BE898359A - Pharmaceutical compositions containing an aminobenzoic acid derivative suitable in particular for the treatment of thromboses. - Google Patents

Pharmaceutical compositions containing an aminobenzoic acid derivative suitable in particular for the treatment of thromboses. Download PDF

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BE898359A BE0/211967A BE211967A BE898359A BE 898359 A BE898359 A BE 898359A BE 0/211967 A BE0/211967 A BE 0/211967A BE 211967 A BE211967 A BE 211967A BE 898359 A BE898359 A BE 898359A
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

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Abstract

Compositions pharmaceutiques pour le traitement de l'ischémie cardiaque,de l'ischémie cérébrale et de la thrombose,qui comprend un dérivé de l'acide aminobenzoique de formule (I),ou R représente le radical résiduel de l'enlèvement d'OH en position 1(&) ou 1(B) de l'arabinose,du xylose,du glucose,du galactose,durhamnose et du mannose,ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé à titre d'ingrédient actif,ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.Pharmaceutical compositions for the treatment of cardiac ischemia, cerebral ischemia and thrombosis, which comprises an aminobenzoic acid derivative of formula (I), where R represents the residual radical of the removal of OH in position 1 (&) or 1 (B) of arabinose, xylose, glucose, galactose, durhamnose and mannose, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound as an active ingredient, as well as a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.

Description

       

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Description jointe à une demande de 
BREVET BELGE déposée par la société dite : KUREHA KAGAKU KOGYO KABUSHIKI
KAISHA ayant pour objet : Compositions pharmaceutiques contenant un dérivé de l'acide   aminobenzolque   convenant notamment au traitement des thromboses Qualification proposée :

   BREVET D'INVENTION   Priorité de trois demandes de brevet déposées au Japon le 3 décembre 1982 sous les nOs 212142/82, 212143/82   et 212144/82 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
La présente invention concerne une composition pharmaceutique pour le traitement des maladies dues à une ischémie cérébrale, une ischémie cardiaque et des thromboses, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, un dérivé d'acide   aminobenzo ! que   représenté par la formule de structure générale (I) qui suit :

   
 EMI2.1 
 dans laquelle R représente un substituant choisi dans le groupe formé par les radicaux qui subsistent en enlevant OH en position 1 (a) ou 1   (g)   de l'arabinose, du xylose, du rhamnose, du glucose, du galactose et du mannose, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, ainsi qu'un diluant ou véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 



   Les dérivés susmentionnés de l'acide   aminobenzo ! que   à utiliser à titre d'ingrédients actifs conformément à la présente invention constituent des composés chimiquement et physiquement bien connus. Inoue et coll. ont décrit la synthèse chimique des substances susmentionnées (voir J. Agr. Chem. Soc. Japan, Vol. 25, p. 59-63 et 291-293 (1951) et Chemical Abstracts Vol. 48, colonnes 2001d et   2001i   (1954) ainsi que certaines propriétés physiques des composés en question (voir J. Agr. Chem. Soc. Japan, Vol. 



  26, p. 329-331 (1952)) et Chemical Abstracts Vol. 48, colonne 2003a (1954)). 



   Au surplus, bien que le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 2 659 689 décrive un ester p-aldimino 

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 benzoïque et une composition pour protéger la peau humaine contre des rayons producteurs d'érythème, la composition comprenant une solution d'ester p-aldimino benzoïque, on ne peut rien y trouver concernant des formes pharmaceutiques en"doses unitaires". 



   A la suite d'études destinées à découvrir une substance possédant une activité antitumorale, la demanderesse a découvert que des dérivés de l'acide   aminobenzolque   possédaient des propriétés pharmaceutiques caractéristiques pour permettre leur emploi en vue du traitement des maladies provoquées par l'ischémie cardiaque, l'ischémie cérébrale et des thromboses et la demanderesse est ainsi parvenue à la mise au point de l'invention. 



   Selon une première de ses particularités, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques destinées au traitement des maladies provoquées par l'ischémie cérébrale, l'ischémie cardiaque et des thromboses, caractérisées en ce qu'elles contiennent chacune au moins un dérivé d'acide   aminobenzolque   représenté par la formule de structure générale (I) qui suit : 
 EMI3.1 
 dans laquelle R représente un reste de monosaccharide obtenu en éliminant OH en position 1 (a) ou 1   (ss)   de l'arabinose, du xylose, du glucose, du galactose, du rhamnose et du mannose ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, ainsi qu'un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 



   Suivant une autre particularité de la présente invention, cette dernière a également pour objet un procédé pour le traitement de maladies provoquées par l'ischémie 

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 cérébrale, l'ischémie cardiaque et des thromboses, caractérisé en ce que l'on administre à un mammifère, animal ou être humain, souffrant d'une maladie provoquée par   l'isché-   mie cérébrale, l'ischémie cardiaque ou d'une thrombose, une quantité efficace d'un composé représenté par la formule de structure générale (I) qui suit :

   
 EMI4.1 
 dans laquelle R représente un substituant choisi dans le groupe formé par les radicaux qui subsistent après l'enlèvement de OH en position 1 (a) ou 1   (p)   de l'arabinose, du xylose, du glucose, du galactose, du rhamnose et du mannose, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé et un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 



   Parmi les dessins annexés au présent mémoire, les figures 1 à 24 représentent les spectres d'absorption infrarouge des composés respectifs   NO 1   à 24 présentés dans le tableau 1. 



   La présente invention a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques pour le traitement de maladies provoquées par l'ischémie cardiaque, l'ischémie cérébrale et des thromboses, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un dérivé d'acide   aminobenzoïque   représenté par la formule de structure générale (I) qui suit : 
 EMI4.2 
 dans laquelle R représente un substituant choisi dans le groupe formé par les radicaux qui subsistent après l'enlèvement de OH en position 1 (a) ou 1   (p)   de l'arabinose, du xylose, du glucose, du galactose, du rhamnose et du mannose, 

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 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, à titre d'ingrédient actif, ainsi qu'un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 



   Comme la formule (I) le montre, les composés conformes à la présente invention   laque   l'on appellera dans la suite du présent mémoire : substance (s) suivant l'invention7 possèdent des structures chimiques simples. 



   Etant donné que chacune des substances suivant l'invention manifeste une toxicité vis-à-vis des mammifères extrêmement faible et ne possède aucune activité antimicrobienne, on peut administrer les substances suivant l'invention à des patients pendant de longues périodes sans devoir craindre l'apparition de troubles ou perturbations parmi les colonies bactériennes intestinales. Au surplus, elles ne possèdent aucune activité mutagène et n'affectent pas l'immunité cellulaire et humorale des patients et, par conséquent, les substances suivant l'invention sont très sûres à titre d'ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques que l'on peut administrer sans risque de provoquer l'apparition de malformations et de réactions allergiques chez les patients.

   Au surplus, chacune des substances suivant l'invention a le pouvoir d'accroître le débit sanguin dans l'artère coronaire, d'élever l'aptitude d'érythrocytes en déformation, de supprimer la thrombo-agglutination et d'empêcher la thrombogénèse dans les corps vivants et, par conséquent, les substances suivant l'invention sont efficaces à titre d'ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de maladies provoquées par l'ischémie cardiaque, l'ischémie cérébrale et des thromboses. 



   Bien que chacune des substances suivant l'invention possède trois isomères eu égard à la position du groupe - NH-R sur le noyau benzénique, c'est-à-dire les isomères o-, p-et m-, et que l'activité des isomères respectifs soit légèrement différente en fonction de la position du 

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 groupe-NH-R, n'importe lesquels des trois isomères de chacune des substances suivant l'invention sont intéressants du point de vue pharmaceutique. L'activité bénéfique des substances suivant l'invention se manifeste également dans le cas où ces substances adoptent la forme de sels et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également à tout sel de chacune des substances suivant l'invention, dans la mesure où ce sel est pharmaceutiquement acceptable.

   Les sels en question comprennent les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux et les sels d'aluminium. Les sels de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium et d'aluminium sont à préférer et les sels les plus avantageux sont les sels de sodium. 



   A titre de saccharides destinés à la formation du groupement glucoside des substances suivant l'invention, on peut mentionner n'importe quels saccharides dans la mesure où ils forment un glucoside avec l'acide aminobenzoïque. 



   On peut mentionner, par exemple, l'arabinose, le xylose, le glucose, le galactose, le mannose et le rhamnose. Le saccharide peut être l'isomère L ou l'isomère D et comprend   l'a-anomëre,   le   P-anomere   ou un mélange des deux anomères. Par conséquent, la substance suivant l'invention peut être l'anomère a, l'anomère   ss   ou un mélange de ces deux anomères. 



   Les substances suivant l'invention peuvent être synthétisées, par exemple, par mise en oeuvre du procédé qui suit. 



   Dans 40 à 50 ml d'éthanol absolu, de méthanol pur ou d'une solution éthanolique ou méthanolique aqueuse, on chauffe 4,5 à 5,0 g d'un acide   aminobenzoïque,     5, 0   à 6,0 g d'un monosaccharide, par exemple le L-arabinose, le D-xylose, le D-glucose, le D-galactose, le L-rhamnose ou le D-mannose et 0,1 à 0,5 g de chlorure d'ammonium, sous un condenseur à reflux, de façon à provoquer la condensation. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   Après le refroidissement du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante ou après avoir laissé le mélange réactionnel revenir de lui-même à la température ambiante, on recueille les cristaux ainsi séparés par filtration, on les lave convenablement à l'eau,   à l'éthanol   et à l'éther et on les recristallise ensuite dans une solution aqueuse méthanolique ou une solution aqueuse éthanolique pour obtenir les substances suivant l'invention. On obtient les sels de métaux des substances suivant l'invention ainsi préparées par mise en oeuvre d'un procédé connu. Par exemple, on dissout une substance suivant l'invention dans une solution éthanolique aqueuse et on ajoute un hydroxyde de métal à la solution. 



   Les propriétés physiques de certaines des substances suivant l'invention (les ingrédients actifs des compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention) préparées par mise en oeuvre des procédés susmentionnés, sont présentées dans le tableau 1 qui suit. 

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 Tableau 1 - Propriétés physicochimiques des substances suivant l'invention et de leurs sels 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Com-Substance <SEP> suivant <SEP> l'inven-Analyse <SEP> élémentaire <SEP> Absorption
<tb> posé <SEP> tion <SEP> et <SEP> son <SEP> sel <SEP> C <SEP> : <SEP> H <SEP> : <SEP> N <SEP> U. <SEP> V. <SEP> maxime
<tb> NO <SEP> (valeurs <SEP> théoriques) <SEP> (%) <SEP> (nm)
<tb> 1 <SEP> N-L-arabinoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 56 <SEP> - <SEP> 158 <SEP> 53,3 <SEP> : <SEP> 5,7 <SEP> :

   <SEP> 5,2 <SEP> 290
<tb> aminobenzolque <SEP> (5315. <SEP> 5, <SEP> 6. <SEP> 5, <SEP> 2) <SEP> 
<tb> 2 <SEP> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-amino-163-173 <SEP> 50 <SEP> 4,2 <SEP> : <SEP> 4,7 <SEP> 27
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (décomp.) <SEP> (49, <SEP> 8 <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 2. <SEP> 4"18) <SEP> 
<tb> 3 <SEP> N-L-arabinoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 67 <SEP> 50,1 <SEP> : <SEP> 6,0 <SEP> : <SEP> 5,1 <SEP> 330,250,220
<tb> o-aminobenzoïque <SEP> 167 <SEP> (50,2 <SEP> : <SEP> 6,0 <SEP> : <SEP> 4,9) <SEP> 330.250.220
<tb> 4 <SEP> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-amino- <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> 46,6 <SEP> : <SEP> 5,1 <SEP> : <SEP> 4,6 <SEP> 315.246.212
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (decomp.) <SEP> (46, <SEP> 6 <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 5) <SEP> 
<tb> 5 <SEP> N-D-xyloside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 53, <SEP> 4 <SEP> :

   <SEP> 5,6 <SEP> : <SEP> 5,2 <SEP> 28
<tb> p-aminobenzoïque <SEP> (53,5 <SEP> : <SEP> 5,6 <SEP> : <SEP> 5,2)
<tb> 6 <SEP> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-amino- <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 158 <SEP> 49,3 <SEP> : <SEP> 4,9 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> 274
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 158 <SEP> (49,5 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> : <SEP> 4,8)
<tb> 7 <SEP> N-D-xyloside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 168 <SEP> 53, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> 5,0 <SEP> 330.250.220
<tb> o-aminobenzoïque <SEP> (decomp.) <SEP> (53, <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 5, <SEP> 2)
<tb> 8 <SEP> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-amino- <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 49,7 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> : <SEP> 4,7 <SEP> 316.248.215
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (decomp.) <SEP> (49, <SEP> 5 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> :

   <SEP> 4,8) <SEP> 316.248.215
<tb> 9 <SEP> N-D-glucoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 132 <SEP> 49,5 <SEP> : <SEP> 5,8 <SEP> : <SEP> 4,6 <SEP> 288
<tb> p-aminobenzolque <SEP> (decomp. <SEP> ) <SEP> (49, <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 0. <SEP> 4, <SEP> 4)
<tb> 10 <SEP> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> p-amino- <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 45,8 <SEP> : <SEP> 5,2 <SEP> : <SEP> 4,3 <SEP> 274
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (46, <SEP> 0 <SEP> 5,3 <SEP> : <SEP> 4,1)
<tb> 11 <SEP> N-D-glucoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 137-138 <SEP> 49, <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> 4,2 <SEP> 330.250 <SEP> 220
<tb> o-aminobenzolque <SEP> (decomp.) <SEP> (49, <SEP> 2 <SEP> 6,0 <SEP> : <SEP> 4,4)
<tb> 12 <SEP> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-amino- <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 46,1 <SEP> : <SEP> 5,2 <SEP> :

   <SEP> 4,0 <SEP> 318.249.215
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> (46,0 <SEP> : <SEP> 5,3 <SEP> : <SEP> 4,1)
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Compo-Substance <SEP> suivant <SEP> l'in- <SEP> Analyse <SEP> élémentaire <SEP> Absorption
<tb> se <SEP> NI <SEP> vention <SEP> et <SEP> son <SEP> sel <SEP> P. <SEP> F. <SEP> (oc) <SEP> C <SEP> : <SEP> H <SEP> : <SEP> N <SEP> U. <SEP> V. <SEP> maxima
<tb> (valeurs <SEP> théoriques) <SEP> (%) <SEP> (nm) <SEP> 
<tb> 13 <SEP> N-D-galactoside <SEP> de <SEP> 49,0 <SEP> : <SEP> 6,3 <SEP> : <SEP> 4,5 <SEP> 289
<tb> l'acide <SEP> p-aminobenzoïque <SEP> 154 <SEP> - <SEP> 156 <SEP> (49,2 <SEP> : <SEP> 6,0 <SEP> : <SEP> 4,4)
<tb> 14 <SEP> N-D-galactonide <SEP> du <SEP> p- <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> 46,0 <SEP> : <SEP> 5,6 <SEP> :

   <SEP> 4,1 <SEP> 275
<tb> aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (46,0 <SEP> 5,3 <SEP> : <SEP> 4,1)
<tb> 15 <SEP> N-D-galactoside <SEP> de <SEP> 152 <SEP> 52,3 <SEP> : <SEP> 6,0 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> 330.250,220
<tb> l'acide <SEP> o-aminobenzoïque <SEP> 152 <SEP> (52,2 <SEP> : <SEP> 5,7 <SEP> : <SEP> 4,7) <SEP> 330.250.220
<tb> 16 <SEP> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o- <SEP> 157 <SEP> - <SEP> 163 <SEP> 48,5 <SEP> : <SEP> 5,2 <SEP> : <SEP> 4,4
<tb> aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (décomp.) <SEP> (486'5, <SEP> 0. <SEP> 4., <SEP> 4) <SEP> 
<tb> 17 <SEP> N-L-rhamnoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 169 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 55,0 <SEP> : <SEP> 6,2 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> 290, <SEP> 220
<tb> p-aminobenzoïque <SEP> 169 <SEP> - <SEP> (55, <SEP> 1 <SEP> 6,0 <SEP> :

   <SEP> 4,9) <SEP> 290, <SEP> 220
<tb> 18 <SEP> N-L-thamnoside <SEP> du <SEP> p-amin <SEP> o <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 179 <SEP> 51,0 <SEP> : <SEP> 5,1 <SEP> : <SEP> 4,8 <SEP> 27
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (décomp.) <SEP> (51, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 6) <SEP> 
<tb> 19 <SEP> N-L-rhamnoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 166 <SEP> 54,8 <SEP> : <SEP> 5,9 <SEP> : <SEP> 4,9 <SEP> 330,250,219
<tb> o-aminobenzolque <SEP> (décomp.) <SEP> (55,1 <SEP> 6,0 <SEP> : <SEP> 4,9) <SEP> 330,250,219
<tb> 20 <SEP> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o- <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> 51,0 <SEP> : <SEP> 5,4 <SEP> : <SEP> 4,9 <SEP> 320,249,215
<tb> aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> (51,1 <SEP> : <SEP> 5,2 <SEP> : <SEP> 4,6) <SEP> 320,249,215
<tb> 21 <SEP> N-D-mannoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 182 <SEP> 52,0 <SEP> :

   <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> 290 <SEP> 
<tb> p-aminobenzoique <SEP> (52, <SEP> 2 <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> : <SEP> 4, <SEP> 7) <SEP> 
<tb> 22 <SEP> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-amino <SEP> 185 <SEP> - <SEP> 196 <SEP> 46,1 <SEP> : <SEP> 5,3 <SEP> : <SEP> 4,0 <SEP> 274
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> (decamp.) <SEP> (46, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> 4, <SEP> 1)
<tb> 23 <SEP> N-D-mannoside <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> 36 <SEP> 51,9 <SEP> : <SEP> 5,7 <SEP> : <SEP> 4,8
<tb> m-aminobenzoïque <SEP> (52,2 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> 4'17)
<tb> 24 <SEP> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-amino- <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 145 <SEP> 48,5 <SEP> : <SEP> 5,0 <SEP> : <SEP> 4,2 <SEP> 274
<tb> benzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 145 <SEP> (48,6 <SEP> : <SEP> 5,0 <SEP> :

   <SEP> 4,4) <SEP> 274
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 (1) Point de fusion (P. F. ) : déterminé par l'utili- sation d'un appareil à microdétermination du point de fusion fabriqué par Yanagimoto Works, Japan. 



   (2) Pouvoir rotatoire : déterminé en utilisant un polarimètre à lecture directe modèle OR-50 fabriqué par Yanagimoto Works, Japon, avec une épaisseur de 50 mm d'une solution aqueuse éthanolique de l'ingrédient actif acide et d'une solution aqueuse du sel de sodium de l'ingrédient actif acide. 



   (3) Composition moléculaire : l'analyse élémentaire a été effectuée en se servant d'un appareil à codeur CHN modèle MT-2, fabriqué par la société Yanagimoto Works, Japon. 



   (4) Spectre d'absorption dans l'ultraviolet : obtenu en utilisant un spectrophotomètre à autoenregistrement, modèle PS-3T, fabriqué par la société Hitachi Works, Japon, sur une solution aqueuse éthanolique de l'ingrédient actif acide et sur une solution aqueuse du sel de sodium de l'in- grédient actif acide du médicament. 



   On donne ci-dessous les propriétés physiologiques des substances suivant l'invention. 



   1. Toxicité aiguë vis-à-vis des mammifères 
Les propriétés de la toxicité aiguë des substances suivant l'invention et de leurs sels, représentées par la valeur   LD50'ont     ont été   examinées comme ci-dessous en suivant deux modes d'administration et les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2. 



  (i) Toxicité aiguë vis-à-vis des mammifères (par admi- nistration par la voie orale) 
On a administré par la voie orale, une solution de chacune des substances suivant l'invention et de leurs sels dans de l'eau distillée à chaque animal d'un groupe de souris ICR-JCL, par l'intermédiaire d'un tube gastrique et on a noté la mortalité des souris pendant 7 jours suivant 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 l'administration et, après cette observation, on a sacrifié les souris aux fins de les examiner par autopsie.

   A partir de la mortalité accumulée, on a calculé la valeur 
 EMI11.1 
 LD e e LD50 par le procédé de Litchfield-Wilcoxon, les données obtenues étant présentées dans le tableau 2. ii) Toxicité aiguë vis-à-vis des mammifères (par adminis- tration par la voie intrapéritonéale)
On a administré une autre solution de chacune des substances suivant l'invention et de leurs sels dans une solution aqueuse saline physiologique dans la cavité abdominale de chacune d'un autre groupe de souris ICR-JCL et on a observé la mortalité des souris pendant 7 jours suivant l'administration. A partir de la mortalité accumulée, on a calculé la valeur LD50 par le même procédé que celui décrit en (i), les données obtenues étant également présentées sur le tableau 2. 
 EMI11.2 
 



  Comme le tableau 2 le révèle, la LD50 de toutes les 50 substances testées et de leurs sels est supérieure à 6 g/ kg de poids corporel de souris et les données obtenues avec 6 composés de 10 composés ont montré une LD50 supérieure à 10 g/kg de poids corporel dans les deux cas, c'est-à-dire tant par administration par la voie orale que par administration par la voie intrapéritonéale. 



   Notamment, au moins 6 composés illustratifs des substances suivant l'invention et de leurs sels, ont manifesté une toxicité vis-à-vis des mammifères extrêmement faible. En considération des structures chimiques des 10 composés représentatifs, il peut être dit que les substances suivant l'invention et leurs sels constituent des   produits   extrêmement sûrs vis-à-vis des mammifères. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



    Tableau 2-Toxicité aiguë vis-à-vis des mammifères du sel de la substance   suivant l'invention (LD50, g/kg de poids corporel) 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> substance <SEP> 
<tb> sui- <SEP> vant <SEP> l'invention <SEP> péritonéal <SEP> Oral
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 10,22 <SEP> 10,80
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 7, <SEP> 48 <SEP> 6, <SEP> 35 <SEP> 
<tb> N-D-xybside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 11,, <SEP> 04 <SEP> 11,75
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 9, <SEP> 27 <SEP> 6, <SEP> 35 <SEP> 
<tb> N-D-gLucoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> > 15, <SEP> 00 <SEP> > 15') <SEP> 00 <SEP> 
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 13,

   <SEP> 38 <SEP> 8, <SEP> 96 <SEP> 
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 12, <SEP> 00 <SEP> 14, <SEP> 55 <SEP> 
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 7, <SEP> 42 <SEP> 6, <SEP> 10 <SEP> 
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 15,00 <SEP> 12, <SEP> 80 <SEP> 
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> > <SEP> 15,00 <SEP> 12,50
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> > <SEP> 10,00 <SEP> > <SEP> 10,00
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> > <SEP> 10,00 <SEP> > <SEP> 10,00
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
2. Activité antimicrobienne
On a examiné l'activité antimicrobienne des composés présentés dans le tableau 2 comme suit. 



   On a préparé une série de solutions 2 fois diluées de chacun des composés présentés dans le tableau 2 et de leurs sels, en utilisant de l'eau distillée comme diluant et on a mélangé une partie en poids de l'une des solutions diluées et 9 parties en poids d'un milieu de culture à base de gélose et on a réparti le mélange sur des bottes de Petri, le milieu de culture à base de gélose étant le milieu de culture infusion de coeur-gélose, pour la culture d'espèces bactériennes et étant le milieu de culture à base de gélose de Sabouraud pour la culture d'espèces d'eumycètes.

   Après étalement de chacun des microorganismes suivants, préalablement cultivés, sur chaque milieu de culture dans une boite de Petri, on a procédé à la culture de l'espèce bactérienne à   370C   pendant 20 à 24 heures et on a procédé à la culture de l'espèce d'eumycètes à   250C   pendant 3 à 7 jours, afin d'examiner l'état de croissance du microorganisme dans le milieu de culture, les espèces de microorganismes étant les suivantes :
Pseudomonas   aeruginosa,   IAM 1514,
Escherichia coli, IFO 12734,
Bacillus subtilis, IAM 1069,
Staphylococcus aureus, 209 P
Saccharomyces cerevisiae,   IAM 4207   
Candida albicans, ATCC 752,
Trichophyton mentagrophytes, IFO 6124 et
Aspergillus niger, IAM 3001. 



   A la suite de cet examen, on a constaté qu'aucun des composés présentés dans le tableau 2 provoquait une inhibition de croissance des microorganismes susmentionnés à la concentration de 1 mg/ml. 

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   3. Caractère mutagène
On a examiné le   caractère mutagène   des composés présentés dans le tableau 3 par le test de Rec-assay suivant et le test de mutation inverse ; (i) Test de Rec-assay
Après inoculation de Bacillus subtilis, M 45 (souche déficiente en site de réparation par recombinaison) et Bacillus subtilis H 17 (souche conservant un site de réparation par recombinaison) à un milieu de culture à base de gélose   B-II,   constitué de 10 g de bouillon, de 10 g de polypeptone, de 5 g de chlorure de sodium, de 15 g de gélose et de 1000 ml d'eau distillée à un pH de 7,0, dont les lignes respectives ne se croisaient pas mutuellement, on a placé une feuille circulaire de papier filtre d'un diamètre de 8 mm, imprégnée de 0,05 ml d'une solution de chacun des composés présentés dans le tableau 3 dans de l'eau stérilisée,

   sur le milieu de culture, de façon à couvrir les points de départ des 2 inoculums linéaires et on a conservé le milieu de culture ainsi inoculé à 370C pendant une nuit dans un incubateur. Ensuite, on a mesuré la longueur de la région d'inhibition de croissance, tout en utilisant de la kanamycine comme témoin négatif et de la mitomycine comme témoin positif, les résultats obtenus étant présentés dans le tableau 3.

   Ainsi que le tableau 3 le montre, aucun des composés testés n'a manifesté de caractère mutagène sur les microorganismes en concentrations aussi élevées que 500 microgrammes/botte de milieu de culture et, plus particulièrement, les dérivés du type sel de sodium de l'acide   p-aminobenzoique   n'ont manifesté aucun caractère mutagène à une concentration aussi élevée que 5000 microgrammes/boite de milieu de culture. ii) Test de mutation inverse
On a utilisé deux souches dépendant de l'histidine de Salmonella typhimurium, c'est-à-dire les souches TA 98 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 et TA 100 comme bactéries d'essai. 



   Après mélange de 0,1 ml d'une suspension aqueuse de la souche bactérienne soumise à l'essai et de 0,1 ml d'une solution aqueuse de chacun des composés présentés dans le tableau 4 à 2 ml d'un mélange aqueux préparé en ajoutant 0,2 ml d'une solution aqueuse de 0,5 mM de biotine et de 0,5 mM d'histidine à   1, 8   ml d'une solution aqueuse de gélose (contenant 6 g de chlorure de sodium et 6 g de gélose dans 1000 ml d'eau distillée), on a étalé le mélange ainsi préparé en lames sur le milieu de culture minimale. Après culture du milieu inoculé à 370C pendant 2 jours, on a énuméré le nombre de colonies inversantes, tout en utilisant du   furylramide   AFp, comme témoin positif. 



  Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 4. 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 



  Tableau3-Rec-assay 
 EMI16.1 
 
<tb> 
<tb> Concentration <SEP> Longueur <SEP> de <SEP> la <SEP> Difference <SEP> 
<tb> zone <SEP> d'inhibi- <SEP> entre <SEP> 
<tb> Composés <SEP> tion <SEP> de <SEP> crois-
<tb> ( g/boîte) <SEP> sance <SEP> (mm) <SEP> M45 <SEP> et <SEP> H17
<tb> M45 <SEP> H17
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 4
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP>

  p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 5
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 
<tb> 
<tb> Longueur <SEP> de <SEP> la
<tb> Concentration <SEP> zone <SEP> d'inhibi-Difference
<tb> tion <SEP> de <SEP> crois-entre
<tb> Composés <SEP> ( g/boîte)

   <SEP> sance <SEP> (mm) <SEP> M45 <SEP> et <SEP> H17
<tb> M45 <SEP> H17 <SEP> (mm)
<tb> N-L-rhamnoside-du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> de <SEP> sodium <SEP> 5000 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> de <SEP> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> de <SEP> sodium <SEP> 5000 <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 6
<tb> kanamycine <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> l
<tb> mi <SEP> tomycire <SEP> C <SEP> 0.

   <SEP> 05 <SEP> 12 <SEP> 2 <SEP> 10
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 Tableau 4-Test de mutation inverse 
 EMI18.1 
 
<tb> 
<tb> Concen-Nombre <SEP> de <SEP> colonies <SEP> inversantration <SEP> 
<tb> tesComposés <SEP> ( g/plaque) <SEP> (n/plaque)
<tb> TA100 <SEP> TA98
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> 5000 <SEP> 51 <SEP> 3
<tb> de <SEP> sodium
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 59 <SEP> 4
<tb> sodium
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 58 <SEP> 4
<tb> sodium
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 166 <SEP> 4
<tb> sodium
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 104 <SEP> 11
<tb> sodium
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 151 <SEP> 5
<tb> sodium
<tb> 

  N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 51 <SEP> 7
<tb> sodium
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 151 <SEP> 6
<tb> sodium
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 73 <SEP> 4
<tb> sodium
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 61 <SEP> 9
<tb> sodium
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 138 <SEP> 5
<tb> sodium
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 5000 <SEP> 90 <SEP> 6
<tb> sodium
<tb> Furylfuramide <SEP> (témoin <SEP> positif) <SEP> 01 <SEP> 911 <SEP> 167
<tb> Contrôle <SEP> (rien <SEP> ajouté) <SEP> - <SEP> 149 <SEP> 13
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
Ainsi que le tableau 4 le révèle,

   la fréquence de la mutagénèse due aux composés suivant l'invention était très faible, même à une concentration aussi élevée que 5000 microgrammes par plaque de milieu de culture sur les deux souches de S. typhimurium, en comparaison des résultats obtenus avec le témoin. 



   4. Effet sur l'immunité de l'hôte
On a examiné l'effet des substances suivant l'invention sur l'immunité du patient par mise en oeuvre des tests d'immunité qui suivent. 



  (i) Réaction intracutanéedu type retardé
On a examiné l'effet des composés présentés dans le tableau 2 sur l'immunité cellulaire par la réaction de la pelote de la patte, en utilisant des souris ICR-JCL comme hôtes et des érythrocytes de mouton comme antigène. 



   Par la veine caudale d'une souris, on a injecté 0,2 ml d'une suspension à 10 %   d'érythrocyt de   mouton en solution aqueuse saline physiologique, afin d'effectuer la première sensibilisation et 7 jours après cette première sensibilisation, on a injecté 0,05 ml d'une suspension à 40 % des mêmes érythrocytes de mouton en solution aqueuse saline physiologique dans la pelote de la patte des souris, afin d'effectuer la seconde sensibilisation. Le jour suivant la seconde sensibilisation, on a mesuré l'épaisseur de la pelote de la patte dans laquelle on avait procédé à l'injection. 



   On a administré chacun des composés présentés dans le tableau 2 aux souris sensibilisées, de manière continue pendant 5 jours, le jour de la première sensibilisation servant de jour central, à la dose de 2500 mg/kg/jour. 



   En résultat, l'élévation de l'épaisseur de la pelote de la patte des souris traitées n'était pas importante en comparaison de celle de souris témoins n'ayant pas reçu 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 les composés présentés dans le tableau 2. 



  (ii) Activité de production d'anticorps
On a examiné l'effet des composés présentés dans le tableau 2 sur l'immunité fémorale de l'hôte, en utilisant des souris ICR-JCL comme hôtes et des érythrocytes de mouton comme antigènes, de la manière suivante. 



   Après sensibilisation des souris par injection de 0,2 ml d'une suspension à 10 % d'érythrocytes de mouton dans une solution aqueuse saline physiologique dans la veine caudale des souris, on a recueilli le sang des souris le septième jour suivant la sensibilisation et on a soumis le sang à un test d'agglutination des érythrocytes. 



   On a administré chacun des composés présentés dans le tableau par la voie intrapéritonéale pendant 5 jours, le jour de la sensibilisation étant considéré comme le jour central. 



   En résultat de cet examen, on n'a observé aucune différence importante entre la valeur d'agglutination du sang prise à partir des souris traitées et celle tirée du sang pris comme témoin. 



   Les résultats des 4 types d'essais susmentionnés pour examiner les propriétés physiologiques des substances suivant l'invention et de leurs sels confirment la sécurité des substances suivant l'invention et de leurs sels comme ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques. 



   Dans le cas où les substances suivant l'invention sont utilisées pour le traitement de maladies provoquées par une ischémie cérébrale, une ischémie cardiaque ou qu'on les utilise dans le domaine des médicaments antithrombotiques, on peut les utiliser sous une forme qui convient à l'obtention de l'effet du médicament correspondant à la nature et aux   symptomes   des maladies précitées et on peut administrer la substance suivant l'invention 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 elle-même, ou une composition pharmaceutique contenant la substance suivant l'invention et des diluants ou excipients pharmaceutiquement acceptables, comme aussi un mélange de substances suivant l'invention à d'autres médicaments. 



   Etant donné que les substances suivant l'invention peuvent s'administrer par la voie orale ou parentérale, les compositions pharmaceutiques peuvent adopter n'importe quelle forme voulue convenant à l'administration par la voie orale ou parentérale. En outre, les substances suivant l'invention peuvent être présentées sous forme de doses unitaires comprenant une quantité efficace de substance suivant l'invention et prenant la forme de poudres, de granules, de comprimés, de gélules, de suppositoires, de suspensions, de solutions, d'émulsions, d'ampoules, d'injections, etc.

   Comme véhicules, diluants ou excipients, on peut citer des liants, des agents mouillants, des agents de désintégration, des agents tensioactifs ou surfactifs, des désémulsifs, des dispersifs, des agents tampon, des parfums, des conservateurs, des adjuvants de dissolution et des solvants sous la forme de solides, liquides et semi-solides. Les diluants et excipients s'utilisent isolément ou en combinaison d'un seul ou de plus d'un type. 



  Les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention peuvent se préparer par n'importe quel procédé connu de façon à contenir de 0, 01 à 100 % en poids de la substance suivant l'invention à titre d'ingrédient actif. 



   Ainsi qu'on l'a mentionné, les compositions pharmaceutiques peuvent s'administrer par la voie orale ou parentérale, cependant, on les administre de préférence par la voie orale, y compris l'administration par la voie sublinguale. L'administration par la voie parentérale comprend l'injection, par exemple l'injection sous-cutanée, l'injection musculaire et l'instillation et l'injection intraveineuse. 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 



   Les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention conviennent pour le traitement de maladies dues à une ischémie cérébrale, accompagnées d'un infarctus cérébral dû à une thrombose cérébrale et à l'artériosclérose cérébrale, des maladies dues à une ischémie cardiaque de divers types d'artériosclérose des artères coronaires, d'infarctus aigu ou chronique du myocarde, du type stabilisé ou non stabilisé de sténocardie, d'arythmie, d'insuffisance cardiaque, etc. et non seulement des thromboses des veines et des artères, mais également de la thromboasthénie et conviennent pour améliorer l'état de thromboses accompagnant la transplantation de reins ou de valvules artificielles ou la dialyse artificielle.

   En outre, les compositions pharmaceutiques suivant la présente invention sont efficaces pour le traitement de maladies rénales, comme la glomérulonéphrite, etc. 



   La dose de la composition pharmaceutique conforme à l'invention mise en oeuvre dépend de l'âge, de la différence personnelle, des   symptomes   de l'hôte, qu'il soit animal ou être humain, cependant, dans le cas de l'administration à un patient humain, en général, de 0, 1 à 1000 mg de l'ingrédient actif constituent la dose orale quotidienne par kilo de poids du corps, cette dose atteignant de préférence 1 à 500 mg/jour/kg et de 0,01 à 200 mg de l'ingrédient actif constituent la dose parentérale quotidienne par kilo de poids du corps, cette dose atteignant alors de préférence 0,1 à 100 mg/jour/kg. La dose quotidienne est répartie en 1 à 4 prises, chaque prise étant absorbée en une fois. 



   On décrira à présent l'invention plus en détail en se référant aux exemples qui suivent. 



   Cependant, il faut bien comprendre que la présente invention ne se limite nullement aux exemples décrits cidessous. A partir de la description qui précède, le 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
 EMI23.1 
 e spécialiste de la techniqe peut aisément déduire les caractéristiques essentielles de la présente invention et peut y apporter de nombreuses modifications et variantes afin de l'adapter aux diverses conditions d'utilisation, sans pour autant sortir du cadre et de l'esprit de l'invention. 



  EXEMPLE 1 Production du N-L-arabinoside de l'acide   p-aminobenzoïque   et de son sel de sodium
Dans 40 ml d'une solution aqueuse à 94 % en poids d'éthanol, on a chauffé au reflux   4, 6   g d'acide p-aminobenzoïque, 5 g de L-arabinose et 0,5 g de chlorure de sodium pour provoquer la condensation. Des cristaux se séparèrent du mélange réactionnel en laissant reposer le mélange réactionnel au réfrigérateur. Après avoir soumis le mélange réactionnel à une filtration, on a lavé les cristaux réunis à l'éther et on les a recristallisés de manière répétée à partir d'une solution aqueuse méthanolique à 50 % en volume de façon à obtenir des cristaux incolores avec un rendement de 45,8 %. 



   On a lentement dissous le N-L-arabinoside d'acide   p-aminobenzoïque   ainsi obtenu dans une quantité d'une solution aqueuse à 1 % en poids d'hydroxyde de sodium correspondant à la quantité calculée de l'acide et, après la séparation par filtration des matières insolubles, on a condensé le filtrat sous pression réduite et, après déshydratation du condensat par l'addition d'un grand excès d'acétone, on a séché le résidu de façon à obtenir des cristaux incolores avec un rendement de 100 % et un rendement total de 45,8 %. Le produit obtenu était le N-L-arabinoside du p-aminobenzoate de sodium. 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 



  EXEMPLE 2 Production du   N-L-arabinoside   de l'acide o-aminobenzoique et de son sel de sodium
On a chauffé 2,3 g d'acide anthranilique, 2,5 g de L-arabinose et 0,2 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 30 ml de méthanol afin de provoquer la condensation. 



  Après la cessation de la réaction, le repos du mélange réactionnel à la température ambiante permit la séparation de cristaux de ce mélange. Les cristaux obtenus par filtration du mélange réactionnel furent lavés à   l'eau,   au méthanol et ensuite à l'éther de façon à recueillir des cristaux aciculaires ou en forme de plaquettes avec un rendement de 61, 3 %. 



   On a lentement dissous le N-L-arabinoside d'acide anthranilique ainsi obtenu dans une quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % en'poids d'hydroxyde de sodium et après la séparation par filtration des matières insolubles, on a condensé le filtrat sous pression réduite et on a ajouté un grand excès d'acétone au condensat pour déshydrater ce dernier. En séchant le produit déshydraté ainsi obtenu, on a recueilli des cristaux incolores du sel de sodium avec un rendement de 100 % et un rendement total de 61,3   %.   



  EXEMPLE 3 Production de N-D-xyloside d'acide p-aminobenzoique et de son sel de sodium
On a chauffé 2,3 g d'acide   p-aminobenzotque,   2,5 g de D-xylose et 0,05 g de chlorure d'ammonium dans 25 ml d'éthanol, au reflux, afin de provoquer la condensation. 



  Etant donné que des cristaux se séparèrent au cours de la réaction, on a ajouté de l'éthanol et on a poursuivi la condensation sous chauffage. Après la cessation de la réaction, des cristaux se séparèrent du mélange réactionnel 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 en laissant ce dernier reposer dans une pièce froide. 



  Après avoir recueilli les cristaux ainsi séparés par la filtration du condensat refroidi, on a lavé les cristaux en question à l'eau, au méthanol et ensuite à l'éther et on les a recristallisés dans une solution éthanolique à 94 % de manière à obtenir le glucoside d'acide avec un rendement de 73, 7 %. 



   On a lentement dissous le N-D-xyloside d'acide p-   aminobenzoique   ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après la séparation par filtration des matières insolubles du mélange réactionnel, on a condensé le filtrat ainsi obtenu sous pression réduite et on a ajouté un grand excès d'acétone au condensat de façon à déshydrater celuici et on a séché le condensat ainsi obtenu de manière à recueillir un produit incolore avec un rendement de 100 % et un rendement total de 73,   7 %.   



  EXEMPLE 4 Production de N-D-xyloside d'acide   o-aminobenzoïque   et de son sel de sodium
On a chauffé 2,3 g d'acide anthranilique, 2,5 g de D-xylose et 0, 2 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 35 ml d'éthanol afin de provoquer la condensation. Après la cessation de la réaction, on a condensé le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à la moitié de son volume et on a laissé reposer le condensat à la température ambiante. Après avoir recueilli les cristaux ainsi séparés par filtration du condensat refroidi, on a lavé les cristaux ainsi obtenus avec de l'eau, du méthanol et ensuite de l'éther et on les a recristallisés dans de l'éthanol de façon à obtenir le glucoside d'acide avec un rendement de 74,6 %. 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 



   On a lentement dissous le N-D-xyloside d'acide anthranilique ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après la séparation par filtration des matières insolubles du   mé-   lange réactionnel, on a condensé le filtrat ainsi obtenu sous pression réduite et on a ajouté un important excès d'acétone au condensat pour déshydrater le condensat et on a ensuite séché le condensat ainsi obtenu de façon à recueillir le produit incolore avec un rendement de 100 % et un rendement total de 76,   4 %.   



  EXEMPLE 5 Production du N-D-glucoside de l'acide   p-aminobenzoïque   et de son sel de sodium 
 EMI26.1 
 On a chauffé 5 g d'acide p-aminobenzoïque, 6, 4 g de D-glucose et 0,5 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 50 ml d'une solution aqueuse éthanolique à 94 % afin de provoquer la condensation. Une fois la réaction arrêtée, on a condensé le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'au tiers de son volume et on a laissé reposer le condensat dans une pièce froide pour l'y laisser gélifier. 



  Après l'addition d'une petite quantité d'eau à la matière analogue à un gel et le chauffage du mélange pour le liquéfier, on a laissé reposer le liquide dans un réfrigérateur afin de provoquer la séparation des cristaux. En filtrant la matière pour recueillir les cristaux et en lavant les cristaux avec de   l'eau,   une solution aqueuse méthanolique diluée et une faible quantité d'éther et en recristallisant ensuite les cristaux lavés dans une solution aqueuse méthanolique à 50 %, on a recueilli des cristaux aciculaires incolores avec un rendement de 33,7 %. 



   On a lentement dissous le N-D-glucoside d'acide paminobenzoIque ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après avoir 

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 séparé les matières insolubles de la solution par filtration, on a condensé le filtrat sous pression réduite, on a ajouté un important excès d'acétone au condensat afin de déshydrater celui-ci et on a séché le mélange pour obtenir des cristaux incolores avec un rendement de 100   %   et un rendement total de   33, 1 %.   



  EXEMPLE 6 
 EMI27.1 
 Préparation de N-D-glucose d'acide o-aminobenzoïque et de son sel de sodium On a chauffé 4, 6 g d'acide anthranilique, 6, 0 g de D-glucose et 0,5 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 40 ml d'une solution aqueuse éthanolique à 95 % afin de provoquer la condensation des réactifs. Après la cessation de la réaction, on a condensé le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à 1/3 de son volume et on a laissé reposer le condensat au réfrigérateur pendant une nuit afin de séparer les cristaux. On a recueilli les cristaux par filtration du mélange réactionnel, on les a lavés à l'eau, au méthanol et à l'éther et on les a recristallisés à deux reprises dans du méthanol afin d'obtenir des cristaux aciculaires incolores avec un rendement de 4,6 %.

   On a lentement dissous le N-D-glucoside d'acide anthranilique ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après séparation par filtration de la matière insoluble, on a condensé le filtrat sous pression réduite et on a ajouté un important excès d'acétone au condensat. On a séché les cristaux ainsi séparés pour obtenir des cristaux incolores avec un rendement 100 % et un rendement total de 4,   6 %.   



  EXEMPLE 7 Production de N-D-galactoside d'acide   p-aminobenzoïque   et de son sel de sodium 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
On a chauffé 1,5 g d'acide   p-aminobenzoïque,   2 g de D-galactose et 0, 1 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 30 ml d'une solution aqueuse éthanolique à 94 % pour provoquer la condensation des réactifs. Après la cessation de la réaction, on a condensé le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à la moitié de son volume et on a laissé reposer le condensat à la température ambiante afin de séparer les cristaux formés.

   En filtrant le mélange réactionnel pour recueillir les cristaux, en lavant les cristaux à   l'eau,   au méthanol et à l'éther et en recristallisant les cristaux lavés dans du méthanol, on a obtenu des cristaux aciculaires incolores, avec un rendement de   18,   1 %. 



   On a lentement dissous le N-D-galactoside d'acide   p-aminobenzoïque   ainsi obtenu dans une quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après élimination des matières insolubles par filtration de la solution, on a condensé le filtrat sous pression réduite et on a ajouté un grand excès d'acétone au condensat pour déshydrater ce dernier. En séchant le condensat, on a obtenu des cristaux incolores avec un rendement de 100   %   et avec un rendement total de 18,   1 %.   



  EXEMPLE 8 Production du N-D-galactoside d'acide   o-aminobenzoIque   et de son sel de sodium
On a chauffé 2,4 g d'acide anthranilique, 3,0 g de galactose et 0,2 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 30 ml d'une solution aqueuse éthanolique à 95 % afin de provoquer la condensation des réactis. 



   Après la cessation de la réaction, on a condensé le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à environ la moitié de son volume et on l'a laissé reposer à la température ambiante, afin de provoquer la séparation de cristaux. On a recueilli les cristaux formés par 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 filtration du mélange réactionnel, on les a lavés à l'eau, au méthanol et à l'éther et on les a recristallisés dans une solution aqueuse éthanolique à 95 % de façon à obtenir des cristaux aciculaires incolores avec un rendement de 16,4 %. 



   On a lentement dissous le N-D-galactoside d'acide anthranilique ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après élimination des matières insolubles par filtration, on a condensé le filtrat sous pression réduite et on a ajouté un grand excès d'acétone au condensat, afin de le déshydrater et on a séché le condensat déshydraté pour obtenir des cristaux incolores avec un rendement de 100   %   et un rendement total de 16,   4 fib.   



  EXEMPLE 9 Production de N-L-rhamnoside d'acide   p-aminobenzoIque   et de son sel de sodium 
 EMI29.1 
 On a chauffé 3 g d'acide p-aminobenzoïque, 4 g de L-rhamnose et 0,1 g de chlorure d'ammonium au reflux dans 30 ml d'une solution aqueuse éthanolique à 94   %,   afin de provoquer la condensation. Après la cessation de la réaction, on a laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante, afin de séparer les cristaux. On a recueilli les cristaux par filtration du mélange réactionnel et après avoir lavé les cristaux à l'eau et à l'aide d'une solution aqueuse méthanolique diluée, on a recristallisé les cristaux lavés dans une solution aqueuse méthanolique à 50 %, afin de recueillir des cristaux aciculaires incolores avec un rendement de 30,9 %.

   On a lentement dissous le   N-L-rhamnoside   d'acide   p-aminobenzoïque   ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après avoir séparé les matières insolubles par filtration de la solution, on 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 a condensé le filtrat sous pression réduite et après l'addition d'un grand excès d'acétone au condensat à des fins de déshydratation, on a séché le condensat déshyraté de manière à obtenir des cristaux incolores avec un rendement de 100   %   et un rendement total de 30,   9 %.   



  EXEMPLE 10 Production du N-L-rhamnoside de l'acide   o-aminobenzoïque   et de son sel de sodium
On a chauffé 2,3 g d'acide anthranilique, 2,8 g de L-rhamnose et 0,2 g de chlorure d'ammonium dans 25 ml de méthanol, au reflux, afin de provoquer la condensation. 



  Après la cessation de la réaction, on a laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante afin de séparer les cristaux. Après avoir recueilli les cristaux par filtration du mélange réactionnel, on a lavé les cristaux ainsi obtenus avec de l'eau et du méthanol et on les a recristallisés dans une solution aqueuse méthanolique à 50   %   de façon à obtenir des cristaux aciculaires incolores avec un rendement de 9,8 %. 



   On a lentement dissous le N-L-rhamnoside d'acide anthranilique ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après élimination des matières insolubles par filtration de la solution, on a condensé le filtrat sous pression réduite et on a ajouté un grand excès d'acétone au condensat afin de les déshydrater. Par séchage du condensat déshydraté, on a obtenu des cristaux incolores avec un rendement de 100 % et un rendement total de 9,   8 %.   



  EXEMPLE   11   Préparation du N-D-mannoside de l'acide   p-aminobenzoïque   et de son sel de sodium
On a chauffé 2 g d'acide   p-aminobenzoïque,   3 g de D-mannose et 0,2 g de chlorure d'ammonium dans 10 ml 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 d'éthanol au reflux, en l'espace d'environ 1 heure, afin de provoquer la condensation des réactifs. Après l'arrêt de la réaction, on a laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pour séparer les cristaux.

   Après avoir recueilli les cristaux par filtration du mélange réactionnel, on a lavé les cristaux avec de l'eau, une solution aqueuse éthanolique diluée et une faible quantité d'éther et on les a recristallisés dans une solution méthanolique aqueuse à 50 % de façon à obtenir des cristaux aciculaires incolores de N-D-mannoside de l'acide p-aminobenzoïque avec un rendement de 56,1 %. 



   On a lentement dissous le glucoside (hydrate) ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après condensation de la solution sous pression réduite, on a ajouté une quantité excédentaire d'éthanol au condensat pour former un précipité. 



  En recueillant le précipité, en déshydratant ce précipité et en le séchant ensuite, on a obtenu des cristaux incolores. Par recristallisation du précipité dans un mélange constitué de 5 parties d'eau et d'une partie en poids d'acétone, on a obtenu le N-D-mannoside du p-aminobenzoate de sodium sous forme de cristaux incolores avec un rendement de 95 % et un rendement total de 53,   3 %.   



  EXEMPLE 12 
 EMI31.1 
 Préparation du N-D-mannoside de l'acide m-aminobenzoïque et de son sel de sodium
On a chauffé 2 g d'acide   m-aminobenzoïque,   3 g de D-mannose et 0,2 g de chlorure d'ammonium dans 10 ml d'éthanol, au bain-marie à 95-960C, afin de provoquer la condensation des composants. Après chauffage du mélange réactionnel, il s'en sépara une masse cristalline. Les cristaux obtenus par filtration du mélange réactionnel furent convenablement lavés à l'eau et au méthanol et 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 recristallisés dans du méthanol, afin de recueillir des cristaux aciculaires incolores de N-D-mannoside de l'acide   m-aminobenzoïque   avec un rendement de 33   %.   



   On a lentement dissous le glucoside ainsi obtenu dans la quantité calculée d'une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium et après élimination de toutes substances insolubles par filtration de la solution, on a condensé le filtrat sous pression réduite et après l'addition d'un grand excès d'éthanol on condensat pour déshydrater celui-ci, on a séché le condensat pour obtenir des cristaux incolores avec un rendement de 100 % et un rendement total de   33 %.   



  EXEMPLE 13 (Préparation d'une composition pharmaceutique)
On a uniformément mélange les constituants suivants et on les a transformés en un mélange pulvérulent ou en un mélange à grains minuscules et on a introduit le mélange dans des gélules :
10 parties en poids de N-L-arabinoside de p-aminobenzoate de sodium (une des substances suivant l'invention)
15 parties en poids d'oxyde de magnésium lourd et
75 parties en poids de lactose. 



  EXEMPLE 14 (Préparation d'une composition pharmaceutique)
On a uniformément mélangé les constituants qui suivent et on a pulvérisé le mélange et on l'a ensuite transformé en granules. Par séchage et tamisage des granules, on a obtenu la composition granulaire :
45 parties en poids de N-D-xyloside de o-aminobenzoate de sodium (l'une des substances suivant l'invention)
15 parties en poids d'amidon 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 
16 parties en poids de lactose
21 parties en poids de cellulose cristalline
3 parties en poids d'alcool polyvinylique et
30 parties en poids d'eau. 



  EXEMPLE 15 (Préparation d'une composition pharmaceutique)
Après la préparation d'un mélange à grains minuscules par le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 14, si ce n'est que l'on a utilisé le même poids de N-Dglucoside de o-aminobenzoate de sodium au lieu du N-Dxyloside de o-aminobenzoate de sodium mis en oeuvre à l'exemple 14, on a mélangé 96 parties en poids du mélange à grains minuscules ainsi préparé à 4 parties en poids de stéarate de calcium et on a soumis le mélange à une compression de façon à obtenir des pastilles d'un diamètre de 10 mm. 



  EXEMPLE 16 (Préparation d'une composition pharmaceutique)
On a préparé la composition des constituants qui suivent par les mêmes modes opératoires que ceux décrits à l'exemple 14, afin d'obtenir un mélange à grains minuscules :
94 parties en poids de N-L-rhamnoside de p-aminobenzoate de sodium (l'une des substances suivant l'invention)
6 parties en poids d'alcool polyvinylique et
30 parties en poids d'eau. 



   A 90 parties en poids du mélange à grains minuscules ainsi préparés, on a ajouté 10 parties en poids de cellulose cristalline et on a soumis le mélange ainsi préparé à un moulage par compression, de façon à obtenir des comprimés d'un diamètre de 8 mm. En enrobant les comprimés ainsi préparés d'un mélange de sirop, de gélatine et de carbonate 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 de calcium précipité, on a obtenu des comprimés enrobés de sucre. 



  EXEMPLE 17 (Préparation d'une composition pharmaceutique)
On a mélangé les constituants qui suivent sous chauff age et, après stérilisation de la matière uniformément mélangée, on l'a introduite dans des récipients stérilisés de manière à obtenir des compositions convenant à l'injection :
0, 6 partie en poids de N-D-galactoside de p-amino- benzoate de sodium (l'une des substances suivant l'invention)
2,4 parties en poids d'un agent tensioactif non ionique et
97 parties en poids d'une solution saline physiologique. 



  EXEMPLE 18 Activité d'amélioration de la déformabilité des érythrocytes
3 heures après l'administration de chacun des composés présentés dans le tableau 5 par la voie orale à la dose de 300 mg/kg à chacun des animaux d'un groupe de 5 rats Wistar, on a recueilli un échantillon de sang des rats et on a mélangé l'échantillon de sang à un volume décuple d'une solution aqueuse saline physiologique. Après avoir soumis le mélange ainsi préparé à une hémolyse mécanique par agitation dans un mélangeur, on a centrifugé le mélange   hémolysé   et on a mesuré la quantité d'hémoglobine (A1) existant dans le liquide surnageant par colorimétrie.

   On a séparément mélangé l'échantillon de sang à un volume décuple d'eau distilée au lieu de la solution aqueuse saline physiologique et on a mesuré la quantité d'hémoglobine (B1) existant dans le liquide surnageant obtenu par centrifugation du mélange 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 agité, par colorimétrie. On a calculé le taux d'hémolyse (Hi) à partir de la formule qui suit : 
 EMI35.1 
 
On a répété les mêmes modes opératoires, à titre de témoins, à l'exception de l'administration d'une solution aqueuse saline physiologique au lieu du sel de sodium de la substance suivant l'invention et on a calculé le taux d'hémolyse (Hc) à partir de l'échantillon de sang prélevé des témoins. 



   Le taux relatif d'hémolyse de chacun des composés présentés dans le tableau 5 fut calculé à partir de la formule suivante et les taux ainsi obtenus sont également présentés dans le tableau 5 : 
 EMI35.2 
 valeur moyenne de Hi Taux relatif d'hémolyse =----------------x valeur moyenne de H c 
Ainsi que le tableau 5 le révèle, le taux relatif d'hémolyse obtenu avec le groupe de rats à chacun desquels on avait administré les sels de sodium des substances suivant l'invention était plus faible que celui du groupe témoin, en d'autres termes, la déformabilité des érythrocytes du groupe des rats auxquels on avait administré chacun des composés présentés dans le tableau 5, était supérieur à celle du groupe témoin. 



   Ce résultat montre l'amélioration de la déformabilité des érythrocytes par l'administration de chacun des composés présentés dans le tableau 5 et cette amélioration est particulièrement évidente dans le cas du N-D-mannoside du paminobenzoate de sodium. 



   L'amélioration de la déformabilité des érythrocytes en-   traîneur améliorationcbla   circulation   sanguine cens   le corps 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 et, par conséquent, l'administration du sel de sodium des substances suivant l'invention est efficace pour traiter le patient souffrant de maladies provenant d'une ischémie cérébrale, parce que la circulation sanguine du patient souffrant d'une maladie provoquée par une ischémie cérébrale a été réduite à son minimum. 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 



  Tableau 5-Taux relatif d'hémolyse 
 EMI37.1 
 
<tb> 
<tb> Taux <SEP> 
<tb> relatSubstance <SEP> suivant <SEP> l'invention <SEP> d'hémolyse
<tb> N-L-arabinoside <SEP> de <SEP> p-aminobenzoate <SEP> 88
<tb> de <SEP> sodium
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 90
<tb> sodium
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 70
<tb> sodium
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 70 <SEP> 
<tb> sodium
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 79
<tb> sodium
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 83
<tb> sodium
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 71
<tb> sodium
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 77
<tb> sodium
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 80
<tb> sodium
<tb> N-D-glucoside 

  <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 80
<tb> sodium
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 56
<tb> sodium
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 79
<tb> sodium
<tb> Témoin <SEP> 100
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 EXEMPLE 19 Action d'amélioration du volume du flux sanguin dans le sinus coronaire
Après insertion d'une canule de Morawity dans le sinus coronaire de chacun de 3 chiens briquets à partir de l'orifice de l'oreillette droite, on a enregistré le volume du débit sanguin coronaire à l'aide d'un débimètre électromagnétique, avant et après l'administration de chacun des composés présentés dans le tableau 6 à chaque chien sous la forme d'une solution dans une solution aqueuse saline physiologique, à la dose de 100 mg/kg.

   La valeur obtenue en soustrayant le volume du débit sanguin avant l'administration de celle obtenue après l'administration, divisée par le volume du débit sanguin avant l'administration,   c'est-à-dire   le taux d'augmentation du volume du débit sanguin est présentée dans le tableau 6. 



   Ainsi que le tableau 6 le révèle, chacun des composés testés a manifesté un effet d'élévation du volume du débit sanguin coronaire, cette activité étant particulièrement évidente dans le cas du N-D-mannoside,-D-rhamnoside et - D-xyloside du p-aminobenzoate de sodium. 

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  Tableau 6-Action d'amélioration du volume du débit sanguin coronaire 
 EMI39.1 
 
<tb> 
<tb> Taux <SEP> 
<tb> d'améSubstance <SEP> suivant <SEP> l'invention <SEP> ration <SEP> (%)
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de
<tb> sodium
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 10, <SEP> 8
<tb> sodium
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 49, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> sodium
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 9, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> sodium
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 27, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> sodium
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> 26, <SEP> 0
<tb> sodium
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 38,

   <SEP> 3 <SEP> 
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> o <SEP> 0
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 14, <SEP> 9
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 20, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 50, <SEP> 2
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 54
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 EXEMPLE 20 Activité inhibitrice de la thromboagglutination
On a préparé du plasma riche en plaquettes à partir d'un échantillon frais de sang humain et 2 minutes après l'addition d'une solution aqueuse saline physiologique ou d'une solution 50 mM de chacun des composés présentés dans le tableau 7 dans la solution aqueuse saline physiologique,

   on a ajouté chacun des 3 agglutinants suivants au mélange et on a déterminé l'ampleur de la thrombo-agglutination dans le mélange ainsi traité par l'utilisation d'un agglutinomètre. On a calculé le taux d'inhibition de la thromboagglutination (Ii) de chacun des composés testés en diviant l'ampleur de la thrombo-agglutination due à l'addition de ceux-ci par l'ampleur de la thrombo-agglutination due à l'addition de la solution aqueuse saline physiologique et en multipliant la valeur ainsi obtenue par 100, les résultats étant présentés dans le tableau 7. 



   Ainsi que le révèle le tableau   7,   chacun des composés testés a manifesté une activité inhibitrice de l'agglutination pour chaque agglutinant, plus particulièrement le N-D-mannoside de p-aminobenzoate de sodium. 

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  Tableau 7-Activité d'inhibition de la thrombo- agglutination (taux d'inhibition %) 
 EMI41.1 
 
<tb> 
<tb> Substance <SEP> suivant <SEP> l'invention <SEP> Agglutinant
<tb> 1) <SEP> Acide
<tb> Co11agere <SEP> arachidonique <SEP> 
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 78 <SEP> 77 <SEP> 79
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 65 <SEP> 64 <SEP> 52
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 92 <SEP> 73 <SEP> 97
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 90 <SEP> 67 <SEP> 90
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 69 <SEP> 77 <SEP> 81
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 72 <SEP> 72 <SEP> 72
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de 

  <SEP> sodium <SEP> 80 <SEP> 68 <SEP> 70
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 80 <SEP> 63 <SEP> 65
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 75 <SEP> 71 <SEP> 69
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 68 <SEP> 70 <SEP> 58
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de-sodium <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 63 <SEP> 70 <SEP> 66
<tb> 
 

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 EXEMPLE 21 Activité inhibitrice de la mort par thrombo-embolie
3 heures après l'administration orale de 300 mg/kg de chacun des composés présentés dans le tableau 8 à des souris,

   on a injecté du phosphate d'adénosine ou du collagène aux souris par la voie intraveineuse et on a noté la mortalité des souris ainsi traitées. Les témoins étaient des souris auxquelles on avait administré de l'eau par la voie orale. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 8. Ainsi que le tableau 8 le révèle, chacun des composés testés a inhibé la mortalité, plus particulièrement le N-D-mannoside du p-aminobenzoate de sodium. 

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  Tableau 8-Effet de l'inhibition de la mort par thrombo-embolie. 
 EMI43.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Substance <SEP> suivant <SEP> Agent
<tb> l'invention
<tb> Phosphate
<tb> d'adénosine <SEP> Collagene
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 45 <SEP> 55
<tb> N-L-arabinoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 55 <SEP> 50,
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 35 <SEP> 30
<tb> N-L-rhamnoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 35 <SEP> 35
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> N-D-galactoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 50 <SEP> 45
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 45 <SEP> 45
<tb> N-D-xyloside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 50 <SEP> 55
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de 

  <SEP> sodium <SEP> 45 <SEP> 50
<tb> N-D-glucoside <SEP> du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 20 <SEP> 10
<tb> N-D-mannoside <SEP> du <SEP> m-aminobenzoate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 30 <SEP> 20
<tb> témoin <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 




    <Desc / Clms Page number 1>
 



  Description attached to a request for
BELGIAN PATENT filed by the so-called company: KUREHA KAGAKU KOGYO KABUSHIKI
KAISHA having for subject: Pharmaceutical compositions containing an aminobenzolque derivative suitable in particular for the treatment of thromboses Qualification proposed:

   PATENT OF INVENTION Priority of three patent applications filed in Japan on December 3, 1982 under Nos. 212142/82, 212143/82 and 212144/82

  <Desc / Clms Page number 2>

 
The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of diseases due to cerebral ischemia, cardiac ischemia and thromboses, characterized in that it contains, as active ingredient, an aminobenzo acid derivative! as represented by the general structural formula (I) which follows:

   
 EMI2.1
 in which R represents a substituent chosen from the group formed by the radicals which remain by removing OH in position 1 (a) or 1 (g) from arabinose, xylose, rhamnose, glucose, galactose and mannose, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, as well as a pharmaceutically acceptable diluent or vehicle or excipient.



   The aforementioned derivatives of aminobenzo! that to be used as active ingredients in accordance with the present invention constitute chemically and physically well-known compounds. Inoue et al. described the chemical synthesis of the above-mentioned substances (see J. Agr. Chem. Soc. Japan, Vol. 25, p. 59-63 and 291-293 (1951) and Chemical Abstracts Vol. 48, columns 2001d and 2001i (1954) as well as certain physical properties of the compounds in question (see J. Agr. Chem. Soc. Japan, Vol.



  26, p. 329-331 (1952)) and Chemical Abstracts Vol. 48, column 2003a (1954)).



   In addition, although U.S. Patent No. 2,659,689 describes a p-aldimino ester

  <Desc / Clms Page number 3>

 benzoic acid and a composition for protecting human skin against erythema producing rays, the composition comprising a solution of benzoic p-aldimino ester, nothing can be found therein concerning pharmaceutical forms in "unit doses".



   Following studies intended to discover a substance having an antitumor activity, the Applicant has discovered that derivatives of aminobenzolque possess characteristic pharmaceutical properties to allow their use for the treatment of diseases caused by cardiac ischemia, cerebral ischemia and thrombosis and the Applicant has thus arrived at the development of the invention.



   According to a first of its peculiarities, the present invention relates to pharmaceutical compositions intended for the treatment of diseases caused by cerebral ischemia, cardiac ischemia and thromboses, characterized in that they each contain at least one derivative of aminobenzolic acid represented by the general structural formula (I) which follows:
 EMI3.1
 in which R represents a monosaccharide residue obtained by eliminating OH in position 1 (a) or 1 (ss) from arabinose, xylose, glucose, galactose, rhamnose and mannose or a pharmaceutically acceptable salt of a such compound, as well as a pharmaceutically acceptable excipient or vehicle.



   According to another feature of the present invention, the latter also relates to a method for the treatment of diseases caused by ischemia

  <Desc / Clms Page number 4>

 cerebral, cardiac ischemia and thrombosis, characterized in that it is administered to a mammal, animal or human being, suffering from a disease caused by cerebral ischemia, cardiac ischemia or thrombosis , an effective amount of a compound represented by the general structural formula (I) which follows:

   
 EMI4.1
 in which R represents a substituent chosen from the group formed by the radicals which remain after the removal of OH in position 1 (a) or 1 (p) of arabinose, xylose, glucose, galactose, rhamnose and mannose, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound and a pharmaceutically acceptable excipient or vehicle.



   Among the drawings annexed to this specification, FIGS. 1 to 24 represent the infrared absorption spectra of the respective compounds NO 1 to 24 presented in Table 1.



   The present invention more particularly relates to pharmaceutical compositions for the treatment of diseases caused by cardiac ischemia, cerebral ischemia and thromboses, characterized in that they comprise at least one derivative of aminobenzoic acid represented by the formula of general structure (I) which follows:
 EMI4.2
 in which R represents a substituent chosen from the group formed by the radicals which remain after the removal of OH in position 1 (a) or 1 (p) of arabinose, xylose, glucose, galactose, rhamnose and mannose,

  <Desc / Clms Page number 5>

 or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, as an active ingredient, as well as a pharmaceutically acceptable excipient or vehicle.



   As formula (I) shows, the compounds according to the present invention which will hereinafter be called: substance (s) according to the invention7 have simple chemical structures.



   Since each of the substances according to the invention manifests extremely low toxicity towards mammals and has no antimicrobial activity, the substances according to the invention can be administered to patients for long periods without fear of appearance of disorders or disturbances among intestinal bacterial colonies. In addition, they have no mutagenic activity and do not affect the cellular and humoral immunity of the patients and, consequently, the substances according to the invention are very safe as active ingredients of pharmaceutical compositions which can be administer without risk of causing the appearance of malformations and allergic reactions in patients.

   In addition, each of the substances according to the invention has the power to increase the blood flow in the coronary artery, to increase the ability of deformed erythrocytes, to suppress thromboagglutination and to prevent thrombogenesis in living bodies and, consequently, substances according to the invention are effective as active ingredients of pharmaceutical compositions intended for the treatment of diseases caused by cardiac ischemia, cerebral ischemia and thromboses.



   Although each of the substances according to the invention has three isomers with regard to the position of the group - NH-R on the benzene nucleus, that is to say the isomers o-, p- and m-, and that the activity of the respective isomers is slightly different depending on the position of the

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 group-NH-R, any of the three isomers of each of the substances according to the invention are advantageous from the pharmaceutical point of view. The beneficial activity of the substances according to the invention also manifests itself in the case where these substances take the form of salts and, consequently, the scope of the present invention also extends to any salt of each of the substances according to the invention , insofar as this salt is pharmaceutically acceptable.

   The salts in question include the alkali metal salts, the alkaline earth metal salts and the aluminum salts. The sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum salts are to be preferred and the most advantageous salts are the sodium salts.



   As saccharides intended for the formation of the glucoside group of the substances according to the invention, any saccharides can be mentioned insofar as they form a glucoside with aminobenzoic acid.



   Mention may be made, for example, of arabinose, xylose, glucose, galactose, mannose and rhamnose. The saccharide can be the L-isomer or the D-isomer and comprises the a-anomer, the P-anomer or a mixture of the two anomers. Consequently, the substance according to the invention can be the a-anomer, the ss anomer or a mixture of these two anomers.



   The substances according to the invention can be synthesized, for example, by carrying out the process which follows.



   In 4.5 to 50 ml of absolute ethanol, pure methanol or an aqueous ethanolic or methanolic solution, 4.5 to 5.0 g of an aminobenzoic acid, 5.0 to 6.0 g of a monosaccharide, for example L-arabinose, D-xylose, D-glucose, D-galactose, L-rhamnose or D-mannose and 0.1 to 0.5 g of ammonium chloride, under a reflux condenser, so as to cause condensation.

  <Desc / Clms Page number 7>

 



   After the reaction mixture has cooled to room temperature or after having allowed the reaction mixture to return to room temperature on its own, the crystals thus separated are collected by filtration and washed properly with water, ethanol and ether and then recrystallized from a methanolic aqueous solution or an ethanolic aqueous solution to obtain the substances according to the invention. The metal salts of the substances according to the invention thus prepared are obtained by the implementation of a known process. For example, a substance according to the invention is dissolved in an aqueous ethanolic solution and a metal hydroxide is added to the solution.



   The physical properties of some of the substances according to the invention (the active ingredients of the pharmaceutical compositions in accordance with the present invention) prepared by carrying out the abovementioned methods are presented in Table 1 which follows.

  <Desc / Clms Page number 8>

 Table 1 - Physicochemical properties of the substances according to the invention and their salts
 EMI8.1
 
 <tb>
 <tb> Com-Substance <SEP> next <SEP> the inv-Analysis <SEP> elementary <SEP> Absorption
 <tb> posed <SEP> tion <SEP> and <SEP> sound <SEP> salt <SEP> C <SEP>: <SEP> H <SEP>: <SEP> N <SEP> U. <SEP> V. <SEP> maxim
 <tb> NO <SEP> (values <SEP> theoretical) <SEP> (%) <SEP> (nm)
 <tb> 1 <SEP> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> acid <SEP> 56 <SEP> - <SEP> 158 <SEP> 53.3 <SEP>: <SEP> 5.7 <SEP>:

    <SEP> 5.2 <SEP> 290
 <tb> aminobenzolque <SEP> (5315. <SEP> 5, <SEP> 6. <SEP> 5, <SEP> 2) <SEP>
 <tb> 2 <SEP> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> p-amino-163-173 <SEP> 50 <SEP> 4.2 <SEP>: <SEP> 4.7 <SEP> 27
 <tb> benzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> (decomp.) <SEP> (49, <SEP> 8 <SEP>: <SEP> 4, <SEP> 2. <SEP> 4 "18) <SEP>
 <tb> 3 <SEP> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> acid <SEP> 67 <SEP> 50.1 <SEP>: <SEP> 6.0 <SEP>: <SEP> 5.1 <SEP> 330,250,220
 <tb> o-aminobenzoic <SEP> 167 <SEP> (50.2 <SEP>: <SEP> 6.0 <SEP>: <SEP> 4.9) <SEP> 330,250,220
 <tb> 4 <SEP> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> o-amino- <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> 46.6 <SEP>: <SEP> 5.1 <SEP>: <SEP> 4.6 <SEP> 315,246,212
 <tb> benzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> (decomp.) <SEP> (46, <SEP> 6 <SEP>: <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP>: <SEP> 4, <SEP> 5) <SEP>
 <tb> 5 <SEP> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> acid <SEP> 53, <SEP> 4 <SEP>:

    <SEP> 5.6 <SEP>: <SEP> 5.2 <SEP> 28
 <tb> p-aminobenzoic acid <SEP> (53.5 <SEP>: <SEP> 5.6 <SEP>: <SEP> 5.2)
 <tb> 6 <SEP> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> p-amino- <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 158 <SEP> 49.3 <SEP>: <SEP> 4.9 <SEP>: <SEP> 4.8 <SEP> 274
 <tb> benzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 149 <SEP> - <SEP> 158 <SEP> (49.5 <SEP>: <SEP> 4.8 <SEP>: <SEP> 4.8)
 <tb> 7 <SEP> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> acid <SEP> 168 <SEP> 53, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP>: <SEP> 5.0 <SEP> 330,250,220
 <tb> o-aminobenzoic <SEP> (decomp.) <SEP> (53, <SEP> 5 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 5, <SEP> 2)
 <tb> 8 <SEP> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> o-amino- <SEP> 160 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 49.7 <SEP>: <SEP> 4.8 <SEP>: <SEP> 4.7 <SEP> 316.248.215
 <tb> benzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> (decomp.) <SEP> (49, <SEP> 5 <SEP>: <SEP> 4.8 <SEP>:

    <SEP> 4.8) <SEP> 316.248.215
 <tb> 9 <SEP> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> acid <SEP> 132 <SEP> 49.5 <SEP>: <SEP> 5.8 <SEP>: <SEP> 4.6 <SEP> 288
 <tb> p-aminobenzolque <SEP> (decomp. <SEP>) <SEP> (49, <SEP> 2 <SEP>: <SEP> 6, <SEP> 0. <SEP> 4, <SEP> 4)
 <tb> 10 <SEP> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> p-amino- <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 45.8 <SEP>: <SEP> 5.2 <SEP>: <SEP> 4.3 <SEP> 274
 <tb> benzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> (46, <SEP> 0 <SEP> 5.3 <SEP>: <SEP> 4.1)
 <tb> 11 <SEP> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> acid <SEP> 137-138 <SEP> 49, <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> 4.2 <SEP> 330,250 <SEP> 220
 <tb> o-aminobenzolque <SEP> (decomp.) <SEP> (49, <SEP> 2 <SEP> 6.0 <SEP>: <SEP> 4.4)
 <tb> 12 <SEP> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> o-amino- <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 46.1 <SEP>: <SEP> 5.2 <SEP>:

    <SEP> 4.0 <SEP> 318,249,215
 <tb> benzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 145 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> (46.0 <SEP>: <SEP> 5.3 <SEP>: <SEP> 4.1)
 <tb>
 

  <Desc / Clms Page number 9>

 
 EMI9.1
 
 <tb>
 <tb> Compo-Substance <SEP> next <SEP> in- <SEP> Analysis <SEP> elementary <SEP> Absorption
 <tb> se <SEP> NI <SEP> vention <SEP> and <SEP> sound <SEP> salt <SEP> P. <SEP> F. <SEP> (oc) <SEP> C <SEP>: <SEP> H <SEP>: <SEP> N <SEP> U. <SEP> V. <SEP> maxima
 <tb> (values <SEP> theoretical) <SEP> (%) <SEP> (nm) <SEP>
 <tb> 13 <SEP> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> 49.0 <SEP>: <SEP> 6.3 <SEP>: <SEP> 4.5 <SEP> 289
 <tb> acid <SEP> p-aminobenzoic acid <SEP> 154 <SEP> - <SEP> 156 <SEP> (49.2 <SEP>: <SEP> 6.0 <SEP>: <SEP> 4.4)
 <tb> 14 <SEP> N-D-galactonide <SEP> from <SEP> p- <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> 46.0 <SEP>: <SEP> 5.6 <SEP>:

    <SEP> 4.1 <SEP> 275
 <tb> aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> (46.0 <SEP> 5.3 <SEP>: <SEP> 4.1)
 <tb> 15 <SEP> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> 152 <SEP> 52.3 <SEP>: <SEP> 6.0 <SEP>: <SEP> 4.8 <SEP> 330,250,220
 <tb> acid <SEP> o-aminobenzoic <SEP> 152 <SEP> (52.2 <SEP>: <SEP> 5.7 <SEP>: <SEP> 4.7) <SEP> 330,250,220
 <tb> 16 <SEP> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> o- <SEP> 157 <SEP> - <SEP> 163 <SEP> 48.5 <SEP>: <SEP> 5.2 <SEP>: <SEP> 4.4
 <tb> aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> (decomp.) <SEP> (486'5, <SEP> 0. <SEP> 4., <SEP> 4) <SEP>
 <tb> 17 <SEP> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> acid <SEP> 169 <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 55.0 <SEP>: <SEP> 6.2 <SEP>: <SEP> 4.8 <SEP> 290, <SEP> 220
 <tb> p-aminobenzoic acid <SEP> 169 <SEP> - <SEP> (55, <SEP> 1 <SEP> 6.0 <SEP>:

    <SEP> 4.9) <SEP> 290, <SEP> 220
 <tb> 18 <SEP> N-L-thamnoside <SEP> from <SEP> p-amin <SEP> o <SEP> 173 <SEP> - <SEP> 179 <SEP> 51.0 <SEP>: <SEP> 5.1 <SEP>: <SEP> 4.8 <SEP> 27
 <tb> benzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> (decomp.) <SEP> (51, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 6) <SEP>
 <tb> 19 <SEP> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> acid <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 166 <SEP> 54.8 <SEP>: <SEP> 5.9 <SEP>: <SEP> 4.9 <SEP> 330,250,219
 <tb> o-aminobenzolque <SEP> (decomp.) <SEP> (55.1 <SEP> 6.0 <SEP>: <SEP> 4.9) <SEP> 330,250,219
 <tb> 20 <SEP> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> o- <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> 51.0 <SEP>: <SEP> 5.4 <SEP>: <SEP> 4.9 <SEP> 320,249,215
 <tb> aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 152 <SEP> - <SEP> 162 <SEP> (51.1 <SEP>: <SEP> 5.2 <SEP>: <SEP> 4.6) <SEP> 320,249,215
 <tb> 21 <SEP> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> acid <SEP> 182 <SEP> 52.0 <SEP>:

    <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP>: <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> 290 <SEP>
 <tb> p-aminobenzoic <SEP> (52, <SEP> 2 <SEP>: <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP>: <SEP> 4, <SEP> 7) <SEP>
 <tb> 22 <SEP> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> p-amino <SEP> 185 <SEP> - <SEP> 196 <SEP> 46.1 <SEP>: <SEP> 5.3 <SEP>: <SEP> 4.0 <SEP> 274
 <tb> benzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> (decamp.) <SEP> (46, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> 4, <SEP> 1)
 <tb> 23 <SEP> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> acid <SEP> 36 <SEP> 51.9 <SEP>: <SEP> 5.7 <SEP>: <SEP> 4.8
 <tb> m-aminobenzoic acid <SEP> (52.2 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> 4'17)
 <tb> 24 <SEP> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> m-amino- <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 145 <SEP> 48.5 <SEP>: <SEP> 5.0 <SEP>: <SEP> 4.2 <SEP> 274
 <tb> benzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 145 <SEP> (48.6 <SEP>: <SEP> 5.0 <SEP>:

    <SEP> 4.4) <SEP> 274
 <tb>
 

  <Desc / Clms Page number 10>

 (1) Melting point (P. F.): determined by the use of a microdetermination device of the melting point manufactured by Yanagimoto Works, Japan.



   (2) Rotatory power: determined using a direct reading polarimeter model OR-50 manufactured by Yanagimoto Works, Japan, with a thickness of 50 mm of an ethanolic aqueous solution of the active acidic ingredient and an aqueous solution of sodium salt of the active ingredient acid.



   (3) Molecular composition: the elemental analysis was carried out using a CHN model MT-2 coder, manufactured by the company Yanagimoto Works, Japan.



   (4) Ultraviolet absorption spectrum: obtained using a self-recording spectrophotometer, model PS-3T, manufactured by the company Hitachi Works, Japan, on an ethanolic aqueous solution of the active active ingredient and on an aqueous solution sodium salt of the acidic active ingredient in the drug.



   The physiological properties of the substances according to the invention are given below.



   1. Acute toxicity to mammals
The properties of the acute toxicity of the substances according to the invention and of their salts, represented by the LD50 'value, were examined as below by following two modes of administration and the results obtained are presented in Table 2.



  (i) Acute toxicity towards mammals (by oral administration)
A solution of each of the substances according to the invention and their salts in distilled water was administered orally to each animal in a group of ICR-JCL mice, via a gastric tube. and the mortality of the mice was noted for 7 days following

  <Desc / Clms Page number 11>

 administration and, after this observation, the mice were sacrificed for autopsy examination.

   From the accumulated mortality, the value was calculated
 EMI11.1
 LD e e LD50 by the Litchfield-Wilcoxon method, the data obtained being presented in Table 2. ii) Acute toxicity towards mammals (by intraperitoneal administration)
Another solution of each of the substances according to the invention and their salts was administered in a physiological saline aqueous solution in the abdominal cavity of each of another group of ICR-JCL mice and the mortality of the mice was observed for 7 days after administration. From the accumulated mortality, the LD50 value was calculated by the same method as that described in (i), the data obtained being also presented in Table 2.
 EMI11.2
 



  As Table 2 reveals, the LD50 of all 50 substances tested and their salts is greater than 6 g / kg of body weight of mice and the data obtained with 6 compounds of 10 compounds showed an LD50 greater than 10 g / kg of body weight in both cases, i.e. both by oral administration and by intraperitoneal administration.



   In particular, at least 6 compounds which illustrate the substances according to the invention and their salts have shown extremely low toxicity towards mammals. Considering the chemical structures of the representative compounds, it can be said that the substances according to the invention and their salts constitute extremely safe products with regard to mammals.

  <Desc / Clms Page number 12>

 



    Table 2-Acute toxicity towards mammals of the salt of the substance according to the invention (LD50, g / kg of body weight)
 EMI12.1
 
 <tb>
 <tb> substance <SEP>
 <tb> follow- <SEP> before <SEP> the invention <SEP> peritoneal <SEP> Oral
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 10.22 <SEP> 10.80
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 7, <SEP> 48 <SEP> 6, <SEP> 35 <SEP>
 <tb> N-D-xybside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 11 ,, <SEP> 04 <SEP> 11.75
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 9, <SEP> 27 <SEP> 6, <SEP> 35 <SEP>
 <tb> N-D-gLucoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP>> 15, <SEP> 00 <SEP>> 15 ') <SEP> 00 <SEP>
 <tb> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 13,

    <SEP> 38 <SEP> 8, <SEP> 96 <SEP>
 <tb> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 12, <SEP> 00 <SEP> 14, <SEP> 55 <SEP>
 <tb> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 7, <SEP> 42 <SEP> 6, <SEP> 10 <SEP>
 <tb> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 15.00 <SEP> 12, <SEP> 80 <SEP>
 <tb> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP>> <SEP> 15.00 <SEP> 12.50
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP>> <SEP> 10.00 <SEP>> <SEP> 10.00
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> m-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP>> <SEP> 10.00 <SEP>> <SEP> 10.00
 <tb>
 

  <Desc / Clms Page number 13>

 
2. Antimicrobial activity
The antimicrobial activity of the compounds shown in Table 2 was examined as follows.



   A series of 2-dilute solutions of each of the compounds shown in Table 2 and their salts were prepared, using distilled water as a diluent, and part by weight of one of the diluted solutions and 9 was mixed. parts by weight of an agar-based culture medium and the mixture was distributed over Petri dishes, the agar-based culture medium being the culture medium infusion of heart-agar, for the culture of species bacteria and being the culture medium based on Sabouraud agar for the culture of species of eumycetes.

   After spreading each of the following microorganisms, previously cultivated, on each culture medium in a Petri dish, the bacterial species was cultured at 370C for 20 to 24 hours and the culture was carried out. species of eumycetes at 250C for 3 to 7 days, in order to examine the state of growth of the microorganism in the culture medium, the species of microorganisms being the following:
Pseudomonas aeruginosa, IAM 1514,
Escherichia coli, IFO 12734,
Bacillus subtilis, IAM 1069,
Staphylococcus aureus, 209 P
Saccharomyces cerevisiae, IAM 4207
Candida albicans, ATCC 752,
Trichophyton mentagrophytes, IFO 6124 and
Aspergillus niger, IAM 3001.



   Following this examination, it was found that none of the compounds presented in Table 2 caused growth inhibition of the above-mentioned microorganisms at the concentration of 1 mg / ml.

  <Desc / Clms Page number 14>

 



   3. Mutagenicity
The mutagenicity of the compounds presented in Table 3 was examined by the following Rec-assay test and the reverse mutation test; (i) Rec-assay test
After inoculation of Bacillus subtilis, M 45 (strain deficient in recombinant repair site) and Bacillus subtilis H 17 (strain retaining a recombinant repair site) in a culture medium based on agar B-II, consisting of 10 g broth, 10 g of polypeptone, 5 g of sodium chloride, 15 g of agar and 1000 ml of distilled water at a pH of 7.0, the respective lines of which do not cross each other, we have placed a circular sheet of filter paper with a diameter of 8 mm, impregnated with 0.05 ml of a solution of each of the compounds presented in table 3 in sterilized water,

   on the culture medium, so as to cover the starting points of the 2 linear inocula and the culture medium thus inoculated was stored at 370C overnight in an incubator. Then, the length of the growth inhibition region was measured, while using kanamycin as a negative control and mitomycin as a positive control, the results obtained being presented in Table 3.

   As Table 3 shows, none of the compounds tested showed a mutagenic character on microorganisms in concentrations as high as 500 micrograms / bunch of culture medium and, more particularly, derivatives of the sodium salt type of p-aminobenzoic acid did not show any mutagenic character at a concentration as high as 5000 micrograms / dish of culture medium. ii) Reverse mutation test
Two histidine dependent strains of Salmonella typhimurium were used, i.e. strains TA 98

  <Desc / Clms Page number 15>

 and TA 100 as test bacteria.



   After mixing 0.1 ml of an aqueous suspension of the bacterial strain subjected to the test and 0.1 ml of an aqueous solution of each of the compounds presented in table 4 to 2 ml of an aqueous mixture prepared adding 0.2 ml of an aqueous solution of 0.5 mM biotin and 0.5 mM of histidine to 1.8 ml of an aqueous agar solution (containing 6 g of sodium chloride and 6 g of agar in 1000 ml of distilled water), the mixture thus prepared was spread in slides on the minimal culture medium. After culture of the medium inoculated at 370C for 2 days, the number of inverting colonies was listed, while using furylramide AFp, as a positive control.



  The results obtained are presented in Table 4.

  <Desc / Clms Page number 16>

 



  Table3-Rec-assay
 EMI16.1
 
 <tb>
 <tb> Concentration <SEP> Length <SEP> from <SEP> the <SEP> Difference <SEP>
 <tb> zone Inhibit <SEP> <SEP> between <SEP>
 <tb> Compounds <SEP> tion <SEP> from <SEP> believe-
 <tb> (g / box) <SEP> sance <SEP> (mm) <SEP> M45 <SEP> and <SEP> H17
 <tb> M45 <SEP> H17
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 4
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 7 <SEP> 3 <SEP> 4
 <tb> N-D-glucoside <SEP> from <SEP>

  p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 3
 <tb> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 5
 <tb> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
 <tb>
 

  <Desc / Clms Page number 17>

 
 EMI17.1
 
 <tb>
 <tb> Length <SEP> from <SEP> the
 <tb> Concentration <SEP> zone Inhibi-difference <SEP>
 <tb> tion <SEP> from <SEP> believe in
 <tb> Compounds <SEP> (g / box)

    <SEP> sance <SEP> (mm) <SEP> M45 <SEP> and <SEP> H17
 <tb> M45 <SEP> H17 <SEP> (mm)
 <tb> N-L-rhamnoside-du <SEP> o-aminobenzoate <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> of <SEP> sodium <SEP> 5000 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP> 4
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> of <SEP> sodium <SEP> 5000 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> m-aminobenzoate <SEP> 500 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
 <tb> of <SEP> sodium <SEP> 5000 <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 6
 <tb> kanamycin <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> l
 <tb> mi <SEP> tomycire <SEP> C <SEP> 0.

    <SEP> 05 <SEP> 12 <SEP> 2 <SEP> 10
 <tb>
 

  <Desc / Clms Page number 18>

 Table 4-Reverse mutation test
 EMI18.1
 
 <tb>
 <tb> Concen-Number <SEP> from <SEP> colonies <SEP> inversantration <SEP>
 <tb> yourComponents <SEP> (g / plate) <SEP> (n / plate)
 <tb> TA100 <SEP> TA98
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> 5000 <SEP> 51 <SEP> 3
 <tb> of <SEP> sodium
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 5000 <SEP> 59 <SEP> 4
 <tb> sodium
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 5000 <SEP> 58 <SEP> 4
 <tb> sodium
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 5000 <SEP> 166 <SEP> 4
 <tb> sodium
 <tb> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 5000 <SEP> 104 <SEP> 11
 <tb> sodium
 <tb> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 5000 <SEP> 151 <SEP> 5
 <tb> sodium
 <tb>

  N-D-galactoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 5000 <SEP> 51 <SEP> 7
 <tb> sodium
 <tb> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 5000 <SEP> 151 <SEP> 6
 <tb> sodium
 <tb> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 5000 <SEP> 73 <SEP> 4
 <tb> sodium
 <tb> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 5000 <SEP> 61 <SEP> 9
 <tb> sodium
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 5000 <SEP> 138 <SEP> 5
 <tb> sodium
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> m-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 5000 <SEP> 90 <SEP> 6
 <tb> sodium
 <tb> Furylfuramide <SEP> (witness <SEP> positive) <SEP> 01 <SEP> 911 <SEP> 167
 <tb> Control <SEP> (nothing <SEP> added) <SEP> - <SEP> 149 <SEP> 13
 <tb>
 

  <Desc / Clms Page number 19>

 
As Table 4 reveals,

   the frequency of mutagenesis due to the compounds according to the invention was very low, even at a concentration as high as 5000 micrograms per plate of culture medium on the two strains of S. typhimurium, in comparison with the results obtained with the control.



   4. Effect on host immunity
The effect of the substances according to the invention on the patient's immunity was examined by carrying out the following immunity tests.



  (i) Intracutaneous reaction of the delayed type
The effect of the compounds shown in Table 2 on cellular immunity was examined by the reaction of the ball of the paw, using ICR-JCL mice as hosts and sheep erythrocytes as antigen.



   Through the tail vein of a mouse, 0.2 ml of a 10% suspension of erythrocyt of sheep in physiological saline aqueous solution was injected, in order to carry out the first sensitization and 7 days after this first sensitization, injected 0.05 ml of a 40% suspension of the same sheep erythrocytes in physiological saline aqueous solution into the ball of the mouse paw, in order to carry out the second sensitization. The day after the second sensitization, the thickness of the ball of the paw into which the injection was carried out was measured.



   Each of the compounds presented in Table 2 was administered to the sensitized mice continuously for 5 days, the day of the first sensitization serving as the central day, at a dose of 2500 mg / kg / day.



   As a result, the increase in the thickness of the ball of the paw of the treated mice was not significant in comparison with that of control mice which did not receive

  <Desc / Clms Page number 20>

 the compounds presented in table 2.



  (ii) Antibody production activity
The effect of the compounds shown in Table 2 on host femoral immunity was examined, using ICR-JCL mice as hosts and sheep erythrocytes as antigens, as follows.



   After sensitization of the mice by injection of 0.2 ml of a 10% suspension of sheep erythrocytes in physiological aqueous saline solution in the tail vein of the mice, the blood of the mice was collected on the seventh day following sensitization and the blood was subjected to an erythrocyte agglutination test.



   Each of the compounds shown in the table was administered intraperitoneally for 5 days, the day of sensitization being considered to be the central day.



   As a result of this examination, no significant difference was observed between the agglutination value of the blood taken from the treated mice and that drawn from the blood taken as a control.



   The results of the 4 types of tests mentioned above for examining the physiological properties of the substances according to the invention and their salts confirm the safety of the substances according to the invention and their salts as active ingredients of pharmaceutical compositions.



   If the substances according to the invention are used for the treatment of diseases caused by cerebral ischemia, cardiac ischemia or when they are used in the field of antithrombotic drugs, they can be used in a form which is suitable for obtaining the effect of the medicament corresponding to the nature and symptoms of the abovementioned diseases and the substance according to the invention can be administered

  <Desc / Clms Page number 21>

 itself, or a pharmaceutical composition containing the substance according to the invention and pharmaceutically acceptable diluents or excipients, as also a mixture of substances according to the invention with other medicaments.



   Since the substances according to the invention can be administered by the oral or parenteral route, the pharmaceutical compositions can adopt any desired form suitable for administration by the oral or parenteral route. In addition, the substances according to the invention can be presented in the form of unit doses comprising an effective amount of substance according to the invention and taking the form of powders, granules, tablets, capsules, suppositories, suspensions, solutions, emulsions, ampoules, injections, etc.

   As vehicles, diluents or excipients, mention may be made of binders, wetting agents, disintegrating agents, surfactants or surfactants, demulsifiers, dispersants, buffering agents, perfumes, preservatives, dissolving adjuvants and solvents in the form of solids, liquids and semi-solids. Thinners and excipients are used alone or in combination with one or more than one type.



  The pharmaceutical compositions according to the present invention can be prepared by any known method so as to contain from 0.01 to 100% by weight of the substance according to the invention as active ingredient.



   As mentioned, the pharmaceutical compositions can be administered orally or parenterally, however, they are preferably administered orally, including administration by the sublingual route. Parenteral administration includes injection, for example subcutaneous injection, muscle injection and instillation and intravenous injection.

  <Desc / Clms Page number 22>

 



   The pharmaceutical compositions according to the present invention are suitable for the treatment of diseases due to cerebral ischemia, accompanied by a cerebral infarction due to cerebral thrombosis and to cerebral arteriosclerosis, diseases due to cardiac ischemia of various types of arteriosclerosis coronary arteries, acute or chronic myocardial infarction, stabilized or unstabilized type of stenocardia, arrhythmia, heart failure, etc. and not only thromboses of the veins and arteries, but also of thromboasthenia and are suitable for improving the state of thromboses accompanying transplantation of artificial kidneys or valves or artificial dialysis.

   In addition, the pharmaceutical compositions according to the present invention are effective for the treatment of renal diseases, such as glomerulonephritis, etc.



   The dose of the pharmaceutical composition in accordance with the invention used depends on the age, on the personal difference, on the symptoms of the host, whether animal or human, however, in the case of administration to a human patient, in general, from 0.1 to 1000 mg of the active ingredient constitute the daily oral dose per kilogram of body weight, this dose preferably reaching 1 to 500 mg / day / kg and 0.01 200 mg of the active ingredient constitute the daily parenteral dose per kg of body weight, this dose then preferably reaching 0.1 to 100 mg / day / kg. The daily dose is divided into 1 to 4 doses, each dose being absorbed at once.



   The invention will now be described in more detail with reference to the following examples.



   However, it should be understood that the present invention is in no way limited to the examples described below. From the above description, the

  <Desc / Clms Page number 23>

 
 EMI23.1
 he technical specialist can easily deduce the essential characteristics of the present invention and can make numerous modifications and variants in order to adapt it to the various conditions of use, without however departing from the scope and the spirit of the invention. invention.



  EXAMPLE 1 Production of N-L-arabinoside of p-aminobenzoic acid and its sodium salt
In 40 ml of an aqueous solution at 94% by weight of ethanol, 4 6 g of p-aminobenzoic acid, 5 g of L-arabinose and 0.5 g of sodium chloride were heated to reflux. the condensation. Crystals separated from the reaction mixture, allowing the reaction mixture to stand in the refrigerator. After subjecting the reaction mixture to filtration, the combined crystals were washed with ether and were repeatedly recrystallized from 50% by volume methanolic aqueous solution so as to obtain colorless crystals with a 45.8% yield.



   The NL-arabinoside of p-aminobenzoic acid thus obtained was slowly dissolved in an amount of an aqueous solution at 1% by weight of sodium hydroxide corresponding to the calculated amount of the acid and, after separation by filtration insoluble matter, the filtrate was condensed under reduced pressure and, after dehydration of the condensate by the addition of a large excess of acetone, the residue was dried so as to obtain colorless crystals with a yield of 100% and a total yield of 45.8%. The product obtained was the N-L-arabinoside of sodium p-aminobenzoate.

  <Desc / Clms Page number 24>

 



  EXAMPLE 2 Production of N-L-arabinoside of o-aminobenzoic acid and its sodium salt
2.3 g of anthranilic acid, 2.5 g of L-arabinose and 0.2 g of ammonium chloride were heated to reflux in 30 ml of methanol to cause condensation.



  After the reaction has ceased, standing the reaction mixture at room temperature allows the crystals to separate from this mixture. The crystals obtained by filtration of the reaction mixture were washed with water, with methanol and then with ether so as to collect needle-like or platelet-shaped crystals with a yield of 61.3%.



   The anthranilic acid NL-arabinoside thus obtained was slowly dissolved in a calculated amount of a 1% aqueous solution by weight of sodium hydroxide and after the separation by filtration of the insoluble matters, the filtrate was condensed under reduced pressure and a large excess of acetone was added to the condensate to dehydrate the latter. By drying the dehydrated product thus obtained, colorless crystals of the sodium salt were collected with a yield of 100% and a total yield of 61.3%.



  EXAMPLE 3 Production of p-aminobenzoic acid N-D-xyloside and its sodium salt
2.3 g of p-aminobenzotque acid, 2.5 g of D-xylose and 0.05 g of ammonium chloride in 25 ml of ethanol were heated to reflux in order to cause condensation.



  Since crystals separated during the reaction, ethanol was added and the condensation was continued under heating. After the reaction was stopped, crystals separated from the reaction mixture

  <Desc / Clms Page number 25>

 leaving it to rest in a cold room.



  After collecting the crystals thus separated by filtration of the cooled condensate, the crystals in question were washed with water, with methanol and then with ether and were recrystallized from a 94% ethanolic solution so as to obtain the acid glucoside with a yield of 73.7%.



   The ND-xyloside of p-aminobenzoic acid thus obtained was slowly dissolved in the calculated amount of a 1% aqueous solution of sodium hydroxide and after the separation by filtration of the insoluble materials from the reaction mixture, the filtrate thus obtained under reduced pressure and a large excess of acetone was added to the condensate so as to dehydrate it and the condensate thus obtained was dried so as to collect a colorless product with a yield of 100% and a total yield of 73 , 7%.



  EXAMPLE 4 Production of o-aminobenzoic acid N-D-xyloside and its sodium salt
2.3 g of anthranilic acid, 2.5 g of D-xylose and 0.2 g of ammonium chloride were heated to reflux in 35 ml of ethanol to cause condensation. After the reaction had stopped, the reaction mixture was condensed under reduced pressure to half its volume and the condensate was allowed to stand at room temperature. After collecting the crystals thus separated by filtration from the cooled condensate, the crystals thus obtained were washed with water, methanol and then ether and they were recrystallized from ethanol so as to obtain the glucoside acid with a yield of 74.6%.

  <Desc / Clms Page number 26>

 



   The anthranilic acid ND-xyloside thus obtained was slowly dissolved in the calculated amount of a 1% aqueous solution of sodium hydroxide and after the insoluble matters were filtered off from the reaction mixture, the filtrate thus obtained under reduced pressure and a large excess of acetone was added to the condensate to dehydrate the condensate and the condensate thus obtained was then dried so as to collect the colorless product with a yield of 100% and a total yield of 76 , 4%.



  EXAMPLE 5 Production of the N-D-glucoside of p-aminobenzoic acid and its sodium salt
 EMI26.1
 5 g of p-aminobenzoic acid, 6.4 g of D-glucose and 0.5 g of ammonium chloride were heated to reflux in 50 ml of a 94% ethanolic aqueous solution in order to cause condensation. Once the reaction was stopped, the reaction mixture was condensed under reduced pressure to a third of its volume and the condensate was left to stand in a cold room to allow it to gel.



  After adding a small amount of water to the gel-like material and heating the mixture to liquefy it, the liquid was allowed to stand in a refrigerator to cause the crystals to separate. By filtering the material to collect the crystals and washing the crystals with water, a dilute methanolic aqueous solution and a small amount of ether and then recrystallizing the washed crystals from 50% methanolic aqueous solution, colorless needle-like crystals with a yield of 33.7%.



   The paminobenzoic acid N-D-glucoside thus obtained was slowly dissolved in the calculated amount of a 1% aqueous solution of sodium hydroxide and after having

  <Desc / Clms Page number 27>

 separated the insoluble matter from the solution by filtration, the filtrate was condensed under reduced pressure, a large excess of acetone was added to the condensate in order to dehydrate the latter and the mixture was dried to obtain colorless crystals with a yield 100% and a total yield of 33.1%.



  EXAMPLE 6
 EMI27.1
 Preparation of ND-glucose of o-aminobenzoic acid and its sodium salt. 4.6 g of anthranilic acid, 6.0 g of D-glucose and 0.5 g of ammonium chloride were heated to reflux in 40 ml of a 95% ethanolic aqueous solution in order to cause the condensation of the reagents. After the reaction had stopped, the reaction mixture was condensed under reduced pressure to 1/3 of its volume and the condensate was left to stand in the refrigerator overnight to separate the crystals. The crystals were collected by filtration of the reaction mixture, washed with water, methanol and ether and were recrystallized twice from methanol to obtain colorless needle-like crystals with a yield of 4.6%.

   The anthranilic acid ND-glucoside thus obtained was slowly dissolved in the calculated amount of a 1% aqueous solution of sodium hydroxide and after separation by filtration of the insoluble material, the filtrate was condensed under reduced pressure and a large excess of acetone was added to the condensate. The crystals thus separated were dried to obtain colorless crystals with a yield of 100% and a total yield of 4.6%.



  EXAMPLE 7 Production of N-D-galactoside of p-aminobenzoic acid and its sodium salt

  <Desc / Clms Page number 28>

 
1.5 g of p-aminobenzoic acid, 2 g of D-galactose and 0.1 g of ammonium chloride were heated to reflux in 30 ml of an ethanolic 94% aqueous solution to cause the reactants to condense. . After the reaction had stopped, the reaction mixture was condensed under reduced pressure to half its volume and the condensate was allowed to stand at room temperature in order to separate the crystals formed.

   By filtering the reaction mixture to collect the crystals, washing the crystals with water, methanol and ether and recrystallizing the washed crystals from methanol, colorless needle-like crystals were obtained, with a yield of 18, 1%.



   The ND-galactoside of p-aminobenzoic acid thus obtained was slowly dissolved in a calculated amount of a 1% aqueous solution of sodium hydroxide and after removal of the insoluble matters by filtration of the solution, the filtrate was condensed under reduced pressure and a large excess of acetone was added to the condensate to dehydrate the latter. By drying the condensate, colorless crystals were obtained with a yield of 100% and with a total yield of 18.1%.



  EXAMPLE 8 Production of the o-aminobenzoic acid N-D-galactoside and its sodium salt
2.4 g of anthranilic acid, 3.0 g of galactose and 0.2 g of ammonium chloride were heated to reflux in 30 ml of a 95% ethanolic aqueous solution in order to cause the reactants to condense.



   After the reaction had stopped, the reaction mixture was condensed under reduced pressure to about half its volume and allowed to stand at room temperature to cause separation of crystals. The crystals formed by

  <Desc / Clms Page number 29>

 filtration of the reaction mixture, they were washed with water, methanol and ether and they were recrystallized from an ethanolic 95% aqueous solution so as to obtain colorless needle-like crystals with a yield of 16.4% .



   The anthranilic acid ND-galactoside thus obtained was slowly dissolved in the calculated amount of a 1% aqueous solution of sodium hydroxide and after removal of the insoluble matters by filtration, the filtrate was condensed under reduced pressure and added a large excess of acetone to the condensate to dehydrate it and the dehydrated condensate was dried to obtain colorless crystals with a yield of 100% and a total yield of 16.4 fib.



  EXAMPLE 9 Production of p-aminobenzoic acid N-L-rhamnoside and its sodium salt
 EMI29.1
 3 g of p-aminobenzoic acid, 4 g of L-rhamnose and 0.1 g of ammonium chloride were heated to reflux in 30 ml of an ethanolic 94% aqueous solution in order to cause condensation. After the reaction was stopped, the reaction mixture was allowed to stand at room temperature to separate the crystals. The crystals were collected by filtration of the reaction mixture and after washing the crystals with water and using a dilute methanolic aqueous solution, the washed crystals were recrystallized from a 50% methanolic aqueous solution, in order to collect colorless needle-like crystals with a yield of 30.9%.

   The p-aminobenzoic acid N-L-rhamnoside thus obtained was slowly dissolved in the calculated amount of a 1% aqueous solution of sodium hydroxide and after separating the insoluble matters by filtration of the solution,

  <Desc / Clms Page number 30>

 condensed the filtrate under reduced pressure and after the addition of a large excess of acetone to the condensate for dehydration purposes, the dehydrated condensate was dried so as to obtain colorless crystals with a yield of 100% and a yield 30.9% total.



  EXAMPLE 10 Production of N-L-rhamnoside from o-aminobenzoic acid and its sodium salt
2.3 g of anthranilic acid, 2.8 g of L-rhamnose and 0.2 g of ammonium chloride in 25 ml of methanol were heated to reflux to cause condensation.



  After the reaction was stopped, the reaction mixture was allowed to stand at room temperature to separate the crystals. After collecting the crystals by filtration of the reaction mixture, the crystals thus obtained were washed with water and methanol and they were recrystallized from a 50% methanolic aqueous solution so as to obtain colorless needle-like crystals with a yield 9.8%.



   The anthranilic acid NL-rhamnoside thus obtained was slowly dissolved in the calculated amount of a 1% aqueous solution of sodium hydroxide and after removal of the insoluble matters by filtration of the solution, the filtrate was condensed under pressure reduced and a large excess of acetone was added to the condensate to dehydrate them. By drying the dehydrated condensate, colorless crystals were obtained with a yield of 100% and a total yield of 8.8%.



  EXAMPLE 11 Preparation of N-D-mannoside of p-aminobenzoic acid and its sodium salt
2 g of p-aminobenzoic acid, 3 g of D-mannose and 0.2 g of ammonium chloride were heated in 10 ml

  <Desc / Clms Page number 31>

 ethanol at reflux, over about 1 hour, to cause condensation of the reagents. After the reaction was stopped, the reaction mixture was allowed to stand at room temperature to separate the crystals.

   After collecting the crystals by filtration of the reaction mixture, the crystals were washed with water, dilute ethanolic aqueous solution and a small amount of ether and recrystallized from 50% aqueous methanolic solution to obtaining colorless needle-like crystals of ND-mannoside from p-aminobenzoic acid with a yield of 56.1%.



   The glucoside (hydrate) thus obtained was slowly dissolved in the calculated amount of a 1% aqueous solution of sodium hydroxide and after condensation of the solution under reduced pressure, an excess amount of ethanol was added to the condensate to form a precipitate.



  By collecting the precipitate, dehydrating this precipitate and then drying it, colorless crystals were obtained. By recrystallization of the precipitate from a mixture consisting of 5 parts of water and one part by weight of acetone, the ND-mannoside of sodium p-aminobenzoate was obtained in the form of colorless crystals with a yield of 95% and a total yield of 53.3%.



  EXAMPLE 12
 EMI31.1
 Preparation of the N-D-mannoside of m-aminobenzoic acid and its sodium salt
2 g of m-aminobenzoic acid, 3 g of D-mannose and 0.2 g of ammonium chloride in 10 ml of ethanol were heated in a water bath at 95-960C in order to cause condensation of the components. After heating the reaction mixture, a crystalline mass separated from it. The crystals obtained by filtration of the reaction mixture were washed properly with water and methanol and

  <Desc / Clms Page number 32>

 recrystallized from methanol, in order to collect colorless needle-like crystals of N-D-mannoside of m-aminobenzoic acid with a yield of 33%.



   The glucoside thus obtained was slowly dissolved in the calculated amount of a 1% aqueous solution of sodium hydroxide and after removal of all insoluble substances by filtration of the solution, the filtrate was condensed under reduced pressure and after addition of a large excess of ethanol condensate to dehydrate it, the condensate was dried to obtain colorless crystals with a yield of 100% and a total yield of 33%.



  EXAMPLE 13 (Preparation of a pharmaceutical composition)
The following constituents were uniformly mixed and made into a powder mixture or a tiny grain mixture and the mixture was introduced into capsules:
10 parts by weight of sodium p-aminobenzoate N-L-arabinoside (one of the substances according to the invention)
15 parts by weight of heavy magnesium oxide and
75 parts by weight of lactose.



  EXAMPLE 14 (Preparation of a pharmaceutical composition)
The following components were uniformly mixed and the mixture was sprayed and then made into granules. By drying and sieving the granules, the granular composition was obtained:
45 parts by weight of sodium o-aminobenzoate N-D-xyloside (one of the substances according to the invention)
15 parts by weight of starch

  <Desc / Clms Page number 33>

 
16 parts by weight of lactose
21 parts by weight of crystalline cellulose
3 parts by weight of polyvinyl alcohol and
30 parts by weight of water.



  EXAMPLE 15 (Preparation of a pharmaceutical composition)
After preparing a mixture with tiny grains by the same procedure as that described in Example 14, except that the same weight of N-Dglucoside of sodium o-aminobenzoate was used instead sodium o-aminobenzoate N-Dxyloside used in Example 14, 96 parts by weight of the tiny grain mixture thus prepared were mixed with 4 parts by weight of calcium stearate and the mixture was subjected to compression so as to obtain pellets with a diameter of 10 mm.



  EXAMPLE 16 (Preparation of a pharmaceutical composition)
The composition of the following constituents was prepared by the same procedures as those described in Example 14, in order to obtain a mixture with minute grains:
94 parts by weight of sodium p-aminobenzoate N-L-rhamnoside (one of the substances according to the invention)
6 parts by weight of polyvinyl alcohol and
30 parts by weight of water.



   To 90 parts by weight of the tiny grain mixture thus prepared, 10 parts by weight of crystalline cellulose were added and the mixture thus prepared was subjected to compression molding, so as to obtain tablets with a diameter of 8 mm. . Coating the tablets thus prepared with a mixture of syrup, gelatin and carbonate

  <Desc / Clms Page number 34>

 precipitated calcium, sugar-coated tablets were obtained.



  EXAMPLE 17 (Preparation of a pharmaceutical composition)
The following constituents were mixed under heating and, after sterilization of the uniformly mixed material, it was introduced into sterilized containers so as to obtain compositions suitable for injection:
0.6 part by weight of sodium p-amino benzoate N-D-galactoside (one of the substances according to the invention)
2.4 parts by weight of a nonionic surfactant and
97 parts by weight of a physiological saline solution.



  EXAMPLE 18 Activity for improving the deformability of erythrocytes
3 hours after the administration of each of the compounds presented in table 5 by the oral route at a dose of 300 mg / kg to each of the animals in a group of 5 Wistar rats, a blood sample from the rats was collected and the blood sample was mixed with a tenfold volume of physiological saline aqueous solution. After subjecting the mixture thus prepared to mechanical hemolysis by stirring in a mixer, the hemolyzed mixture was centrifuged and the quantity of hemoglobin (A1) existing in the supernatant was measured by colorimetry.

   The blood sample was separately mixed with a tenfold volume of distilled water instead of the physiological aqueous saline solution and the amount of hemoglobin (B1) existing in the supernatant obtained by centrifuging the mixture was measured.

  <Desc / Clms Page number 35>

 agitated, by colorimetry. The hemolysis rate (Hi) was calculated from the following formula:
 EMI35.1
 
The same procedures were repeated, as controls, except for the administration of a physiological saline aqueous solution instead of the sodium salt of the substance according to the invention and the rate of hemolysis was calculated. (Hc) from the blood sample taken from the controls.



   The relative rate of hemolysis of each of the compounds presented in table 5 was calculated from the following formula and the rates thus obtained are also presented in table 5:
 EMI35.2
 mean value of Hi Relative rate of hemolysis = ---------------- x mean value of H c
As Table 5 reveals, the relative rate of hemolysis obtained with the group of rats to each of which the sodium salts of the substances according to the invention were administered was lower than that of the control group, in other words , the deformability of the erythrocytes of the group of rats to which each of the compounds presented in Table 5 had been administered was greater than that of the control group.



   This result shows the improvement in the deformability of erythrocytes by the administration of each of the compounds presented in table 5 and this improvement is particularly evident in the case of the N-D-mannoside of sodium paminobenzoate.



   Improving the deformability of the erythrocyte trainer improves the blood circulation of the body

  <Desc / Clms Page number 36>

 and therefore the administration of the sodium salt of the substances according to the invention is effective in treating the patient suffering from diseases arising from cerebral ischemia, because the blood circulation of the patient suffering from a disease caused by ischemia brain has been reduced to a minimum.

  <Desc / Clms Page number 37>

 



  Table 5-Relative hemolysis rate
 EMI37.1
 
 <tb>
 <tb> Rate <SEP>
 <tb> relatSubstance <SEP> next <SEP> the invention <SEP> of hemolysis
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> 88
 <tb> of <SEP> sodium
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 90
 <tb> sodium
 <tb> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 70
 <tb> sodium
 <tb> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 70 <SEP>
 <tb> sodium
 <tb> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 79
 <tb> sodium
 <tb> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 83
 <tb> sodium
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 71
 <tb> sodium
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 77
 <tb> sodium
 <tb> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 80
 <tb> sodium
 <tb> N-D-glucoside

   <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 80
 <tb> sodium
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 56
 <tb> sodium
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> m-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 79
 <tb> sodium
 <tb> Witness <SEP> 100
 <tb>
 

  <Desc / Clms Page number 38>

 EXAMPLE 19 Action for improving the volume of blood flow in the coronary sinus
After insertion of a Morawity cannula into the coronary sinus of each of 3 lighter dogs from the orifice of the right atrium, the volume of the coronary blood flow was recorded using an electromagnetic flow meter, before and after the administration of each of the compounds presented in table 6 to each dog in the form of a solution in a physiological saline aqueous solution, at a dose of 100 mg / kg.

   The value obtained by subtracting the volume of blood flow before administration from that obtained after administration, divided by the volume of blood flow before administration, i.e. the rate of increase in volume of flow shown in Table 6.



   As Table 6 shows, each of the compounds tested showed an effect of increasing the volume of coronary blood flow, this activity being particularly evident in the case of ND-mannoside, -D-rhamnoside and - D-xyloside of p -sodium aminobenzoate.

  <Desc / Clms Page number 39>

 



  Table 6-Action to improve the volume of coronary blood flow
 EMI39.1
 
 <tb>
 <tb> Rate <SEP>
 from <tb> by améSubstance <SEP> next <SEP> the invention <SEP> ration <SEP> (%)
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from
 <tb> sodium
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 10, <SEP> 8
 <tb> sodium
 <tb> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 49, <SEP> 4 <SEP>
 <tb> sodium
 <tb> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 9, <SEP> 7 <SEP>
 <tb> sodium
 <tb> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 27, <SEP> 5 <SEP>
 <tb> sodium
 <tb> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> 26, <SEP> 0
 <tb> sodium
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 38,

    <SEP> 3 <SEP>
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> o <SEP> 0
 <tb> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 14, <SEP> 9
 <tb> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 20, <SEP> 1 <SEP>
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 50, <SEP> 2
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> m-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 54
 <tb>
 

  <Desc / Clms Page number 40>

 EXAMPLE 20 Inhibitory Activity of Thromboagglutination
Platelet-rich plasma was prepared from a fresh sample of human blood and 2 minutes after the addition of a physiological aqueous saline solution or a 50 mM solution of each of the compounds presented in Table 7 in the physiological saline aqueous solution,

   each of the following 3 agglutinants was added to the mixture and the extent of thromboagglutination in the mixture thus treated was determined by the use of an agglutinometer. The thromboagglutination inhibition rate (Ii) of each of the compounds tested was calculated by dividing the magnitude of the thromboagglutination due to the addition of these by the magnitude of the thromboagglutination due to l addition of the physiological aqueous saline solution and multiplying the value thus obtained by 100, the results being presented in Table 7.



   As shown in Table 7, each of the compounds tested showed an agglutination inhibiting activity for each agglutinant, more particularly the sodium p-aminobenzoate N-D-mannoside.

  <Desc / Clms Page number 41>

 



  Table 7-Thromboagglutination inhibition activity (inhibition rate%)
 EMI41.1
 
 <tb>
 <tb> Substance <SEP> next <SEP> the invention <SEP> Bonding
 <tb> 1) <SEP> Acid
 <tb> Co11agere <SEP> arachidonic <SEP>
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 78 <SEP> 77 <SEP> 79
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 65 <SEP> 64 <SEP> 52
 <tb> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 92 <SEP> 73 <SEP> 97
 <tb> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 90 <SEP> 67 <SEP> 90
 <tb> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 69 <SEP> 77 <SEP> 81
 <tb> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 72 <SEP> 72 <SEP> 72
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from

   <SEP> sodium <SEP> 80 <SEP> 68 <SEP> 70
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 80 <SEP> 63 <SEP> 65
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 75 <SEP> 71 <SEP> 69
 <tb> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 68 <SEP> 70 <SEP> 58
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> de-sodium <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP>
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> m-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 63 <SEP> 70 <SEP> 66
 <tb>
 

  <Desc / Clms Page number 42>

 EXAMPLE 21 Activity inhibiting death by thromboembolism
3 hours after the oral administration of 300 mg / kg of each of the compounds presented in table 8 to mice,

   adenosine phosphate or collagen was injected into the mice intravenously and the mortality of the mice thus treated was noted. The controls were mice given oral water. The results obtained are presented in Table 8. As Table 8 reveals, each of the compounds tested inhibited mortality, more particularly the N-D-mannoside of sodium p-aminobenzoate.

  <Desc / Clms Page number 43>

 



  Table 8-Effect of inhibition of death by thromboembolism.
 EMI43.1
 
 <tb>
 <tb>



  Substance <SEP> next <SEP> Agent
 <tb> the invention
 <tb> Phosphate
 adenosine <tb> <SEP> Collagene
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 45 <SEP> 55
 <tb> N-L-arabinoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 55 <SEP> 50,
 <tb> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 35 <SEP> 30
 <tb> N-L-rhamnoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 35 <SEP> 35
 <tb> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 40 <SEP> 40
 <tb> N-D-galactoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 50 <SEP> 45
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 45 <SEP> 45
 <tb> N-D-xyloside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 50 <SEP> 55
 <tb> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from

   <SEP> sodium <SEP> 45 <SEP> 50
 <tb> N-D-glucoside <SEP> from <SEP> o-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 50 <SEP> 50
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> p-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 20 <SEP> 10
 <tb> N-D-mannoside <SEP> from <SEP> m-aminobenzoate <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 30 <SEP> 20
 <tb> witness <SEP> 100 <SEP> 100
 <tb>

Claims (26)

REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques pour traiter les maladies dues à une ischémie cérébrale, une ischémie cardiaque et les thromboses, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un dérivé d'acide aminobenzoïque représenté par la formule (1) : EMI44.1 dans laquelle R représente un substituant choisi dans le groupe constitué des radicaux qui subsistent après l'enlèvement d'OH en position 1 (a) ou 1 (p) de l'arabinose, du xylose, du glucose, du galactose, du rhamnose et du mannose ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, à titre d'ingrédient actif et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.  CLAIMS 1. Pharmaceutical compositions for treating diseases due to cerebral ischemia, cardiac ischemia and thromboses, characterized in that they contain at least one derivative of aminobenzoic acid represented by formula (1):  EMI44.1  in which R represents a substituent chosen from the group consisting of radicals which remain after the removal of OH in position 1 (a) or 1 (p) of arabinose, xylose, glucose, galactose, rhamnose and mannose or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient. 2. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé en question est le N-L-arabinoside de p-aminobenzoate de sodium.  2. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the derivative in question is the N-L-arabinoside of sodium p-aminobenzoate. 3. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé en question est le N-L-arabinoside du p-aminobenzoate de sodium.  3. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the derivative in question is the N-L-arabinoside of sodium p-aminobenzoate. 4. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé en question est le N-L-rhamnoside du p-aminobenzoate de sodium.  4. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the derivative in question is the N-L-rhamnoside of sodium p-aminobenzoate. 5. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé en question est le N-L-rhamnoside du o-aminobenzoate de sodium.  5. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the derivative in question is the N-L-rhamnoside of sodium o-aminobenzoate. 6. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé en question est le N-D-galactoside du p-aminobenzoate de sodium.  6. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the derivative in question is the N-D-galactoside of sodium p-aminobenzoate. 7. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé en question <Desc/Clms Page number 45> est le N-D-galactoside du o-aminobenzoate de sodium.  7. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the derivative in question  <Desc / Clms Page number 45>  is the N-D-galactoside of sodium o-aminobenzoate. 8. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé en question est le N-D-xyloside du p-aminobenzoate de sodium.  8. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the derivative in question is the N-D-xyloside of sodium p-aminobenzoate. 9. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé en question est le N-D-xyloside du o-aminobenzoate de sodium.  9. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the derivative in question is the N-D-xyloside of sodium o-aminobenzoate. 10. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé en question est le N-D-glucoside du p-aminobenzoate de sodium.  10. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the derivative in question is the N-D-glucoside of sodium p-aminobenzoate. 11. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé en question est le N-D-glucoside du o-aminobenzoate de sodium.  11. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the derivative in question is the N-D-glucoside of sodium o-aminobenzoate. 12. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé en question est le N-D-mannoside du p-aminobenzoate de sodium.  12. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the derivative in question is the N-D-mannoside of sodium p-aminobenzoate. 13. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, caractérisées en ce que le dérivé en question est le N-D-mannoside du m-aminobenzoate de sodium.  13. Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the derivative in question is the N-D-mannoside of sodium m-aminobenzoate. 14. Procédé pour le traitement des maladies provoquées par une ischémie cérébrale, une ischémie cardiaque ou des thromboses, caractérisé en ce que l'on administre à un mammifère, humain ou animal, souffrant d'une maladie due à une ischémie cérébrale, à une ischémie cardiaque ou d'une thrombose, une quantité efficace d'un dérivé d'acide aminobenzoïque représenté par la formule (I) : EMI45.1 dans laquelle R représente un substituant choisi dans le groupe constitué des radicaux qui subsistent après l'enlèvement d'OH en position 1 (a) ou 1 () de l'arabinose, <Desc/Clms Page number 46> du xylose, du glucose, du galactose, du rhamnose et du mannose, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, à titre d'ingrédient actif, ainsi qu'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.  14. Method for the treatment of diseases caused by cerebral ischemia, cardiac ischemia or thromboses, characterized in that one administers to a mammal, human or animal, suffering from a disease due to cerebral ischemia, to a cardiac ischemia or thrombosis, an effective amount of an aminobenzoic acid derivative represented by the formula (I):  EMI45.1  in which R represents a substituent chosen from the group consisting of radicals which remain after the removal of OH in position 1 (a) or 1 () of arabinose,  <Desc / Clms Page number 46>  xylose, glucose, galactose, rhamnose and mannose, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, as active ingredient, as well as a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient. 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le dérivé en question est le N-L-arabinoside du p-aminobenzoate de sodium.  15. The method of claim 14, characterized in that the derivative in question is the N-L-arabinoside of sodium p-aminobenzoate. 16. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le dérivé en question est le N-L-arabinoside du o-aminobenzoate de sodium.  16. The method of claim 14, characterized in that the derivative in question is the N-L-arabinoside of sodium o-aminobenzoate. 17. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le dérivé en question est le N-L-rhamnoside du p-aminobenzoate de sodium.  17. The method of claim 14, characterized in that the derivative in question is the N-L-rhamnoside of sodium p-aminobenzoate. 18. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le dérivé en question est le N-L-rhamnoside du o-aminobenzoate de sodium.  18. Method according to claim 14, characterized in that the derivative in question is the N-L-rhamnoside of sodium o-aminobenzoate. 19. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le dérivé en question est le N-D-galactoside du p-aminobenzoate de sodium.  19. The method of claim 14, characterized in that the derivative in question is the N-D-galactoside of sodium p-aminobenzoate. 20. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le dérivé en question est le N-D-galactoside du o-aminobenzoate de sodium.  20. Method according to claim 14, characterized in that the derivative in question is the N-D-galactoside of sodium o-aminobenzoate. 21. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le dérivé en question, est le N-D-xyloside du p-aminobenzoate de sodium.  21. The method of claim 14, characterized in that the derivative in question is the N-D-xyloside of sodium p-aminobenzoate. 22. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le dérivé en question est le N-D-xyloside du p-aminobenzoate de sodium.  22. Method according to claim 14, characterized in that the derivative in question is the N-D-xyloside of sodium p-aminobenzoate. 23. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le dérivé en question est le N-D-glucoside du p-aminobenzoate de sodium.  23. The method of claim 14, characterized in that the derivative in question is the N-D-glucoside of sodium p-aminobenzoate. 24. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le dérivé en question est le N-D-glucoside du o-aminobenzoate de sodium. <Desc/Clms Page number 47>  24. The method of claim 14, characterized in that the derivative in question is the N-D-glucoside of sodium o-aminobenzoate.  <Desc / Clms Page number 47>   25. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le dérivé en question est le N-D-mannoside du p-aminobenzoate de sodium.  25. The method of claim 14, characterized in that the derivative in question is the N-D-mannoside of sodium p-aminobenzoate. 26. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que le dérivé en question est le N-D-mannoside du m-aminobenzoate de sodium.  26. The method of claim 14, characterized in that the derivative in question is the N-D-mannoside of sodium m-aminobenzoate.
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