<Desc/Clms Page number 1>
Description jointe à une demande de
BREVET BELGE déposée par la société dite : KUREHA KAGAKU KOGYO KABUSHIKI
KAISHA ayant pour objet : Compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de l'acide aminobenzolque convenant notamment au traitement des thromboses Qualification proposée :
BREVET D'INVENTION Priorité de trois demandes de brevet déposées au Japon le 3 décembre 1982 sous les nOs 212142/82, 212143/82 et 212144/82
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention concerne une composition pharmaceutique pour le traitement des maladies dues à une ischémie cérébrale, une ischémie cardiaque et des thromboses, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, un dérivé d'acide aminobenzo ! que représenté par la formule de structure générale (I) qui suit :
EMI2.1
dans laquelle R représente un substituant choisi dans le groupe formé par les radicaux qui subsistent en enlevant OH en position 1 (a) ou 1 (g) de l'arabinose, du xylose, du rhamnose, du glucose, du galactose et du mannose, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, ainsi qu'un diluant ou véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les dérivés susmentionnés de l'acide aminobenzo ! que à utiliser à titre d'ingrédients actifs conformément à la présente invention constituent des composés chimiquement et physiquement bien connus. Inoue et coll. ont décrit la synthèse chimique des substances susmentionnées (voir J. Agr. Chem. Soc. Japan, Vol. 25, p. 59-63 et 291-293 (1951) et Chemical Abstracts Vol. 48, colonnes 2001d et 2001i (1954) ainsi que certaines propriétés physiques des composés en question (voir J. Agr. Chem. Soc. Japan, Vol.
26, p. 329-331 (1952)) et Chemical Abstracts Vol. 48, colonne 2003a (1954)).
Au surplus, bien que le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 2 659 689 décrive un ester p-aldimino
<Desc/Clms Page number 3>
benzoïque et une composition pour protéger la peau humaine contre des rayons producteurs d'érythème, la composition comprenant une solution d'ester p-aldimino benzoïque, on ne peut rien y trouver concernant des formes pharmaceutiques en"doses unitaires".
A la suite d'études destinées à découvrir une substance possédant une activité antitumorale, la demanderesse a découvert que des dérivés de l'acide aminobenzolque possédaient des propriétés pharmaceutiques caractéristiques pour permettre leur emploi en vue du traitement des maladies provoquées par l'ischémie cardiaque, l'ischémie cérébrale et des thromboses et la demanderesse est ainsi parvenue à la mise au point de l'invention.
Selon une première de ses particularités, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques destinées au traitement des maladies provoquées par l'ischémie cérébrale, l'ischémie cardiaque et des thromboses, caractérisées en ce qu'elles contiennent chacune au moins un dérivé d'acide aminobenzolque représenté par la formule de structure générale (I) qui suit :
EMI3.1
dans laquelle R représente un reste de monosaccharide obtenu en éliminant OH en position 1 (a) ou 1 (ss) de l'arabinose, du xylose, du glucose, du galactose, du rhamnose et du mannose ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, ainsi qu'un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Suivant une autre particularité de la présente invention, cette dernière a également pour objet un procédé pour le traitement de maladies provoquées par l'ischémie
<Desc/Clms Page number 4>
cérébrale, l'ischémie cardiaque et des thromboses, caractérisé en ce que l'on administre à un mammifère, animal ou être humain, souffrant d'une maladie provoquée par l'isché- mie cérébrale, l'ischémie cardiaque ou d'une thrombose, une quantité efficace d'un composé représenté par la formule de structure générale (I) qui suit :
EMI4.1
dans laquelle R représente un substituant choisi dans le groupe formé par les radicaux qui subsistent après l'enlèvement de OH en position 1 (a) ou 1 (p) de l'arabinose, du xylose, du glucose, du galactose, du rhamnose et du mannose, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé et un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les dessins annexés au présent mémoire, les figures 1 à 24 représentent les spectres d'absorption infrarouge des composés respectifs NO 1 à 24 présentés dans le tableau 1.
La présente invention a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques pour le traitement de maladies provoquées par l'ischémie cardiaque, l'ischémie cérébrale et des thromboses, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un dérivé d'acide aminobenzoïque représenté par la formule de structure générale (I) qui suit :
EMI4.2
dans laquelle R représente un substituant choisi dans le groupe formé par les radicaux qui subsistent après l'enlèvement de OH en position 1 (a) ou 1 (p) de l'arabinose, du xylose, du glucose, du galactose, du rhamnose et du mannose,
<Desc/Clms Page number 5>
ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, à titre d'ingrédient actif, ainsi qu'un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Comme la formule (I) le montre, les composés conformes à la présente invention laque l'on appellera dans la suite du présent mémoire : substance (s) suivant l'invention7 possèdent des structures chimiques simples.
Etant donné que chacune des substances suivant l'invention manifeste une toxicité vis-à-vis des mammifères extrêmement faible et ne possède aucune activité antimicrobienne, on peut administrer les substances suivant l'invention à des patients pendant de longues périodes sans devoir craindre l'apparition de troubles ou perturbations parmi les colonies bactériennes intestinales. Au surplus, elles ne possèdent aucune activité mutagène et n'affectent pas l'immunité cellulaire et humorale des patients et, par conséquent, les substances suivant l'invention sont très sûres à titre d'ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques que l'on peut administrer sans risque de provoquer l'apparition de malformations et de réactions allergiques chez les patients.
Au surplus, chacune des substances suivant l'invention a le pouvoir d'accroître le débit sanguin dans l'artère coronaire, d'élever l'aptitude d'érythrocytes en déformation, de supprimer la thrombo-agglutination et d'empêcher la thrombogénèse dans les corps vivants et, par conséquent, les substances suivant l'invention sont efficaces à titre d'ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de maladies provoquées par l'ischémie cardiaque, l'ischémie cérébrale et des thromboses.
Bien que chacune des substances suivant l'invention possède trois isomères eu égard à la position du groupe - NH-R sur le noyau benzénique, c'est-à-dire les isomères o-, p-et m-, et que l'activité des isomères respectifs soit légèrement différente en fonction de la position du
<Desc/Clms Page number 6>
groupe-NH-R, n'importe lesquels des trois isomères de chacune des substances suivant l'invention sont intéressants du point de vue pharmaceutique. L'activité bénéfique des substances suivant l'invention se manifeste également dans le cas où ces substances adoptent la forme de sels et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également à tout sel de chacune des substances suivant l'invention, dans la mesure où ce sel est pharmaceutiquement acceptable.
Les sels en question comprennent les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux et les sels d'aluminium. Les sels de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium et d'aluminium sont à préférer et les sels les plus avantageux sont les sels de sodium.
A titre de saccharides destinés à la formation du groupement glucoside des substances suivant l'invention, on peut mentionner n'importe quels saccharides dans la mesure où ils forment un glucoside avec l'acide aminobenzoïque.
On peut mentionner, par exemple, l'arabinose, le xylose, le glucose, le galactose, le mannose et le rhamnose. Le saccharide peut être l'isomère L ou l'isomère D et comprend l'a-anomëre, le P-anomere ou un mélange des deux anomères. Par conséquent, la substance suivant l'invention peut être l'anomère a, l'anomère ss ou un mélange de ces deux anomères.
Les substances suivant l'invention peuvent être synthétisées, par exemple, par mise en oeuvre du procédé qui suit.
Dans 40 à 50 ml d'éthanol absolu, de méthanol pur ou d'une solution éthanolique ou méthanolique aqueuse, on chauffe 4,5 à 5,0 g d'un acide aminobenzoïque, 5, 0 à 6,0 g d'un monosaccharide, par exemple le L-arabinose, le D-xylose, le D-glucose, le D-galactose, le L-rhamnose ou le D-mannose et 0,1 à 0,5 g de chlorure d'ammonium, sous un condenseur à reflux, de façon à provoquer la condensation.
<Desc/Clms Page number 7>
Après le refroidissement du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante ou après avoir laissé le mélange réactionnel revenir de lui-même à la température ambiante, on recueille les cristaux ainsi séparés par filtration, on les lave convenablement à l'eau, à l'éthanol et à l'éther et on les recristallise ensuite dans une solution aqueuse méthanolique ou une solution aqueuse éthanolique pour obtenir les substances suivant l'invention. On obtient les sels de métaux des substances suivant l'invention ainsi préparées par mise en oeuvre d'un procédé connu. Par exemple, on dissout une substance suivant l'invention dans une solution éthanolique aqueuse et on ajoute un hydroxyde de métal à la solution.
Les propriétés physiques de certaines des substances suivant l'invention (les ingrédients actifs des compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention) préparées par mise en oeuvre des procédés susmentionnés, sont présentées dans le tableau 1 qui suit.
<Desc/Clms Page number 8>
Tableau 1 - Propriétés physicochimiques des substances suivant l'invention et de leurs sels
EMI8.1
<tb>
<tb> Com-Substance <SEP> suivant <SEP> l'inven-Analyse <SEP> élémentaire <SEP> Absorption
<tb> posé <SEP> tion <SEP> et <SEP> son <SEP> sel <SEP> C <SEP> : <SEP> H <SEP> : <SEP> N <SEP> U. <SEP> V. <SEP> maxime
<tb> NO <SEP> (valeurs <SEP> théoriques) <SEP> (%) <SEP> (nm)
<tb> 1 <SEP> N-L-arabinoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 56 <SEP> - <SEP> 158 <SEP> 53,3 <SEP> : <SEP> 5,7 <SEP> :
<SEP> 5,2 <SEP> 290
<tb> aminobenzolque <SEP> (5315. <SEP> 5, <SEP> 6. <SEP> 5, <SEP> 2) <SEP>
<tb> 2 <SEP> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-amino-163-173 <SEP> 50 <SEP> 4,2 <SEP> : <SEP> 4,7 <SEP> 27
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (décomp.) <SEP> (49, <SEP> 8 <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 2. <SEP> 4"18) <SEP>
<tb> 3 <SEP> N-L-arabinoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 67 <SEP> 50,1 <SEP> : <SEP> 6,0 <SEP> : <SEP> 5,1 <SEP> 330,250,220
<tb> o-aminobenzoïque <SEP> 167 <SEP> (50,2 <SEP> : <SEP> 6,0 <SEP> : <SEP> 4,9) <SEP> 330.250.220
<tb> 4 <SEP> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-amino- <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> 46,6 <SEP> : <SEP> 5,1 <SEP> : <SEP> 4,6 <SEP> 315.246.212
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (decomp.) <SEP> (46, <SEP> 6 <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 5) <SEP>
<tb> 5 <SEP> N-D-xyloside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 53, <SEP> 4 <SEP> :
<SEP> 5,6 <SEP> : <SEP> 5,2 <SEP> 28
<tb> p-aminobenzoïque <SEP> (53,5 <SEP> : <SEP> 5,6 <SEP> : <SEP> 5,2)
<tb> 6 <SEP> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-amino- <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 158 <SEP> 49,3 <SEP> : <SEP> 4,9 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> 274
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 158 <SEP> (49,5 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> : <SEP> 4,8)
<tb> 7 <SEP> N-D-xyloside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 168 <SEP> 53, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> 5,0 <SEP> 330.250.220
<tb> o-aminobenzoïque <SEP> (decomp.) <SEP> (53, <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 5, <SEP> 2)
<tb> 8 <SEP> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-amino- <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 49,7 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> : <SEP> 4,7 <SEP> 316.248.215
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (decomp.) <SEP> (49, <SEP> 5 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> :
<SEP> 4,8) <SEP> 316.248.215
<tb> 9 <SEP> N-D-glucoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 132 <SEP> 49,5 <SEP> : <SEP> 5,8 <SEP> : <SEP> 4,6 <SEP> 288
<tb> p-aminobenzolque <SEP> (decomp. <SEP> ) <SEP> (49, <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 0. <SEP> 4, <SEP> 4)
<tb> 10 <SEP> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> p-amino- <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 45,8 <SEP> : <SEP> 5,2 <SEP> : <SEP> 4,3 <SEP> 274
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (46, <SEP> 0 <SEP> 5,3 <SEP> : <SEP> 4,1)
<tb> 11 <SEP> N-D-glucoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 137-138 <SEP> 49, <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> 4,2 <SEP> 330.250 <SEP> 220
<tb> o-aminobenzolque <SEP> (decomp.) <SEP> (49, <SEP> 2 <SEP> 6,0 <SEP> : <SEP> 4,4)
<tb> 12 <SEP> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-amino- <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 46,1 <SEP> : <SEP> 5,2 <SEP> :
<SEP> 4,0 <SEP> 318.249.215
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> (46,0 <SEP> : <SEP> 5,3 <SEP> : <SEP> 4,1)
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
<tb>
<tb> Compo-Substance <SEP> suivant <SEP> l'in- <SEP> Analyse <SEP> élémentaire <SEP> Absorption
<tb> se <SEP> NI <SEP> vention <SEP> et <SEP> son <SEP> sel <SEP> P. <SEP> F. <SEP> (oc) <SEP> C <SEP> : <SEP> H <SEP> : <SEP> N <SEP> U. <SEP> V. <SEP> maxima
<tb> (valeurs <SEP> théoriques) <SEP> (%) <SEP> (nm) <SEP>
<tb> 13 <SEP> N-D-galactoside <SEP> de <SEP> 49,0 <SEP> : <SEP> 6,3 <SEP> : <SEP> 4,5 <SEP> 289
<tb> l'acide <SEP> p-aminobenzoïque <SEP> 154 <SEP> - <SEP> 156 <SEP> (49,2 <SEP> : <SEP> 6,0 <SEP> : <SEP> 4,4)
<tb> 14 <SEP> N-D-galactonide <SEP> du <SEP> p- <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> 46,0 <SEP> : <SEP> 5,6 <SEP> :
<SEP> 4,1 <SEP> 275
<tb> aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (46,0 <SEP> 5,3 <SEP> : <SEP> 4,1)
<tb> 15 <SEP> N-D-galactoside <SEP> de <SEP> 152 <SEP> 52,3 <SEP> : <SEP> 6,0 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> 330.250,220
<tb> l'acide <SEP> o-aminobenzoïque <SEP> 152 <SEP> (52,2 <SEP> : <SEP> 5,7 <SEP> : <SEP> 4,7) <SEP> 330.250.220
<tb> 16 <SEP> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o- <SEP> 157 <SEP> - <SEP> 163 <SEP> 48,5 <SEP> : <SEP> 5,2 <SEP> : <SEP> 4,4
<tb> aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (décomp.) <SEP> (486'5, <SEP> 0. <SEP> 4., <SEP> 4) <SEP>
<tb> 17 <SEP> N-L-rhamnoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 169 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 55,0 <SEP> : <SEP> 6,2 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> 290, <SEP> 220
<tb> p-aminobenzoïque <SEP> 169 <SEP> - <SEP> (55, <SEP> 1 <SEP> 6,0 <SEP> :
<SEP> 4,9) <SEP> 290, <SEP> 220
<tb> 18 <SEP> N-L-thamnoside <SEP> du <SEP> p-amin <SEP> o <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 179 <SEP> 51,0 <SEP> : <SEP> 5,1 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> 27
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (décomp.) <SEP> (51, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 6) <SEP>
<tb> 19 <SEP> N-L-rhamnoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 166 <SEP> 54,8 <SEP> : <SEP> 5,9 <SEP> : <SEP> 4,9 <SEP> 330,250,219
<tb> o-aminobenzolque <SEP> (décomp.) <SEP> (55,1 <SEP> 6,0 <SEP> : <SEP> 4,9) <SEP> 330,250,219
<tb> 20 <SEP> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o- <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> 51,0 <SEP> : <SEP> 5,4 <SEP> : <SEP> 4,9 <SEP> 320,249,215
<tb> aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> (51,1 <SEP> : <SEP> 5,2 <SEP> : <SEP> 4,6) <SEP> 320,249,215
<tb> 21 <SEP> N-D-mannoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 182 <SEP> 52,0 <SEP> :
<SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> 290 <SEP>
<tb> p-aminobenzoique <SEP> (52, <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 7) <SEP>
<tb> 22 <SEP> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-amino <SEP> 185 <SEP> - <SEP> 196 <SEP> 46,1 <SEP> : <SEP> 5,3 <SEP> : <SEP> 4,0 <SEP> 274
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (decamp.) <SEP> (46, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> 4, <SEP> 1)
<tb> 23 <SEP> N-D-mannoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 36 <SEP> 51,9 <SEP> : <SEP> 5,7 <SEP> : <SEP> 4,8
<tb> m-aminobenzoïque <SEP> (52,2 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> 4'17)
<tb> 24 <SEP> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-amino- <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 145 <SEP> 48,5 <SEP> : <SEP> 5,0 <SEP> : <SEP> 4,2 <SEP> 274
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 145 <SEP> (48,6 <SEP> : <SEP> 5,0 <SEP> :
<SEP> 4,4) <SEP> 274
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
(1) Point de fusion (P. F. ) : déterminé par l'utili- sation d'un appareil à microdétermination du point de fusion fabriqué par Yanagimoto Works, Japan.
(2) Pouvoir rotatoire : déterminé en utilisant un polarimètre à lecture directe modèle OR-50 fabriqué par Yanagimoto Works, Japon, avec une épaisseur de 50 mm d'une solution aqueuse éthanolique de l'ingrédient actif acide et d'une solution aqueuse du sel de sodium de l'ingrédient actif acide.
(3) Composition moléculaire : l'analyse élémentaire a été effectuée en se servant d'un appareil à codeur CHN modèle MT-2, fabriqué par la société Yanagimoto Works, Japon.
(4) Spectre d'absorption dans l'ultraviolet : obtenu en utilisant un spectrophotomètre à autoenregistrement, modèle PS-3T, fabriqué par la société Hitachi Works, Japon, sur une solution aqueuse éthanolique de l'ingrédient actif acide et sur une solution aqueuse du sel de sodium de l'in- grédient actif acide du médicament.
On donne ci-dessous les propriétés physiologiques des substances suivant l'invention.
1. Toxicité aiguë vis-à-vis des mammifères
Les propriétés de la toxicité aiguë des substances suivant l'invention et de leurs sels, représentées par la valeur LD50'ont ont été examinées comme ci-dessous en suivant deux modes d'administration et les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2.
(i) Toxicité aiguë vis-à-vis des mammifères (par admi- nistration par la voie orale)
On a administré par la voie orale, une solution de chacune des substances suivant l'invention et de leurs sels dans de l'eau distillée à chaque animal d'un groupe de souris ICR-JCL, par l'intermédiaire d'un tube gastrique et on a noté la mortalité des souris pendant 7 jours suivant
<Desc/Clms Page number 11>
l'administration et, après cette observation, on a sacrifié les souris aux fins de les examiner par autopsie.
A partir de la mortalité accumulée, on a calculé la valeur
EMI11.1
LD e e LD50 par le procédé de Litchfield-Wilcoxon, les données obtenues étant présentées dans le tableau 2. ii) Toxicité aiguë vis-à-vis des mammifères (par adminis- tration par la voie intrapéritonéale)
On a administré une autre solution de chacune des substances suivant l'invention et de leurs sels dans une solution aqueuse saline physiologique dans la cavité abdominale de chacune d'un autre groupe de souris ICR-JCL et on a observé la mortalité des souris pendant 7 jours suivant l'administration. A partir de la mortalité accumulée, on a calculé la valeur LD50 par le même procédé que celui décrit en (i), les données obtenues étant également présentées sur le tableau 2.
EMI11.2
Comme le tableau 2 le révèle, la LD50 de toutes les 50 substances testées et de leurs sels est supérieure à 6 g/ kg de poids corporel de souris et les données obtenues avec 6 composés de 10 composés ont montré une LD50 supérieure à 10 g/kg de poids corporel dans les deux cas, c'est-à-dire tant par administration par la voie orale que par administration par la voie intrapéritonéale.
Notamment, au moins 6 composés illustratifs des substances suivant l'invention et de leurs sels, ont manifesté une toxicité vis-à-vis des mammifères extrêmement faible. En considération des structures chimiques des 10 composés représentatifs, il peut être dit que les substances suivant l'invention et leurs sels constituent des produits extrêmement sûrs vis-à-vis des mammifères.
<Desc/Clms Page number 12>
Tableau 2-Toxicité aiguë vis-à-vis des mammifères du sel de la substance suivant l'invention (LD50, g/kg de poids corporel)
EMI12.1
<tb>
<tb> substance <SEP>
<tb> sui- <SEP> vant <SEP> l'invention <SEP> péritonéal <SEP> Oral
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 10,22 <SEP> 10,80
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 7, <SEP> 48 <SEP> 6, <SEP> 35 <SEP>
<tb> N-D-xybside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 11,, <SEP> 04 <SEP> 11,75
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 9, <SEP> 27 <SEP> 6, <SEP> 35 <SEP>
<tb> N-D-gLucoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> > 15, <SEP> 00 <SEP> > 15') <SEP> 00 <SEP>
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 13,
<SEP> 38 <SEP> 8, <SEP> 96 <SEP>
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 12, <SEP> 00 <SEP> 14, <SEP> 55 <SEP>
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 7, <SEP> 42 <SEP> 6, <SEP> 10 <SEP>
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 15,00 <SEP> 12, <SEP> 80 <SEP>
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> > <SEP> 15,00 <SEP> 12,50
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> > <SEP> 10,00 <SEP> > <SEP> 10,00
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> > <SEP> 10,00 <SEP> > <SEP> 10,00
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
2. Activité antimicrobienne
On a examiné l'activité antimicrobienne des composés présentés dans le tableau 2 comme suit.
On a préparé une série de solutions 2 fois diluées de chacun des composés présentés dans le tableau 2 et de leurs sels, en utilisant de l'eau distillée comme diluant et on a mélangé une partie en poids de l'une des solutions diluées et 9 parties en poids d'un milieu de culture à base de gélose et on a réparti le mélange sur des bottes de Petri, le milieu de culture à base de gélose étant le milieu de culture infusion de coeur-gélose, pour la culture d'espèces bactériennes et étant le milieu de culture à base de gélose de Sabouraud pour la culture d'espèces d'eumycètes.
Après étalement de chacun des microorganismes suivants, préalablement cultivés, sur chaque milieu de culture dans une boite de Petri, on a procédé à la culture de l'espèce bactérienne à 370C pendant 20 à 24 heures et on a procédé à la culture de l'espèce d'eumycètes à 250C pendant 3 à 7 jours, afin d'examiner l'état de croissance du microorganisme dans le milieu de culture, les espèces de microorganismes étant les suivantes :
Pseudomonas aeruginosa, IAM 1514,
Escherichia coli, IFO 12734,
Bacillus subtilis, IAM 1069,
Staphylococcus aureus, 209 P
Saccharomyces cerevisiae, IAM 4207
Candida albicans, ATCC 752,
Trichophyton mentagrophytes, IFO 6124 et
Aspergillus niger, IAM 3001.
A la suite de cet examen, on a constaté qu'aucun des composés présentés dans le tableau 2 provoquait une inhibition de croissance des microorganismes susmentionnés à la concentration de 1 mg/ml.
<Desc/Clms Page number 14>
3. Caractère mutagène
On a examiné le caractère mutagène des composés présentés dans le tableau 3 par le test de Rec-assay suivant et le test de mutation inverse ; (i) Test de Rec-assay
Après inoculation de Bacillus subtilis, M 45 (souche déficiente en site de réparation par recombinaison) et Bacillus subtilis H 17 (souche conservant un site de réparation par recombinaison) à un milieu de culture à base de gélose B-II, constitué de 10 g de bouillon, de 10 g de polypeptone, de 5 g de chlorure de sodium, de 15 g de gélose et de 1000 ml d'eau distillée à un pH de 7,0, dont les lignes respectives ne se croisaient pas mutuellement, on a placé une feuille circulaire de papier filtre d'un diamètre de 8 mm, imprégnée de 0,05 ml d'une solution de chacun des composés présentés dans le tableau 3 dans de l'eau stérilisée,
sur le milieu de culture, de façon à couvrir les points de départ des 2 inoculums linéaires et on a conservé le milieu de culture ainsi inoculé à 370C pendant une nuit dans un incubateur. Ensuite, on a mesuré la longueur de la région d'inhibition de croissance, tout en utilisant de la kanamycine comme témoin négatif et de la mitomycine comme témoin positif, les résultats obtenus étant présentés dans le tableau 3.
Ainsi que le tableau 3 le montre, aucun des composés testés n'a manifesté de caractère mutagène sur les microorganismes en concentrations aussi élevées que 500 microgrammes/botte de milieu de culture et, plus particulièrement, les dérivés du type sel de sodium de l'acide p-aminobenzoique n'ont manifesté aucun caractère mutagène à une concentration aussi élevée que 5000 microgrammes/boite de milieu de culture. ii) Test de mutation inverse
On a utilisé deux souches dépendant de l'histidine de Salmonella typhimurium, c'est-à-dire les souches TA 98
<Desc/Clms Page number 15>
et TA 100 comme bactéries d'essai.
Après mélange de 0,1 ml d'une suspension aqueuse de la souche bactérienne soumise à l'essai et de 0,1 ml d'une solution aqueuse de chacun des composés présentés dans le tableau 4 à 2 ml d'un mélange aqueux préparé en ajoutant 0,2 ml d'une solution aqueuse de 0,5 mM de biotine et de 0,5 mM d'histidine à 1, 8 ml d'une solution aqueuse de gélose (contenant 6 g de chlorure de sodium et 6 g de gélose dans 1000 ml d'eau distillée), on a étalé le mélange ainsi préparé en lames sur le milieu de culture minimale. Après culture du milieu inoculé à 370C pendant 2 jours, on a énuméré le nombre de colonies inversantes, tout en utilisant du furylramide AFp, comme témoin positif.
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 4.
<Desc/Clms Page number 16>
Tableau3-Rec-assay
EMI16.1
<tb>
<tb> Concentration <SEP> Longueur <SEP> de <SEP> la <SEP> Difference <SEP>
<tb> zone <SEP> d'inhibi- <SEP> entre <SEP>
<tb> Composés <SEP> tion <SEP> de <SEP> crois-
<tb> ( g/boîte) <SEP> sance <SEP> (mm) <SEP> M45 <SEP> et <SEP> H17
<tb> M45 <SEP> H17
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP>
p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 5
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
<tb>
<tb> Longueur <SEP> de <SEP> la
<tb> Concentration <SEP> zone <SEP> d'inhibi-Difference
<tb> tion <SEP> de <SEP> crois-entre
<tb> Composés <SEP> ( g/boîte)
<SEP> sance <SEP> (mm) <SEP> M45 <SEP> et <SEP> H17
<tb> M45 <SEP> H17 <SEP> (mm)
<tb> N-L-rhamnoside-du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> de <SEP> sodium <SEP> 5000 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> de <SEP> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> de <SEP> sodium <SEP> 5000 <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 6
<tb> kanamycine <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> l
<tb> mi <SEP> tomycire <SEP> C <SEP> 0.
<SEP> 05 <SEP> 12 <SEP> 2 <SEP> 10
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
Tableau 4-Test de mutation inverse
EMI18.1
<tb>
<tb> Concen-Nombre <SEP> de <SEP> colonies <SEP> inversantration <SEP>
<tb> tesComposés <SEP> ( g/plaque) <SEP> (n/plaque)
<tb> TA100 <SEP> TA98
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> 5000 <SEP> 51 <SEP> 3
<tb> de <SEP> sodium
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 59 <SEP> 4
<tb> sodium
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 58 <SEP> 4
<tb> sodium
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 166 <SEP> 4
<tb> sodium
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 104 <SEP> 11
<tb> sodium
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 151 <SEP> 5
<tb> sodium
<tb>
N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 51 <SEP> 7
<tb> sodium
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 151 <SEP> 6
<tb> sodium
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 73 <SEP> 4
<tb> sodium
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 61 <SEP> 9
<tb> sodium
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 138 <SEP> 5
<tb> sodium
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 90 <SEP> 6
<tb> sodium
<tb> Furylfuramide <SEP> (témoin <SEP> positif) <SEP> 01 <SEP> 911 <SEP> 167
<tb> Contrôle <SEP> (rien <SEP> ajouté) <SEP> - <SEP> 149 <SEP> 13
<tb>
<Desc/Clms Page number 19>
Ainsi que le tableau 4 le révèle,
la fréquence de la mutagénèse due aux composés suivant l'invention était très faible, même à une concentration aussi élevée que 5000 microgrammes par plaque de milieu de culture sur les deux souches de S. typhimurium, en comparaison des résultats obtenus avec le témoin.
4. Effet sur l'immunité de l'hôte
On a examiné l'effet des substances suivant l'invention sur l'immunité du patient par mise en oeuvre des tests d'immunité qui suivent.
(i) Réaction intracutanéedu type retardé
On a examiné l'effet des composés présentés dans le tableau 2 sur l'immunité cellulaire par la réaction de la pelote de la patte, en utilisant des souris ICR-JCL comme hôtes et des érythrocytes de mouton comme antigène.
Par la veine caudale d'une souris, on a injecté 0,2 ml d'une suspension à 10 % d'érythrocyt de mouton en solution aqueuse saline physiologique, afin d'effectuer la première sensibilisation et 7 jours après cette première sensibilisation, on a injecté 0,05 ml d'une suspension à 40 % des mêmes érythrocytes de mouton en solution aqueuse saline physiologique dans la pelote de la patte des souris, afin d'effectuer la seconde sensibilisation. Le jour suivant la seconde sensibilisation, on a mesuré l'épaisseur de la pelote de la patte dans laquelle on avait procédé à l'injection.
On a administré chacun des composés présentés dans le tableau 2 aux souris sensibilisées, de manière continue pendant 5 jours, le jour de la première sensibilisation servant de jour central, à la dose de 2500 mg/kg/jour.
En résultat, l'élévation de l'épaisseur de la pelote de la patte des souris traitées n'était pas importante en comparaison de celle de souris témoins n'ayant pas reçu
<Desc/Clms Page number 20>
les composés présentés dans le tableau 2.
(ii) Activité de production d'anticorps
On a examiné l'effet des composés présentés dans le tableau 2 sur l'immunité fémorale de l'hôte, en utilisant des souris ICR-JCL comme hôtes et des érythrocytes de mouton comme antigènes, de la manière suivante.
Après sensibilisation des souris par injection de 0,2 ml d'une suspension à 10 % d'érythrocytes de mouton dans une solution aqueuse saline physiologique dans la veine caudale des souris, on a recueilli le sang des souris le septième jour suivant la sensibilisation et on a soumis le sang à un test d'agglutination des érythrocytes.
On a administré chacun des composés présentés dans le tableau par la voie intrapéritonéale pendant 5 jours, le jour de la sensibilisation étant considéré comme le jour central.
En résultat de cet examen, on n'a observé aucune différence importante entre la valeur d'agglutination du sang prise à partir des souris traitées et celle tirée du sang pris comme témoin.
Les résultats des 4 types d'essais susmentionnés pour examiner les propriétés physiologiques des substances suivant l'invention et de leurs sels confirment la sécurité des substances suivant l'invention et de leurs sels comme ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques.
Dans le cas où les substances suivant l'invention sont utilisées pour le traitement de maladies provoquées par une ischémie cérébrale, une ischémie cardiaque ou qu'on les utilise dans le domaine des médicaments antithrombotiques, on peut les utiliser sous une forme qui convient à l'obtention de l'effet du médicament correspondant à la nature et aux symptomes des maladies précitées et on peut administrer la substance suivant l'invention
<Desc/Clms Page number 21>
elle-même, ou une composition pharmaceutique contenant la substance suivant l'invention et des diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables, comme aussi un mélange de substances suivant l'invention à d'autres médicaments.
Etant donné que les substances suivant l'invention peuvent s'administrer par la voie orale ou parentérale, les compositions pharmaceutiques peuvent adopter n'importe quelle forme voulue convenant à l'administration par la voie orale ou parentérale. En outre, les substances suivant l'invention peuvent être présentées sous forme de doses unitaires comprenant une quantité efficace de substance suivant l'invention et prenant la forme de poudres, de granules, de comprimés, de gélules, de suppositoires, de suspensions, de solutions, d'émulsions, d'ampoules, d'injections, etc.
Comme véhicules, diluants ou excipients, on peut citer des liants, des agents mouillants, des agents de désintégration, des agents tensioactifs ou surfactifs, des désémulsifs, des dispersifs, des agents tampon, des parfums, des conservateurs, des adjuvants de dissolution et des solvants sous la forme de solides, liquides et semi-solides. Les diluants et excipients s'utilisent isolément ou en combinaison d'un seul ou de plus d'un type.
Les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention peuvent se préparer par n'importe quel procédé connu de façon à contenir de 0, 01 à 100 % en poids de la substance suivant l'invention à titre d'ingrédient actif.
Ainsi qu'on l'a mentionné, les compositions pharmaceutiques peuvent s'administrer par la voie orale ou parentérale, cependant, on les administre de préférence par la voie orale, y compris l'administration par la voie sublinguale. L'administration par la voie parentérale comprend l'injection, par exemple l'injection sous-cutanée, l'injection musculaire et l'instillation et l'injection intraveineuse.
<Desc/Clms Page number 22>
Les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention conviennent pour le traitement de maladies dues à une ischémie cérébrale, accompagnées d'un infarctus cérébral dû à une thrombose cérébrale et à l'artériosclérose cérébrale, des maladies dues à une ischémie cardiaque de divers types d'artériosclérose des artères coronaires, d'infarctus aigu ou chronique du myocarde, du type stabilisé ou non stabilisé de sténocardie, d'arythmie, d'insuffisance cardiaque, etc. et non seulement des thromboses des veines et des artères, mais également de la thromboasthénie et conviennent pour améliorer l'état de thromboses accompagnant la transplantation de reins ou de valvules artificielles ou la dialyse artificielle.
En outre, les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention sont efficaces pour le traitement de maladies rénales, comme la glomérulonéphrite, etc.
La dose de la composition pharmaceutique conforme à l'invention mise en oeuvre dépend de l'âge, de la différence personnelle, des symptomes de l'hôte, qu'il soit animal ou être humain, cependant, dans le cas de l'administration à un patient humain, en général, de 0, 1 à 1000 mg de l'ingrédient actif constituent la dose orale quotidienne par kilo de poids du corps, cette dose atteignant de préférence 1 à 500 mg/jour/kg et de 0,01 à 200 mg de l'ingrédient actif constituent la dose parentérale quotidienne par kilo de poids du corps, cette dose atteignant alors de préférence 0,1 à 100 mg/jour/kg. La dose quotidienne est répartie en 1 à 4 prises, chaque prise étant absorbée en une fois.
On décrira à présent l'invention plus en détail en se référant aux exemples qui suivent.
Cependant, il faut bien comprendre que la présente invention ne se limite nullement aux exemples décrits cidessous. A partir de la description qui précède, le
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
e spécialiste de la techniqe peut aisément déduire les caractéristiques essentielles de la présente invention et peut y apporter de nombreuses modifications et variantes afin de l'adapter aux diverses conditions d'utilisation, sans pour autant sortir du cadre et de l'esprit de l'invention.
EXEMPLE 1 Production du N-L-arabinoside de l'acide p-aminobenzoïque et de son sel de sodium
Dans 40 ml d'une solution aqueuse à 94 % en poids d'éthanol, on a chauffé au reflux 4, 6 g d'acide p-aminobenzoïque, 5 g de L-arabinose et 0,5 g de chlorure de sodium pour provoquer la condensation. Des cristaux se séparèrent du mélange réactionnel en laissant reposer le mélange réactionnel au réfrigérateur. Après avoir soumis le mélange réactionnel à une filtration, on a lavé les cristaux réunis à l'éther et on les a recristallisés de manière répétée à partir d'une solution aqueuse méthanolique à 50 % en volume de façon à obtenir des cristaux incolores avec un rendement de 45,8 %.
On a lentement dissous le N-L-arabinoside d'acide p-aminobenzoïque ainsi obtenu dans une quantité d'une solution aqueuse à 1 % en poids d'hydroxyde de sodium correspondant à la quantité calculée de l'acide et, après la séparation par filtration des matières insolubles, on a condensé le filtrat sous pression réduite et, après déshydratation du condensat par l'addition d'un grand excès d'acétone, on a séché le résidu de façon à obtenir des cristaux incolores avec un rendement de 100 % et un rendement total de 45,8 %. Le produit obtenu était le N-L-arabinoside du p-aminobenzoate de sodium.
<Desc/Clms Page number 24>
EXEMPLE 2 Production du N-L-arabinoside de l'acide o-aminobenzoique et de son sel de sodium
On a chauffé 2,3 g d'acide anthranilique, 2,5 g de L-arabinose et 0,2 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 30 ml de méthanol afin de provoquer la condensation.
Après la cessation de la réaction, le repos du mélange réactionnel à la température ambiante permit la séparation de cristaux de ce mélange. Les cristaux obtenus par filtration du mélange réactionnel furent lavés à l'eau, au méthanol et ensuite à l'éther de façon à recueillir des cristaux aciculaires ou en forme de plaquettes avec un rendement de 61, 3 %.
On a lentement dissous le N-L-arabinoside d'acide anthranilique ainsi obtenu dans une quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % en'poids d'hydroxyde de sodium et après la séparation par filtration des matières insolubles, on a condensé le filtrat sous pression réduite et on a ajouté un grand excès d'acétone au condensat pour déshydrater ce dernier. En séchant le produit déshydraté ainsi obtenu, on a recueilli des cristaux incolores du sel de sodium avec un rendement de 100 % et un rendement total de 61,3 %.
EXEMPLE 3 Production de N-D-xyloside d'acide p-aminobenzoique et de son sel de sodium
On a chauffé 2,3 g d'acide p-aminobenzotque, 2,5 g de D-xylose et 0,05 g de chlorure d'ammonium dans 25 ml d'éthanol, au reflux, afin de provoquer la condensation.
Etant donné que des cristaux se séparèrent au cours de la réaction, on a ajouté de l'éthanol et on a poursuivi la condensation sous chauffage. Après la cessation de la réaction, des cristaux se séparèrent du mélange réactionnel
<Desc/Clms Page number 25>
en laissant ce dernier reposer dans une pièce froide.
Après avoir recueilli les cristaux ainsi séparés par la filtration du condensat refroidi, on a lavé les cristaux en question à l'eau, au méthanol et ensuite à l'éther et on les a recristallisés dans une solution éthanolique à 94 % de manière à obtenir le glucoside d'acide avec un rendement de 73, 7 %.
On a lentement dissous le N-D-xyloside d'acide p- aminobenzoique ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après la séparation par filtration des matières insolubles du mélange réactionnel, on a condensé le filtrat ainsi obtenu sous pression réduite et on a ajouté un grand excès d'acétone au condensat de façon à déshydrater celuici et on a séché le condensat ainsi obtenu de manière à recueillir un produit incolore avec un rendement de 100 % et un rendement total de 73, 7 %.
EXEMPLE 4 Production de N-D-xyloside d'acide o-aminobenzoïque et de son sel de sodium
On a chauffé 2,3 g d'acide anthranilique, 2,5 g de D-xylose et 0, 2 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 35 ml d'éthanol afin de provoquer la condensation. Après la cessation de la réaction, on a condensé le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à la moitié de son volume et on a laissé reposer le condensat à la température ambiante. Après avoir recueilli les cristaux ainsi séparés par filtration du condensat refroidi, on a lavé les cristaux ainsi obtenus avec de l'eau, du méthanol et ensuite de l'éther et on les a recristallisés dans de l'éthanol de façon à obtenir le glucoside d'acide avec un rendement de 74,6 %.
<Desc/Clms Page number 26>
On a lentement dissous le N-D-xyloside d'acide anthranilique ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après la séparation par filtration des matières insolubles du mé- lange réactionnel, on a condensé le filtrat ainsi obtenu sous pression réduite et on a ajouté un important excès d'acétone au condensat pour déshydrater le condensat et on a ensuite séché le condensat ainsi obtenu de façon à recueillir le produit incolore avec un rendement de 100 % et un rendement total de 76, 4 %.
EXEMPLE 5 Production du N-D-glucoside de l'acide p-aminobenzoïque et de son sel de sodium
EMI26.1
On a chauffé 5 g d'acide p-aminobenzoïque, 6, 4 g de D-glucose et 0,5 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 50 ml d'une solution aqueuse éthanolique à 94 % afin de provoquer la condensation. Une fois la réaction arrêtée, on a condensé le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'au tiers de son volume et on a laissé reposer le condensat dans une pièce froide pour l'y laisser gélifier.
Après l'addition d'une petite quantité d'eau à la matière analogue à un gel et le chauffage du mélange pour le liquéfier, on a laissé reposer le liquide dans un réfrigérateur afin de provoquer la séparation des cristaux. En filtrant la matière pour recueillir les cristaux et en lavant les cristaux avec de l'eau, une solution aqueuse méthanolique diluée et une faible quantité d'éther et en recristallisant ensuite les cristaux lavés dans une solution aqueuse méthanolique à 50 %, on a recueilli des cristaux aciculaires incolores avec un rendement de 33,7 %.
On a lentement dissous le N-D-glucoside d'acide paminobenzoIque ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après avoir
<Desc/Clms Page number 27>
séparé les matières insolubles de la solution par filtration, on a condensé le filtrat sous pression réduite, on a ajouté un important excès d'acétone au condensat afin de déshydrater celui-ci et on a séché le mélange pour obtenir des cristaux incolores avec un rendement de 100 % et un rendement total de 33, 1 %.
EXEMPLE 6
EMI27.1
Préparation de N-D-glucose d'acide o-aminobenzoïque et de son sel de sodium On a chauffé 4, 6 g d'acide anthranilique, 6, 0 g de D-glucose et 0,5 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 40 ml d'une solution aqueuse éthanolique à 95 % afin de provoquer la condensation des réactifs. Après la cessation de la réaction, on a condensé le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à 1/3 de son volume et on a laissé reposer le condensat au réfrigérateur pendant une nuit afin de séparer les cristaux. On a recueilli les cristaux par filtration du mélange réactionnel, on les a lavés à l'eau, au méthanol et à l'éther et on les a recristallisés à deux reprises dans du méthanol afin d'obtenir des cristaux aciculaires incolores avec un rendement de 4,6 %.
On a lentement dissous le N-D-glucoside d'acide anthranilique ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après séparation par filtration de la matière insoluble, on a condensé le filtrat sous pression réduite et on a ajouté un important excès d'acétone au condensat. On a séché les cristaux ainsi séparés pour obtenir des cristaux incolores avec un rendement 100 % et un rendement total de 4, 6 %.
EXEMPLE 7 Production de N-D-galactoside d'acide p-aminobenzoïque et de son sel de sodium
<Desc/Clms Page number 28>
On a chauffé 1,5 g d'acide p-aminobenzoïque, 2 g de D-galactose et 0, 1 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 30 ml d'une solution aqueuse éthanolique à 94 % pour provoquer la condensation des réactifs. Après la cessation de la réaction, on a condensé le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à la moitié de son volume et on a laissé reposer le condensat à la température ambiante afin de séparer les cristaux formés.
En filtrant le mélange réactionnel pour recueillir les cristaux, en lavant les cristaux à l'eau, au méthanol et à l'éther et en recristallisant les cristaux lavés dans du méthanol, on a obtenu des cristaux aciculaires incolores, avec un rendement de 18, 1 %.
On a lentement dissous le N-D-galactoside d'acide p-aminobenzoïque ainsi obtenu dans une quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après élimination des matières insolubles par filtration de la solution, on a condensé le filtrat sous pression réduite et on a ajouté un grand excès d'acétone au condensat pour déshydrater ce dernier. En séchant le condensat, on a obtenu des cristaux incolores avec un rendement de 100 % et avec un rendement total de 18, 1 %.
EXEMPLE 8 Production du N-D-galactoside d'acide o-aminobenzoIque et de son sel de sodium
On a chauffé 2,4 g d'acide anthranilique, 3,0 g de galactose et 0,2 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 30 ml d'une solution aqueuse éthanolique à 95 % afin de provoquer la condensation des réactis.
Après la cessation de la réaction, on a condensé le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à environ la moitié de son volume et on l'a laissé reposer à la température ambiante, afin de provoquer la séparation de cristaux. On a recueilli les cristaux formés par
<Desc/Clms Page number 29>
filtration du mélange réactionnel, on les a lavés à l'eau, au méthanol et à l'éther et on les a recristallisés dans une solution aqueuse éthanolique à 95 % de façon à obtenir des cristaux aciculaires incolores avec un rendement de 16,4 %.
On a lentement dissous le N-D-galactoside d'acide anthranilique ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après élimination des matières insolubles par filtration, on a condensé le filtrat sous pression réduite et on a ajouté un grand excès d'acétone au condensat, afin de le déshydrater et on a séché le condensat déshydraté pour obtenir des cristaux incolores avec un rendement de 100 % et un rendement total de 16, 4 fib.
EXEMPLE 9 Production de N-L-rhamnoside d'acide p-aminobenzoIque et de son sel de sodium
EMI29.1
On a chauffé 3 g d'acide p-aminobenzoïque, 4 g de L-rhamnose et 0,1 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 30 ml d'une solution aqueuse éthanolique à 94 %, afin de provoquer la condensation. Après la cessation de la réaction, on a laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante, afin de séparer les cristaux. On a recueilli les cristaux par filtration du mélange réactionnel et après avoir lavé les cristaux à l'eau et à l'aide d'une solution aqueuse méthanolique diluée, on a recristallisé les cristaux lavés dans une solution aqueuse méthanolique à 50 %, afin de recueillir des cristaux aciculaires incolores avec un rendement de 30,9 %.
On a lentement dissous le N-L-rhamnoside d'acide p-aminobenzoïque ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après avoir séparé les matières insolubles par filtration de la solution, on
<Desc/Clms Page number 30>
a condensé le filtrat sous pression réduite et après l'addition d'un grand excès d'acétone au condensat à des fins de déshydratation, on a séché le condensat déshyraté de manière à obtenir des cristaux incolores avec un rendement de 100 % et un rendement total de 30, 9 %.
EXEMPLE 10 Production du N-L-rhamnoside de l'acide o-aminobenzoïque et de son sel de sodium
On a chauffé 2,3 g d'acide anthranilique, 2,8 g de L-rhamnose et 0,2 g de chlorure d'ammonium dans 25 ml de méthanol, au reflux, afin de provoquer la condensation.
Après la cessation de la réaction, on a laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante afin de séparer les cristaux. Après avoir recueilli les cristaux par filtration du mélange réactionnel, on a lavé les cristaux ainsi obtenus avec de l'eau et du méthanol et on les a recristallisés dans une solution aqueuse méthanolique à 50 % de façon à obtenir des cristaux aciculaires incolores avec un rendement de 9,8 %.
On a lentement dissous le N-L-rhamnoside d'acide anthranilique ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après élimination des matières insolubles par filtration de la solution, on a condensé le filtrat sous pression réduite et on a ajouté un grand excès d'acétone au condensat afin de les déshydrater. Par séchage du condensat déshydraté, on a obtenu des cristaux incolores avec un rendement de 100 % et un rendement total de 9, 8 %.
EXEMPLE 11 Préparation du N-D-mannoside de l'acide p-aminobenzoïque et de son sel de sodium
On a chauffé 2 g d'acide p-aminobenzoïque, 3 g de D-mannose et 0,2 g de chlorure d'ammonium dans 10 ml
<Desc/Clms Page number 31>
d'éthanol au reflux, en l'espace d'environ 1 heure, afin de provoquer la condensation des réactifs. Après l'arrêt de la réaction, on a laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pour séparer les cristaux.
Après avoir recueilli les cristaux par filtration du mélange réactionnel, on a lavé les cristaux avec de l'eau, une solution aqueuse éthanolique diluée et une faible quantité d'éther et on les a recristallisés dans une solution méthanolique aqueuse à 50 % de façon à obtenir des cristaux aciculaires incolores de N-D-mannoside de l'acide p-aminobenzoïque avec un rendement de 56,1 %.
On a lentement dissous le glucoside (hydrate) ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après condensation de la solution sous pression réduite, on a ajouté une quantité excédentaire d'éthanol au condensat pour former un précipité.
En recueillant le précipité, en déshydratant ce précipité et en le séchant ensuite, on a obtenu des cristaux incolores. Par recristallisation du précipité dans un mélange constitué de 5 parties d'eau et d'une partie en poids d'acétone, on a obtenu le N-D-mannoside du p-aminobenzoate de sodium sous forme de cristaux incolores avec un rendement de 95 % et un rendement total de 53, 3 %.
EXEMPLE 12
EMI31.1
Préparation du N-D-mannoside de l'acide m-aminobenzoïque et de son sel de sodium
On a chauffé 2 g d'acide m-aminobenzoïque, 3 g de D-mannose et 0,2 g de chlorure d'ammonium dans 10 ml d'éthanol, au bain-marie à 95-960C, afin de provoquer la condensation des composants. Après chauffage du mélange réactionnel, il s'en sépara une masse cristalline. Les cristaux obtenus par filtration du mélange réactionnel furent convenablement lavés à l'eau et au méthanol et
<Desc/Clms Page number 32>
recristallisés dans du méthanol, afin de recueillir des cristaux aciculaires incolores de N-D-mannoside de l'acide m-aminobenzoïque avec un rendement de 33 %.
On a lentement dissous le glucoside ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après élimination de toutes substances insolubles par filtration de la solution, on a condensé le filtrat sous pression réduite et après l'addition d'un grand excès d'éthanol on condensat pour déshydrater celui-ci, on a séché le condensat pour obtenir des cristaux incolores avec un rendement de 100 % et un rendement total de 33 %.
EXEMPLE 13 (Préparation d'une composition pharmaceutique)
On a uniformément mélange les constituants suivants et on les a transformés en un mélange pulvérulent ou en un mélange à grains minuscules et on a introduit le mélange dans des gélules :
10 parties en poids de N-L-arabinoside de p-aminobenzoate de sodium (une des substances suivant l'invention)
15 parties en poids d'oxyde de magnésium lourd et
75 parties en poids de lactose.
EXEMPLE 14 (Préparation d'une composition pharmaceutique)
On a uniformément mélangé les constituants qui suivent et on a pulvérisé le mélange et on l'a ensuite transformé en granules. Par séchage et tamisage des granules, on a obtenu la composition granulaire :
45 parties en poids de N-D-xyloside de o-aminobenzoate de sodium (l'une des substances suivant l'invention)
15 parties en poids d'amidon
<Desc/Clms Page number 33>
16 parties en poids de lactose
21 parties en poids de cellulose cristalline
3 parties en poids d'alcool polyvinylique et
30 parties en poids d'eau.
EXEMPLE 15 (Préparation d'une composition pharmaceutique)
Après la préparation d'un mélange à grains minuscules par le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 14, si ce n'est que l'on a utilisé le même poids de N-Dglucoside de o-aminobenzoate de sodium au lieu du N-Dxyloside de o-aminobenzoate de sodium mis en oeuvre à l'exemple 14, on a mélangé 96 parties en poids du mélange à grains minuscules ainsi préparé à 4 parties en poids de stéarate de calcium et on a soumis le mélange à une compression de façon à obtenir des pastilles d'un diamètre de 10 mm.
EXEMPLE 16 (Préparation d'une composition pharmaceutique)
On a préparé la composition des constituants qui suivent par les mêmes modes opératoires que ceux décrits à l'exemple 14, afin d'obtenir un mélange à grains minuscules :
94 parties en poids de N-L-rhamnoside de p-aminobenzoate de sodium (l'une des substances suivant l'invention)
6 parties en poids d'alcool polyvinylique et
30 parties en poids d'eau.
A 90 parties en poids du mélange à grains minuscules ainsi préparés, on a ajouté 10 parties en poids de cellulose cristalline et on a soumis le mélange ainsi préparé à un moulage par compression, de façon à obtenir des comprimés d'un diamètre de 8 mm. En enrobant les comprimés ainsi préparés d'un mélange de sirop, de gélatine et de carbonate
<Desc/Clms Page number 34>
de calcium précipité, on a obtenu des comprimés enrobés de sucre.
EXEMPLE 17 (Préparation d'une composition pharmaceutique)
On a mélangé les constituants qui suivent sous chauff age et, après stérilisation de la matière uniformément mélangée, on l'a introduite dans des récipients stérilisés de manière à obtenir des compositions convenant à l'injection :
0, 6 partie en poids de N-D-galactoside de p-amino- benzoate de sodium (l'une des substances suivant l'invention)
2,4 parties en poids d'un agent tensioactif non ionique et
97 parties en poids d'une solution saline physiologique.
EXEMPLE 18 Activité d'amélioration de la déformabilité des érythrocytes
3 heures après l'administration de chacun des composés présentés dans le tableau 5 par la voie orale à la dose de 300 mg/kg à chacun des animaux d'un groupe de 5 rats Wistar, on a recueilli un échantillon de sang des rats et on a mélangé l'échantillon de sang à un volume décuple d'une solution aqueuse saline physiologique. Après avoir soumis le mélange ainsi préparé à une hémolyse mécanique par agitation dans un mélangeur, on a centrifugé le mélange hémolysé et on a mesuré la quantité d'hémoglobine (A1) existant dans le liquide surnageant par colorimétrie.
On a séparément mélangé l'échantillon de sang à un volume décuple d'eau distilée au lieu de la solution aqueuse saline physiologique et on a mesuré la quantité d'hémoglobine (B1) existant dans le liquide surnageant obtenu par centrifugation du mélange
<Desc/Clms Page number 35>
agité, par colorimétrie. On a calculé le taux d'hémolyse (Hi) à partir de la formule qui suit :
EMI35.1
On a répété les mêmes modes opératoires, à titre de témoins, à l'exception de l'administration d'une solution aqueuse saline physiologique au lieu du sel de sodium de la substance suivant l'invention et on a calculé le taux d'hémolyse (Hc) à partir de l'échantillon de sang prélevé des témoins.
Le taux relatif d'hémolyse de chacun des composés présentés dans le tableau 5 fut calculé à partir de la formule suivante et les taux ainsi obtenus sont également présentés dans le tableau 5 :
EMI35.2
valeur moyenne de Hi Taux relatif d'hémolyse =----------------x valeur moyenne de H c
Ainsi que le tableau 5 le révèle, le taux relatif d'hémolyse obtenu avec le groupe de rats à chacun desquels on avait administré les sels de sodium des substances suivant l'invention était plus faible que celui du groupe témoin, en d'autres termes, la déformabilité des érythrocytes du groupe des rats auxquels on avait administré chacun des composés présentés dans le tableau 5, était supérieur à celle du groupe témoin.
Ce résultat montre l'amélioration de la déformabilité des érythrocytes par l'administration de chacun des composés présentés dans le tableau 5 et cette amélioration est particulièrement évidente dans le cas du N-D-mannoside du paminobenzoate de sodium.
L'amélioration de la déformabilité des érythrocytes en- traîneur améliorationcbla circulation sanguine cens le corps
<Desc/Clms Page number 36>
et, par conséquent, l'administration du sel de sodium des substances suivant l'invention est efficace pour traiter le patient souffrant de maladies provenant d'une ischémie cérébrale, parce que la circulation sanguine du patient souffrant d'une maladie provoquée par une ischémie cérébrale a été réduite à son minimum.
<Desc/Clms Page number 37>
Tableau 5-Taux relatif d'hémolyse
EMI37.1
<tb>
<tb> Taux <SEP>
<tb> relatSubstance <SEP> suivant <SEP> l'invention <SEP> d'hémolyse
<tb> N-L-arabinoside <SEP> de <SEP> p-aminobenzoate <SEP> 88
<tb> de <SEP> sodium
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 90
<tb> sodium
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 70
<tb> sodium
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 70 <SEP>
<tb> sodium
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 79
<tb> sodium
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 83
<tb> sodium
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 71
<tb> sodium
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 77
<tb> sodium
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 80
<tb> sodium
<tb> N-D-glucoside
<SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 80
<tb> sodium
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 56
<tb> sodium
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 79
<tb> sodium
<tb> Témoin <SEP> 100
<tb>
<Desc/Clms Page number 38>
EXEMPLE 19 Action d'amélioration du volume du flux sanguin dans le sinus coronaire
Après insertion d'une canule de Morawity dans le sinus coronaire de chacun de 3 chiens briquets à partir de l'orifice de l'oreillette droite, on a enregistré le volume du débit sanguin coronaire à l'aide d'un débimètre électromagnétique, avant et après l'administration de chacun des composés présentés dans le tableau 6 à chaque chien sous la forme d'une solution dans une solution aqueuse saline physiologique, à la dose de 100 mg/kg.
La valeur obtenue en soustrayant le volume du débit sanguin avant l'administration de celle obtenue après l'administration, divisée par le volume du débit sanguin avant l'administration, c'est-à-dire le taux d'augmentation du volume du débit sanguin est présentée dans le tableau 6.
Ainsi que le tableau 6 le révèle, chacun des composés testés a manifesté un effet d'élévation du volume du débit sanguin coronaire, cette activité étant particulièrement évidente dans le cas du N-D-mannoside,-D-rhamnoside et - D-xyloside du p-aminobenzoate de sodium.
<Desc/Clms Page number 39>
Tableau 6-Action d'amélioration du volume du débit sanguin coronaire
EMI39.1
<tb>
<tb> Taux <SEP>
<tb> d'améSubstance <SEP> suivant <SEP> l'invention <SEP> ration <SEP> (%)
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de
<tb> sodium
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 10, <SEP> 8
<tb> sodium
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 49, <SEP> 4 <SEP>
<tb> sodium
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 9, <SEP> 7 <SEP>
<tb> sodium
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 27, <SEP> 5 <SEP>
<tb> sodium
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 26, <SEP> 0
<tb> sodium
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 38,
<SEP> 3 <SEP>
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> o <SEP> 0
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 14, <SEP> 9
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 20, <SEP> 1 <SEP>
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 50, <SEP> 2
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 54
<tb>
<Desc/Clms Page number 40>
EXEMPLE 20 Activité inhibitrice de la thromboagglutination
On a préparé du plasma riche en plaquettes à partir d'un échantillon frais de sang humain et 2 minutes après l'addition d'une solution aqueuse saline physiologique ou d'une solution 50 mM de chacun des composés présentés dans le tableau 7 dans la solution aqueuse saline physiologique,
on a ajouté chacun des 3 agglutinants suivants au mélange et on a déterminé l'ampleur de la thrombo-agglutination dans le mélange ainsi traité par l'utilisation d'un agglutinomètre. On a calculé le taux d'inhibition de la thromboagglutination (Ii) de chacun des composés testés en diviant l'ampleur de la thrombo-agglutination due à l'addition de ceux-ci par l'ampleur de la thrombo-agglutination due à l'addition de la solution aqueuse saline physiologique et en multipliant la valeur ainsi obtenue par 100, les résultats étant présentés dans le tableau 7.
Ainsi que le révèle le tableau 7, chacun des composés testés a manifesté une activité inhibitrice de l'agglutination pour chaque agglutinant, plus particulièrement le N-D-mannoside de p-aminobenzoate de sodium.
<Desc/Clms Page number 41>
Tableau 7-Activité d'inhibition de la thrombo- agglutination (taux d'inhibition %)
EMI41.1
<tb>
<tb> Substance <SEP> suivant <SEP> l'invention <SEP> Agglutinant
<tb> 1) <SEP> Acide
<tb> Co11agere <SEP> arachidonique <SEP>
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 78 <SEP> 77 <SEP> 79
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 65 <SEP> 64 <SEP> 52
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 92 <SEP> 73 <SEP> 97
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 90 <SEP> 67 <SEP> 90
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 69 <SEP> 77 <SEP> 81
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 72 <SEP> 72 <SEP> 72
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de
<SEP> sodium <SEP> 80 <SEP> 68 <SEP> 70
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 80 <SEP> 63 <SEP> 65
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 75 <SEP> 71 <SEP> 69
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 68 <SEP> 70 <SEP> 58
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de-sodium <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP>
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 63 <SEP> 70 <SEP> 66
<tb>
<Desc/Clms Page number 42>
EXEMPLE 21 Activité inhibitrice de la mort par thrombo-embolie
3 heures après l'administration orale de 300 mg/kg de chacun des composés présentés dans le tableau 8 à des souris,
on a injecté du phosphate d'adénosine ou du collagène aux souris par la voie intraveineuse et on a noté la mortalité des souris ainsi traitées. Les témoins étaient des souris auxquelles on avait administré de l'eau par la voie orale. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 8. Ainsi que le tableau 8 le révèle, chacun des composés testés a inhibé la mortalité, plus particulièrement le N-D-mannoside du p-aminobenzoate de sodium.
<Desc/Clms Page number 43>
Tableau 8-Effet de l'inhibition de la mort par thrombo-embolie.
EMI43.1
<tb>
<tb>
Substance <SEP> suivant <SEP> Agent
<tb> l'invention
<tb> Phosphate
<tb> d'adénosine <SEP> Collagene
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 45 <SEP> 55
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 55 <SEP> 50,
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 35 <SEP> 30
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 35 <SEP> 35
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 50 <SEP> 45
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 45 <SEP> 45
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 50 <SEP> 55
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de
<SEP> sodium <SEP> 45 <SEP> 50
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 20 <SEP> 10
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 30 <SEP> 20
<tb> témoin <SEP> 100 <SEP> 100
<tb>