp 300 mg/kg.
Blodprover togs 3 och 6 timmar efter administreringen, och be- stämningen av glukos i provet gjordes med hjälp av en RaBa-appa- ratur (tillverkad av Chugai Pharmaceutical Co., Japan) i enlig- het med enzymmetoden.
Resultaten visas i tabell 5. Som framgår av tabell 5 var skill- naden mellan blocsockervärdena före och efter administreringen av var och en av de aktiva föreningarna (jl -värdet) större än ÅÄ~värdet för kontrollen. Égbell 5 Blodsockersänkande effekt Förening Dos Ändring av blcdsockrets mq/kg ÅÄ -värde i mg/dl efter 3 timmar 6 timmar Natriumrp-aminobensoat- 30 ~88 -l8l N-L-arabinosid 300 _l08 _82 Natrium-p~aminobensoat- 30 -68 -45 N-D-qlukosid 300 -80 -50 Natrium~p-aminobensoat- 30 -76 -62 N-D-galaktosid 300 -91 f45 Natrium-p-aminobensoat- 30 -160 -ll8 N-D-mannosid 300 -190 -146 Kontroll ~ -36 -39 7902858-5 12 (2) Antihygertensiv effekt En vattenlösninq av den aktiva föreningen i destillerat vat- ten administrerades oralt till råttor med spontan hyperten- sion i mängder av 30 resp 300 mg/kg och deras blodtryck be- stämdes 3 och 6 timmar efter administreringen med hjälp av en sfygmomanometer (tillverkad av Ueda Works, Japan, Model USM- l05R). Skillnaden i blodtryck före och efter administreríngen användes som.värderinq av de aktiva föreningarnas antihyperten- siva effekt. Medelvärdet för blodtrycket hos ovannämnda råttor vid spontan hypertension var 200 mm Hg.
Resultaten visas i tabell 6. Som framgår av tabell 6 visade alla testade aktiva föreningar en tydlig antihypertensiv effekt.
Tabell 6 Antihypertensiv effekt Förening Dos Minskning av blodtrycket mg/kg efter 3 timmar 6 timmar Natriumrp-aminQbensoat- 30 8 6 N-L-arabinosid 300 14 12 Natriumrp-aminobensoat- 30 23 23 NFD-glukosid 300 18 20 Natriumrp-aminobensoat- 30 6 8 N~D-galaktosid 300 13 14 Natrium-p~aminobcnsoat~ 30 16 20 N-D-mannosid 300 18. K 22 IF Kontroll. - -2 2 Anm: Blodtrycket ökade med 2 mm Hg. 7902858-5 13 (3) Éumörhämmande effekt Sarkom 180 transplanterades subkutant i högra axillen på ïCR- JCL-möss i en mängd av 1 x 106 celler/mus, och från och med 24 timmar efter transplantationen administrerades oralt varje dag en vattenlösning av den aktiva föreningen i steriliserad fysiolo- gisk saltlösning i en mängd av 500 mg/kg, sammanlagt 10 gånger.
Pâ den 25:e dagen efter transplantationen avlägsnades den knut- formiga tumören (tumörerna) och vägdes.
Inhiberingseffekten (I.R.) (%) av dexaktiva föreningen beräk- nades medelst följande formel: (l - T/C) X 100 = I.R. (%) medelvikt för tumören (tumörerna) hos den behandlade vari T = gruppen av möss C = medelvikt för tumören (tumörerna) hos kontrollgruppenx av möss X Anm: Transplanterade men ej administrerade möss Resultaten av försöket visas i tabell 7. Som framgår av tabell 7 uppvisade alla testade aktiva föreningar en tumörhämmande effekt.
Tabell 7 Tumörhämmande effekt mot Sarkom 180 Förening Inhiberingsförmåga I.R.% Natriumrp-aminobensoat-N-L-arabinosid 52.7 Natrium-p-aminobensoat~N~D-glukosid 15.9 Natrium-p~aminobensoat-N-D-galaktosid 44.1 Natrium-p-aminobensoat-N-D-mannosid 29.0 Anm: Den administrerade mängden var lO x 500 mg/kg, oralt 7902858-5 (4) Analqetisk effekt Bestämninggmedelst mekanisk retningsmetod_ Jenom att an- gginga tyck) Honmöss av ICR-typ med ett tröskelvärde för smärta av 50-80 mm Hg när basdelen på svansen utsattes för tryck med hjälp av en tryckalstrande apparat (tillverkad av Natsume Works, Japan) en- ligt Takagi och Kameyama valdes som försöksdjur, varvid varje grupp bestod av 10 djur.
Efter administrering av den aktiva föreningen pågick försöket oavbrutet, och det anbringade trycket och tidsperioden fram till det att djuren visade en skenbar flyktreaktion registre- rades för värdering av den aktiva föreningens analgetiska ef- fekt.
Resultaten visas i tabell 8. Som framgår av tabell 8 var trycket som djuren utsattes för när de uppvisade den skenbara flykt- reaktionen högre hos de djur som fått den aktiva föreningen än hos de icke administrerade djuren, och tidsperioden från för- sökets början och fram till den punkt då djuren reagerade var längre för djur som fått den aktiva föreningen än för icke ad- ministrerade djur. Den aktiva föreningens analgetiska effekt bekräftades sålunda.
Tabell 8 Analgetisk effekt vid den mekaniska retnings- metoden Förening Skenbar flyktreaktion uppträdde vid ett efter en tid tryck av av mm Hg sek Natrium-p-aminobensoat-N-L-arabi- 102 47 nosid Natriumrp-aminobensoat-N-D-glukosid 89 41 Natrium-p-aminobensoat-N-D-galaktosid 76' 40 Natrium-p-aminobensoat-N-D-mannosid 95 39 Kontroll 70 33 Anm: Administrerad mängd 1000 mg/kg, oralt 7902858-5 |_v G1 Bestämninq medelst kemisk retningsmetod Den aktiva föreningen administrerades oralt till en qrupp (10 djur) honråttor av ICR-typ, 5-6 veckor qamla, och 30 mi- nuter efter administreringen injicerades mössen intraperito- nealt med en 0,6%-ig vattenlösning i ättiksyra i en dos av 0,1 ml/10 g kroppsvikt. Antalet smärtrörelser hos en mus, l0 minu- ter efter den intraperitoneala administreringen och under 10 minuter, noterades. Den analgetiska effekten bedömdes med ut- qång från den smärtlindrande grad som erhölls med användning av följande formel: <1 - T/c x 100 = smärtlinarande qraa (%) medelantal smärtrörelser hos den administrerade gruppen vari T C medelantal smärtrörelser hos kontrollqruppen Resultaten visas i tabell 9. Som framgår av tabell 9 hade var och en av de aktiva föreningarna i medicinen enligt förelig- gande uppfinninc analgetisk effekt. Vid ovannämnda förfarande följdes metoden enligt Kostet et al. (l959).
Tabell 9 Analqetisk effekt vid den kemiska retninqs- metoden Förening l.R.(%) Natrium-p-aminobensoat-N-L-arabinosid 45.7 Natrium-p-aminobensoat-N-D-glukosid 16.8 Natrium-p-aminobensoat-N-D-qalaktosid 33.2 Natrium-p-aminobensoat-N-D-mannosid 71.2 Anm: Administrerad mängd var 1000 mg/kg, oralt 7902858-5 (5) Antipyretisk effekt Metoden enligt Winter et al. (1961) följdes, varvid en 20%-ig suspension av öljäst subkutant injicerades i en grupp (bestå- ende av 6 djur) råttor, och efter 10 timmars fasta administre- rades den aktiva föreningen orahztill råttorna och deras rektal- temperatur noterades.
Den antipyretiska effekten angavs som graden av hämning av pyrexi orsakad av öljäst (I.R.%) vid den tidpunkt då den aktiva före- ningens antipyretiska effekt var maximal, och beräknades med hjälp av följande formel: Antipyretisk effekt = I.R.(%) = Eï-:-E;- x l00 vari T = rektal medeltemperatur hos råttor till vilka den aktiva föreningen administrerats Cl = rektal medeltemperatur hos råttor injicerade med öljäst utan den aktiva föreningen C2 = rektal medeltemperatur hos obehandlade råttor (kontroll) Resultaten visas i tabell 10. Som framgår av tabell 10 hade alla de aktiva föreningarna en avsevärd antipyretisk effekt.
Tabell 10 Antipyretisk effekt Förening Antipyretisk effekt (febersänkande) ' , I.R.(%) Natrium-p-aminobensoat-N-L-arabinosid 88.2 Natriumrp-aminobensoat-N-D-glukosid 58.1 Natrium-p~aminobensoat-N-D-galaktosid 65.5 Natrium-p-aminobensoat-N~D-mannosid _ 20.5 7902858-5 l7 (6) Antiinflammatorisk effekt (a) Hämmande effekt på carrageenin-ödem Man följde metoden enligt Van Arman et al. (1963) och admini- strerade den aktiva föreningen oralt qenom tvångsmatning till varje råtta i en grupp bestående av 10 djur i en mängd av 1000 mg/kg, och l timme efter administreringen injicerades 0,1 ml av en 1%-ig suspension av carrageenin i fysiologisk saltlösning i den högra trampdynan. Trampdynans volym mättes fortlöpande, och den antiinflammatoriska effekten angavs som den aktiva förening- ens hämmande inverkan på uppsvällningen av trampdynan på grund av carrageenin, varvid den fastställda tiden var l-4 timmar ef- ter injektionen, och beräkningen skedde med hjälp av följande formel: (l - T/C) x 100 = I.R.(%) = antiinflammatorisk effekt vari T = medelvolym på planta hos administrerade djur C = medelvolym på trampdynan hos kontrolldjuren (ej administrerade men injicerade djur) Resultaten visas i tabell ll. Som framgår av tabell ll hade alla testade föreningar en hämmande effekt på ödem orsakat av carrageenin. (b) Granulomhämmande effekt Man följde metoden enligt Winter et al. (1963) och implanterade 2 bomullskulor i nackskinnet på varje råtta i en grupp bestå- ende av 6 djur på symmetriska ställen med medianlinjen som sym- metriaxel, varvid varje kula hade en vikt av 30ï lmg. Oralt ad- ministrerades 1000 mg/kg/dag av den aktiva föreningen under de följande 7 dagarna. På den 8:e dacen avläqsnades det i råttorna bildade granulomet och väqdes efter torkning. Den granulomhäm- mande effekten angavs som grad av tillväxthämning av granulom (I.R.%) och beräknades på samma sätt som i (6a). Resultaten vi- sas i tabell ll. Som framgår av tabell ll hade alla aktiva före- ningar hämmande effekt på qranulomtillväxten. 7902858-5 (c) Utsöndrinqshämmande effekt Man följde metoden enligt Baris et al. (1965) och injicerade luft subkutant i ryggen på varje råtta i en grupp bestående av 6 djur så att en Iuftficka bildades, varefter 0,5 ml av en 1%-ig lösning av krotonolja i sesamolja injicerades i fickan.
Oral administrering av 1000 mg/kg/dag av den aktiva föreningen påbörjades därefter och fick fortgå under 5 dagar. Pâ den 6:e dagen bestämdes mängden i fickan utsöndrad vätska, och den ut- söndringshämmande effekten, angiven som grad av utsöndrings- hämmande effekt, beräknades på samma sätt som i (6a). Resulta- ten visas i tabell ll. Som framgår av tabell ll hade alla tes- tade aktiva föreningar utsöndringshämmande effekt. (d) Artrithämmande effekt.
Man följde metoden enligt Fujiwara et al. (1971) och injicerade subkutant Mycobacterium tuberculosis suspenderat i flytande pa- raffin i högra trampdynan på varje råtta i en grupp bestående av 6 djur. 14 dagar efter injektionen utvaldes råttor med samma volym på trampdynan för att bilda grupper (10 djur/grupp) och var och en av de aktiva föreningarna administrerades oralt dag- ligen från den l5:e dagen och under efterföljande 7 dagar. Vo- lymen på råttornas trampdynor mättes och den artrithämmande ef- fekten av varje aktiv förening beräknades som hämningsgrad för uppsvällningen av trampdynan med användning av den i (6a) an- givna formeln. Resultaten visas i tabell ll. Som framgår av ta- bell ll hade alla testade aktiva föreningar artrithämmande ef- fekt, speciellt natrium-p-aminobensoat-N-L-arabinosid som upp- visade en markant effekt av I.R. = 35,2%. 7902858-5 19 Tabell ll Antiinflammatorisk effekt Förening Ödemx Granulomx Utsöndrinqx Artrit* Natrium-p-aminobensoat- 38.3 14.9 25.2 35.2 N-L-arabinosid Natriumrp-aminobensoat- 10.0 5.1 l3.2 15.6 N-D-galaktosid Natriumfp-aminobensoat- N-D-glukosid 5.9 18.6 6.2 20.5 Natriumfp-aminobensoat- 3.8 29.9 5.0 30.5 N-D-mannosid x Anm: Mängden administrerad aktiv förening = 1000 mg/kg/dag (7) Blodfettsänkande effekt Japanska vita han-kaniner utfodrades under ca 3 månader med fast föda (CR~l) innehållande 1% kolesterol, och de djur hos vilka en ökad lipidhalt i blodserum konstaterades användes som typdjur behäftade med experimentell arterioskleros.
En vattenlösning av den aktiva föreningen i destillerat vatten administrerades oralt till varje djur i mängder av 30 resp 300 mg/kg och efter administreringen togs fortlöpande blodprover från öronvenen och förändringen av total kolesterolhalt (be- stämd enligt enzymmetoden), fosfolipidhalt (bestämd enligt en- zymetoden) och beta-lipoprotein (bestämd genom grumlingsmät- ning) i blodserum noterades.
Resultaten visas i tabell 12. I tabell 12 har värdena för serum- kolesterol (medelvärde 550 mg/dl), serumfosfolipid (medelvärde 320 mg/dl) och serum-beta-lipoprotein (medelvärde 2500 mg/kg) före administrerinq subtraherats från de respektive värdena 3 och 6 timmar efter administreringen, och endast de respektive skillnaderna anges. Sålunda anger minusvärdena minskningen och , . -.-w-va 7902858-5 20 plusvärdena ökningen av de respektive värdena på qrund av ad- ministreringen. Som tydligt framgår av tabell l2 hade de ak- tiva föreningarna förmåga att nedbringa lipidkomponenterna i serum vid jämförelse med kontrolldfiuren. 7902858-5 21 « | w + m + C mflu 0 1 Hflowpcoz wß| ßßn mmH| wwfln Hm| um» osm .mv HWOGMQMMMIQIZ mv: ww| H>| mæl ßmu om| cm |umOmcmQoc«Em|m|Eflfluumz owwn omwa NwH| Hwml ßwn »mn Qom w«wo»xmHmw|n|z man ONH1 ~«H| wwfln wml æN| om npmomawnonflsmumzasfiupmz cm: mm: owflz ßNH| own Hm| com w«wox:Hw|n|z øm| Nm| ß«H| mfifla wmn mN| om |@momcwnoaH§m|m|a:flH»mz www- Omfin mwfin @mH| mßl cm| Qom m... H WOCGME IQ IZ Qwa cmfin Nwfiu mmH| m«| >m| om 1»momamno:HEm|m|aøflH»mz .afip m .efip m .efiß Q .eflp m .sflu w .efip m .mw\mE Hwmuš .Swšwñ mvïmš flOuwumwHOM mfiwuonßoflflfllmuwn wflmfiflowmoh mon mmflflmußm vxwmmw w©GmMflmm#uwuUOHm ma Hfimßmfi 7902858-5 22 Inblandningen av de aktiva föreningarna för framställning av medicinen enligt föreliggande uppfinning beskrives nedan.
När medicinen skall användas som ett antiinflammatoriskt medel är det möjligt att insätta den i en form som är lämplig för att få den effekt som svarar mot sjukdomens art och symptom, och dessutom kan den aktiva föreningen insättas som sådan eller an- vändas i form av en blandning i kombination med något för far- maceutiskt bruk tillåtet utspädningsmedel eller med andra medi- ciner.
Medicinen enligt föreliggande uppfinning administreras oralt eller parenteralt och kan följaktligen föreligga i varje form som är lämplig för oral eller parenteral administrering.
Medicinen enligt föreliggande uppfinning kan förekomma i form av enhetsdoser för administrering. Medicinen kan ha formen av pulver, granulat, tabletter, sockeröverdragna tabletter, kaps- lar, suppositorier, suspensioner, lösningar, emulgerbara kon- centrat, ampuller, injektioner etc. Som utspädningsmedel kan användas fasta ämnen, vätskor och halvfasta substanser, t.ex. excipienter, bindemedel, vätmedel, upplösande medel, ytaktiva medel, lenande medel, disperqermedel, buffertmedel, parfymer, konserveringsmedel, upplösningshjälpmedel och lösningsmedel.
Vidare kan ett eller flera av dessa medel användas i kombina- tioner eller i blandningar.
Medicinen enligt föreliggande uppfinning kan framställas på vilket som helst känt sätt, och mängden aktiv beståndsdel som ingår i kompositionen (preparatet) är genxellt från 0§Ol till 100 Vikt-%.
Medicinen kan administreras oralt eller parenteralt till män- niskor och djur, men företrädesvis administreras den oralt.
Sublingual administrering innefattas i oral administrering.
Parenteral administrering inkluderar subkutan, intramuskulär och intravenös injektion och droppinjektion. 23 79Û2858"5 Doseringen av medicinen enligt uppfinningen beror på åldern, hdividuella särdrag och sjukdomstillståndet samt om det gäl- ler människa eller djur, och följaktligen kan andra mängder än följande doseringar administreras: generellt är för män- niska den orala dosen 0,1 - 1000 mg/kg kroppsvikt/dag, före- trädesvis l - 500 mg/kg/dag, och den parenterala dosen är 0,01 - 200 mg/kg/dag, företrädesvis 0,1 - 100 mg/kg/dag, upp- delat i 1-4 delar, varvid l del administreras per gång.
I det följande ges en mer detaljerad beskrivning avseende sam- mansättninqen och framställningen av medicinen enligt uppfin- ningen i form av exempel.
Exempel 1 Preparat 10 viktdelar av en av de aktiva föremgarna enligt föreliggande uppfinning (natrium-p-aminobensoat-N-L-arabinosid) 15 viktdelar (tung) magnesiumoxid och 75 viktdelar laktos blandades homogent och bereddes till pulver eller granulat. Pulv- ret fylldes i kapslar för att ge ett kapselformigt preparat.
Exempel 2 Preparat 45 viktdelar av en av de aktiva föreningarna enligt uppfin- ningen (natrium-p-aminobensoat-N-D-galaktosid) 15 viktdelar stärkelse 16 viktdelar laktos 21 viktdelar kristallin cellulosa 3 viktdelar polyvinylalkohol och 30 viktdelar vatten blandades homogent, krossades och bereddes, varefter torkades så att ett qranulat erhölls.
Exempel 3 Preparat Granulat framställdes som i exempel 2 med undantag av att nat- rium-p-aminobensoat-N-D-qlukosid insattes i stället för natrium- p-aminobensoat-N-D-qalaktosid, och en blandning av 96 viktdelar 7902858-5 24 av detta granulat och 4 viktdelar kalciumstearat pressades till tabletter med en diameter av 10 mm.
Exemoel 4 Preparat 94 viktdelar av en av de aktiva föreningarna enligt uppfin- ningen (natrium-p-aminobensoat-N-L-glukosid) 6 viktdelar polyvinylalkohol och 30 viktdelar vatten blandades och blandningen upqparbetades till granulat som i exempel 2. 90 viktdelar av det så framställda granulatet blan- dades med l0 viktdelar kristallin cellulosa och blandningen pressades till tabletter med en diameter av 8 mm. Tabletterna överdrogs med sirap, gelatin och utfällt kalciumkarbonat så att dragéer erhölls.
Preparat Exemgel 5 0,6 viktdelar av en av de aktiva föreningarna enligt uppfin- ningen (natrium-p-aminobensoat-N-D-galaktosid) 2,4 viktdelar av ett icke-joniskt ytaktivt medel och 97 viktdelar fysiologisk saltlösning blandades under värmning, varefter blandningen steriliserades så att en injektionslösning erhölls.
Exemgel 6 Framställning av p-aminobensoesyra-N-L-arabinosid och natriumsaltet därav, En blandning av 4,6 g p-aminobensoesyra, 5,0 g L-arabinos och 0,5 g ammoniumklorid värmdes i 40 ml 94%-ig etanol under äter- flöde, Efter avslutad reaktion separearade kristaller när re- aktionsblandningen förvarades i kylskåp. Kristallerna uppsam- lades genom filtrering ochiättades med eter. Upprepad omkris- tallisering av kristallerna ur 50%-ig metanol gav färglösa nålar.
Utbyte 45,8%. När ammoniumsulfat användes i stället för ammonium- klorid erhölls liknande resultat.
Så erhållen p-aminobensoesyra-N-L-arabinosid löstes gradvis i en 1%-ig vattenlösning av natriumhydroxid, totalt innehållande 25 den beräknade mängden natriumhydroxid, och efter filtrering indunstades lösningen vid reducerat tryck. Kristallerna som separerade ut vid tillsats av e t stort överskott av aceton till kondensatet dehydratiserades och torkades. Färqlösa kris- taller av natriumsaltet erhölls i ett utbyte av 100%. Det totala utbytet var 45,8% räknat på antranilsyra.
Pramställning av p-aminobensoesyra-N-D-qlukos Exemgel 7 och natriumsaltet därav En blandning av 5 g p-aminobensoesyra, 6,4 g D-glukos och 0,5 g ammoniumklorid värmdes i 50 ml 94%-ig etanol under återflöde.
Efter avslutad reaktion indunstades blandningen till ca en tredjedel av volymen och fick stå på en sval plats under natten för att bilda en gel. Efter tillsats av en liten kvantitet vat- ten till qelen och värmning av blandningen för att få en lös- ning fick denna lösning stå i kylskåp för utfällning av kris- taller. Sedan kristallerna uppsamlats genom filtrering och tvättats med vatten, utspädd etanol och därefter med en liten kvantitet cter omkristalliserades de ur 50%-in metanol son färglösa nålar. Utbytet var 33,7%. När ammoniumsulfat använ- des i stället för ammoniumklorid vid ovannämnda reaktion erhölls liknande resultat.
Genom att lånqsamt lösa de sålunda erhållna kristallerna i en 1%-ig vattenlösning av natriumhydroxid i stökiometrisk mängd, filtrera lösningen och därefter indunsta filtratet och slutlicen tillsätta ett stort överskott av aceton till kondensatet utkris- talliserades kristaller i den acetonhaltiga lösningen. Efter de- hydratisering och torkning erhölls färglösa kristaller i ett utbyte av 100%, räknat på p-aminobensoesyra-N-D-glukosiden. Det totala utbytet var 33,7%, räknat på p-aminobensoesyran.
Framställning av p-aminobensoesyra-N-D-gahktosid Exemgel 8 och natriumsaltet därav.
En blandning av l,5 g p-aminobensoesyra, 2,0 g D-galaktos och 0,1 g ammoniumklorid värmdes under återflöde i 30 ml 94%-ig etanol. Efter avslutad reaktion indunstades reaktionsblandningen 7902858-5 % vid reducerat tryck och fick stå på sval plats för separation av kristaller. Efter filtrering av reaktionsblandningen och tvättning av de uppsamlade kristallerna med vatten, utspädd etanol och sedan med en liten mängd eter, och därefter omkris- tallisering ur metanol, erhölls färglösa nålliknande kristaller i ett utbyte av l8,l%.
På så sätt erhållna kristaller av p-aminobensoesyra-N-D~galakto- sid löstes i en vattenlösning av natriumhydroxid i stökiometrisk mängd, och efter filtrering av lösningen och indunstning av filt- ratet vid reducerat tryck sattes ett stort överskott aceton till kondensatet. De sålunda separerade kristallerna dehydratiserades och torkades. Färglösa kristaller erhölls i ett utbyte av 100%, räknat på p-aminobensoesyra-N-D-galaktosiden, och det totala utbytet var l8,l%.
Exempel 9 Framställning av p-aminobensoesyra-N-D-mannosid och natriumsaltet därav En blandning av 2,0 g p-aminobensoesyra, 3,0 g D-mannos och 0,2 g ammoniumklorid värmdes i l0 ml etanol under l timme och återflöde. Efter avslutad reaktion fick reaktionsblandningen stå vid rumstemperatur för separation av kristaller. Efter filtrering av reaktionsblandningen och tvättning av de uppsam- lade kristallerna med vatten, utspädd etanol och sedan med en liten mängd eter omkristalliserades kristallerna ur 50%-ig metanol till fäxiösa nålar i ett utbyte av 56,l%.
Sålunda erhållen p-aminobensoesyra-N-D-mannosid löstes lång- samt i en lösninq framställd genom upplösning av 2,5 mg nat~ riumhydroxid i 2,5 ml vatten. Efter filtrering av lösningen och indunstning av filtratet sattes ett stort överskott av aceton till kondensatet för utfällning av kristaller. Sedan kristallerna dehydratiserats och torkats omkristalliserades de ur en blandning bestående av 5 volymdelar vatten och l vo- lymdel aceton, varvid erhölls färglösa kristaller av natrium- p-aminobensoat-N-D~mannosid i ett utbyte av 95%. Det totala utbytet var 95%, räknat på p-aminobensoesyran.
Claims (9)
1. Medicinsk komposition för behandling av hyperglykemi, hypertension, hyperlípemi, inflammatoriska sjukdomar, smärta, pyrexï eller tumör, k ä n n e- t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller en förening betecknad med Följande allmänna formel: Rl ~ NH -'/\- COORZ (I) Vëfï R] betecknar den grupp som bildas då OH i 1(alfa)- eller l(beta)-ställning U . . 2 avlagsnas fran arabinos, glukos, galaktos eller mannos, och R betecknar H, Na, K, 1/2 Mg, l/2 Ca eller l/3 Al.
2. Medicinsk komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen utgörs av p~aminobensoesyra-N~L-arabinosid.
3. Medicinsk komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen utgörs av natrium-p-aminobensoat-N-L-arabinosid.
4. Medicinsk komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen utgörs av p-aminobensoesyra~N-D-glukosid.
5. Medicinsk komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen utgörs av natrium-p~aminobensoat-N-D-glukosid.
6. Medicinsk komposition enligt krav 1, k H n n e t e c k n a d av att föreningen utgörs av p-aminobensoesyra-N-D~galaktosid.
7. Medicinsk komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen utgörs av natrium-p-aminobensoat-N~D-galaktos.
8. Medicinsk komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att föreningen utgörs av p-aminobensoesyra-N-D-mannosid.
9. - Medicinsk komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av ag; föreningen utgörs av natrium-p-aminobensoat~N-D-mannosid.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4257678A JPS54135738A (en) | 1978-04-11 | 1978-04-11 | Novel aminobenzoic acid-n-d-mannoside and drugs comprising it |
| JP6314678A JPS54154729A (en) | 1978-05-26 | 1978-05-26 | Aminobenzoic acid derivative and drug preparation containing the same |
| JP16138578A JPS5924966B2 (ja) | 1978-12-29 | 1978-12-29 | アミノ安息香酸誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする抗炎症剤 |
| JP53161386A JPS5924965B2 (ja) | 1978-12-29 | 1978-12-29 | アミノ安息香酸誘導体又はその医薬上許容し得る塩を有効成分とする解熱鎮痛剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7902858L SE7902858L (sv) | 1979-10-12 |
| SE446299B true SE446299B (sv) | 1986-09-01 |
Family
ID=27461230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7902858A SE446299B (sv) | 1978-04-11 | 1979-03-30 | Medicinsk komposition innehallande ett derivat av para-aminobensoesyra som aktiv bestandsdel |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4673669A (sv) |
| AU (1) | AU512207B2 (sv) |
| CH (1) | CH638976A5 (sv) |
| DE (1) | DE2914493C2 (sv) |
| FR (1) | FR2422405A1 (sv) |
| GB (1) | GB2018592B (sv) |
| IT (1) | IT1111924B (sv) |
| PH (6) | PH14883A (sv) |
| SE (1) | SE446299B (sv) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5716898A (en) * | 1980-07-03 | 1982-01-28 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Prostaglandin controller containing aminobenzoic derivative |
| SE446299B (sv) * | 1978-04-11 | 1986-09-01 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Medicinsk komposition innehallande ett derivat av para-aminobensoesyra som aktiv bestandsdel |
| JPS6041079B2 (ja) * | 1979-12-14 | 1985-09-13 | 呉羽化学工業株式会社 | オルト又はメタアミノ安息香酸誘導体 |
| JPS608000B2 (ja) | 1980-04-11 | 1985-02-28 | 呉羽化学工業株式会社 | アミノフエニル誘導体及び該誘導体を含有する生理活性剤 |
| AU554396B2 (en) * | 1982-12-03 | 1986-08-21 | Kureha Kagaku Kogyo K.K. | Pharmaceutical compositions of amino benzoic acid derivatives |
| JPS62289594A (ja) * | 1986-06-09 | 1987-12-16 | Kureha Chem Ind Co Ltd | アミノ安息香酸誘導体よりなるソルビト−ル蓄積阻害剤 |
| JPH0627071B2 (ja) * | 1988-08-05 | 1994-04-13 | 呉羽化学工業株式会社 | アミノ安息香酸誘導体を有効成分とする免疫抑制剤の副作用軽減剤 |
| US5668117A (en) * | 1991-02-22 | 1997-09-16 | Shapiro; Howard K. | Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments |
| US5631245A (en) * | 1995-06-06 | 1997-05-20 | Biodynamics Pharmaceuticals, Inc. | Method for medicating the inflammatory controlling system and adverse inflammatory reactions and for making compounds for treating the pathology of adverse inflammatory reactions |
| US8209226B2 (en) * | 2001-11-15 | 2012-06-26 | Nintendo Of America Inc. | Non-serialized electronic product registration system and method of operating same |
| US20060283931A1 (en) * | 2003-09-22 | 2006-12-21 | University Of Maryland, Baltimore | Product authentication |
| EP1671094B1 (en) * | 2003-09-22 | 2012-03-28 | University of Maryland, Baltimore | Drug authentication |
| USD718821S1 (en) | 2012-01-27 | 2014-12-02 | Progenio Ag | Three dimensional puzzle |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL62054C (sv) * | 1943-09-30 | |||
| US2659689A (en) * | 1950-12-23 | 1953-11-17 | Dyk & Company Inc Van | Benzoic esters |
| DE2627076A1 (de) * | 1976-06-16 | 1977-12-29 | Max Planck Gesellschaft | Mittel zur inhibierung des zellwachstums |
| US4440757A (en) * | 1978-04-06 | 1984-04-03 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition comprising derivative of aminobenzoic acid for regulating prostaglandin |
| US4380536A (en) * | 1978-04-06 | 1983-04-19 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing para-amino-benzoic acid-N-D-mannoside as an active ingredient |
| US4657895A (en) * | 1978-04-06 | 1987-04-14 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing para-aminobenzoic acid-N-L-rhamnoside as an active ingredient |
| JPS54132239A (en) * | 1978-04-06 | 1979-10-15 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Anti-tumor agent |
| US4313939A (en) * | 1978-04-06 | 1982-02-02 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing para-aminobenzoic acid-N-L-rhamnoside as an active ingredient |
| US4315921A (en) * | 1978-04-06 | 1982-02-16 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing fara-amino-benzoic acid-N-D-xyloside as an active ingredient |
| US4322408A (en) * | 1978-04-06 | 1982-03-30 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing a derivative of para-aminobenzoic acid as an active ingredient |
| US4322409A (en) * | 1978-04-06 | 1982-03-30 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing a derivative of orthoaminobenzoic acid as an active ingredient |
| US4450156A (en) * | 1978-04-06 | 1984-05-22 | Chikao Yoshikumi | Pharmaceutical composition containing a derivative of ortho-aminobenzoic acid as an active ingredient |
| US4569842A (en) * | 1978-04-11 | 1986-02-11 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing a derivative of para-aminobenzoic acid as an active ingredient |
| SE446299B (sv) * | 1978-04-11 | 1986-09-01 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Medicinsk komposition innehallande ett derivat av para-aminobensoesyra som aktiv bestandsdel |
| CH640411A5 (de) * | 1978-05-26 | 1984-01-13 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Medikament zur behandlung von hyperglykaemie, hyperlipaemie, hypertension, entzuendungen, schmerz, fieber oder tumoren. |
| US4637998A (en) * | 1979-10-02 | 1987-01-20 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition containing a derivative of para-aminobenzoic acid as an active ingredient |
| JPS57140754A (en) * | 1981-02-24 | 1982-08-31 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Dihydroxybenzoic acid derivative and physiologically active preparation containing the same |
-
1979
- 1979-03-30 SE SE7902858A patent/SE446299B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-04-04 AU AU45712/79A patent/AU512207B2/en not_active Ceased
- 1979-04-05 GB GB7912019A patent/GB2018592B/en not_active Expired
- 1979-04-06 PH PH22360A patent/PH14883A/en unknown
- 1979-04-09 CH CH334979A patent/CH638976A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-09 FR FR7908893A patent/FR2422405A1/fr active Granted
- 1979-04-10 DE DE2914493A patent/DE2914493C2/de not_active Expired
- 1979-04-11 IT IT21788/79A patent/IT1111924B/it active
-
1980
- 1980-02-01 PH PH23572A patent/PH14884A/en unknown
- 1980-02-01 PH PH23568A patent/PH14886A/en unknown
- 1980-02-01 PH PH23569A patent/PH14891A/en unknown
- 1980-02-01 PH PH23573A patent/PH14885A/en unknown
- 1980-02-01 PH PH23570A patent/PH14887A/en unknown
-
1985
- 1985-10-11 US US06/786,851 patent/US4673669A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-09-17 US US06/908,273 patent/US4874750A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-02-26 US US07/163,204 patent/US4957906A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2018592B (en) | 1982-08-18 |
| PH14884A (en) | 1982-01-08 |
| CH638976A5 (de) | 1983-10-31 |
| PH14887A (en) | 1982-01-08 |
| DE2914493A1 (de) | 1979-10-25 |
| US4874750A (en) | 1989-10-17 |
| FR2422405A1 (fr) | 1979-11-09 |
| GB2018592A (en) | 1979-10-24 |
| SE7902858L (sv) | 1979-10-12 |
| US4957906A (en) | 1990-09-18 |
| DE2914493C2 (de) | 1985-05-23 |
| FR2422405B1 (sv) | 1981-02-13 |
| US4673669A (en) | 1987-06-16 |
| PH14885A (en) | 1982-01-08 |
| IT1111924B (it) | 1986-01-13 |
| PH14891A (en) | 1982-01-08 |
| AU4571279A (en) | 1979-10-18 |
| AU512207B2 (en) | 1980-09-25 |
| PH14883A (en) | 1982-01-08 |
| PH14886A (en) | 1982-01-08 |
| IT7921788A0 (it) | 1979-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0001981B1 (de) | Neue 9-(Omega-heteroarylamino-alkylamino)-erythromycine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| SE446299B (sv) | Medicinsk komposition innehallande ett derivat av para-aminobensoesyra som aktiv bestandsdel | |
| DE69601345T2 (de) | Propiophenon-Derivate und Verfahren zur ihrer Herstellung | |
| SK12972002A3 (sk) | Glukopyranosyloxybenzylbenzenové deriváty, liečivé zmesi obsahujúce tieto látky a medziprodukty na prípravu derivátov | |
| US4372948A (en) | Derivative of saccharide and physiologically active agent containing the same | |
| US3828021A (en) | Gentamicin c1 derivatives | |
| SE446301B (sv) | Medicin innehallande para-aminobensoesyra-n-d-xylosid sasom aktiv bestandsdel | |
| SE448602B (sv) | Medicinsk komposition innehallande ett derivat av ortoaminobensoesyra sasom aktiv bestandsdel | |
| DE68912438T2 (de) | Antifungale Antibiotika. | |
| DE2422254A1 (de) | Aminoglycosidderivate und deren salze, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische praeparate | |
| US4316894A (en) | Antibiotic SF-1130-x3 3 substance and production and use thereof | |
| CA1158163A (en) | Pharmaceutical composition comprising derivative of aminobenzoic acid for regulating prostaglandin | |
| SE446300B (sv) | Medicinsk komposition innehallande para-aminobensoesyra-n-l-ramnosid sasom en aktiv bestandsdel | |
| US4440757A (en) | Pharmaceutical composition comprising derivative of aminobenzoic acid for regulating prostaglandin | |
| DE3038327A1 (de) | Derivat der p-aminobenzoesaeure, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung | |
| CA1161363A (en) | Pharmaceutical composition containing a derivative of ortho-aminobenzoic acid as an active ingredient | |
| DE3046796A1 (de) | "aminobenzoesaeurederivate und deren verwendung" | |
| EP0173948A2 (de) | Neue Pseudooligosaccharide mit alpha-Glukosidase-hemmender Wirkung, Verfahren zur deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Präparate | |
| DE3348149C2 (en) | Use of aminobenzoic acid derivatives for the treatment of kidney disorders | |
| CA1158166A (en) | Pharmaceutical composition containing a derivative of para-aminobenzoic acid as an active ingredient | |
| JPH0142926B2 (sv) | ||
| DE3048279A1 (de) | Aminobenzoesaeurederivate und deren verwendung | |
| EP0257418A2 (de) | Oxiran-Pseudooligosaccharide, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Präparate | |
| KR790001020B1 (ko) | 항균물질인 2-데옥시 스트렙타민-아미노 배당체류의 제조방법 | |
| BE875451A (fr) | Nouveaux medicaments constitues de derives de l'acide p-amino-benzoique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7902858-5 Effective date: 19921005 Format of ref document f/p: F |