"Acide aminobenzoïque ou son dérivé comme ingrédient actif d'une composition pharmaceutique et composition pharmaceutique contenant un tel ingrédient actif" La présente invention concerne essentiellement un acide aminobenzolque ou son dérivé comme ingrédient actif d'une composition pharmaceutique ainsi qu'une composition pharmaceutique contenant un tel ingrédient actif.
<EMI ID=1.1>
par la formule générale (I) suivante :
<EMI ID=2.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome équivalent de métal pharmaceutiquement acceptable choisi parmi
le groupe des métaux alcalins tels que le sodium et le potassium, des métaux alcalino-terreux tels que le magnésium et le calcium, l'aluminium et le cuivre. En outre, l'acide aminobenzoïque ou son dérivé représenté par la formule générale (I) inclut ces isomères, en d'autres termes, les isomères o-, m-, et p- .
Dans le dessin annexé, la figure 1 représente un spectre d'absorption infrarouge du p-aminobenzoate d'éthyle et la figure 2 représente un spectre d'absorption infrarouge du p-aminobenzoate de sodium.
Parmi les acides aminobenzoïques ou ses dérivés représentés par la formule générale (I), ses sels métalliques, particulièrement, les sels de sodium sont davantage préférables du point de vue de l'efficacité pharmaceutique et de la sécurité de l'administration.
Les dérivés des acides aminobenzoïques mentionnés ci-dessus sont préparés de manière possible à partir de l'acide aminobenzoïque spécifié par estérification ou formation de sel. Bien que les dérivés mentionnés ci-dessus des acides aminobenzoiques sont considérés comme étant des substances publiquement connues, leurs emplois pharma-
<EMI ID=3.1>
dérivé montre une propriété spécifique qui n'a pas été
vue dans les composés pharmaceutiques conventionnels et qui consiste en ce que l'acide aminobenzoique mentionné ci-dessus ou son dérivé (ci-après référencé comme étant
le présent composé) a une activité physiologique couvrant un domaine vaste de fonctions,tellesqu'une fonction hypotensive, une fonction inhibitrice sur le système nerveux central, une fonction anti-tumeur, une fonction anti-inflammatoire, une fonction anti-artériosclérotique et une fonction de réduction des niveaux de sucre dans le sang. En outre, puisque le présent composé est de faible toxicité, de faible activité antimicrobienne et ne montre pas de mutagénicité, une administration à long terme du présent composé est possible et ainsi il a une excellente applicabilité pharmaceutique.
Ce qui suit concerne l'explication des spécificités toxicologique et pharcacologique dans l'ordre :
Spécificités toxicologiques du présent composé :
(A) Toxicité aiguë envers les mammifères.
La toxicité aiguë de chacun des présents composés répertoriés au tableau 1 est examinée sur des souris ICR-JCL en administrant une solution aqueuse du présent composé dans de l'eau distillée par voie orale avec un tube stomacal,
et administrant une autre solution aqueuse de la présente substance dans une solution saline physiologique aqueuse par d'autres voies avec une seringue.
Une observation continue des symptomes d'intoxication sur la souris administrée avec le présent composé est réalisée pendant 7 jours, et après obtention de la mortalité cumulative pendant 7 jours après administration, on calcule <EMI ID=4.1>
répertorié au tableau 1. Dans les deux cas de survivance et de mort, on réalise l'autopsie pour obtenir les informations toxicologiques. Comme on peut le voir à partir
<EMI ID=5.1>
composés répertoriés au tableau 1 sont assez élevés pour reconnaître que le présent composé peut être appliqué en toute sécurité comme ingrédient actif d'une composition pharmaceutique.
Tableau 1
<EMI ID=6.1>
composés
<EMI ID=7.1>
(2) Mutagénicité :
La mutagénicité de chacune des présentes substances est
<EMI ID=8.1>
(consistant de 10 g d'extrait de farine, de 10 g de polypeptone, de 5 g de chlorure de sodium et de 15 g d'agar-agar
<EMI ID=9.1>
à ce qu'ils n'aient pas leur point de départ en contact. Après couverture du point de départ de stries sur le milieu de culture avec un disque de papier filtre de 8 mm de diamètre imprégné avec 0,04 ml d'une solution aqueuse de chacun des présents composés dissous dans de l'eau stérilisée on incube les bactéries pendant une nuit à 37[deg.]C et on détermine la longueur de la zone d'inhibition de croissance en employant la canamycine comme contrôle négatif, la mitomycine C comme contrôle positif et le diméthylformamide comme contrôle habituel. Les résultats sont répertoriés au tableau
2. Comme on peut le voir à partir du tableau 2, aucun des présents composés testés n'a montré le signe d'une mutagénicité. Ce fait démontre que le composé testé ne sera pas cancérigène même après une longue période d'administration interne.
Tableau 2
Résultats de l'essai de mutagénicité
<EMI ID=10.1>
Spécificités pharmacologiques du présent composé :
(1) Fonction hypotensive :
On emploie dans l'essai des groupes de rats ayant une attaque spontanée d'hypertension.
Après administration orale d'une solution aqueuse de chacun des présents composés répertoriés au tableau 3 dans de l'eau distillée pour chaque groupe des rats à un taux de
300 mg/kg du poids du corps, on mesure la pression sanguine des rats par intervalle de 3 heures. On répertorie les résultats au tableau 3 avec la pression sanguine juste avant l'administration.
Tableau 3
Fonction hypotensive des présentes substances
<EMI ID=11.1>
Nota : La voie d'administration était orale avec une solution
aqueuse d'un taux de dose égal à 300 mg/kg en une fois.
A partir du tableau 3, il est reconnu que le présent composé a une fonction hypotensive. En outre, puisque le rat hypertensif spontané (SHR) correspond à l'hypertension essentielle humaine [voir "IGAKU NO AYUMI" (les progrès
en médecine) volume 106 (10) pages 643-648, 1978J, on peut dire que le présent composé est effectif comme agent hypotensif pour les cas humains.
(2) Fonction inhibitrice sur le système nerveux central:
(a) Fonction- analgésique :
Sur la stimulation mécanique (procédé de stimulation par pression):
Parmi les souris femelles ICR, celles montrant une valeur de seuil à la pression de 50 à 80 mmHg lorsqu'elles sont chargées sur leur queue sont choisies comme animaux d'expérience, un groupe étant composé de dix animaux.
Après administration de chacun des présents composés oralement à un taux de dose de 1000 mg/kg, on charge une pression sur la queue du rat à intervalle prédéterminé,
et le temps (seconde) de charge jusqu'à ce que le rat montre une réaction de pseudo-fuite et la pression (mmHg) sont
<EMI ID=12.1>
pertorie les résultats au tableau 4.
Sur la stimulation chimique :
On emploie des groupes de souris femelles ICR de 5 à 6 semaines après la naissance comme animaux d'expérience, un groupe étant composé de 10 animaux.
Après 30 minutes d'administration de chacun des présents composés à chaque groupe des souris à un taux de 1000 mg/kg oralement, on administre intrapéritonéalement une solution
<EMI ID=13.1>
nombre de contorsions qui se produisent sur la souris est compté pendant 10 minutes après 10 minutes à partir de l'administration intrapéritonéale pour évaluer l'effet analgésique des présents composés suivant les procédures selon Koster et al (1959).
<EMI ID=14.1> dans laquelle :
T : signifie le nombre de contorsions de chaque groupe traité,
C : signifie le nombre de contorsions du groupe de contrôle.
Les résultats de l'essai de stimulation chimique sont également répertoriés au tableau 4.
Tableau 4
Fonction analgésique du présent composé
<EMI ID=15.1>
(b) Fonction antipyrétique :
Suivant le procédé de Winter et al (1961) on administre de manière sous-cutanée des groupes de rats avec une suspension à 20 % aqueuse de levure de bière, et après 19 heures de jeûne, chaque présent composé répertorie au tableau 5
est administré oralement aux rats, et on mesure la température intra-rectale du rat au fur et à mesure que le
temps passe. Au moment où la fonction antipyrétique de chacun des présents composés atteint le maximum, le taux d'inhibition de pyréxie est calculé par la formule suivante :
<EMI ID=16.1>
dans laquelle T représente la température du corps moyenne
<EMI ID=17.1>
sente la température du corps moyenne des rats traités seulement avec de la levure de bière; et C2 représente la température du corps moyenne des rats non traités.
Les résultats de l'essai antipyrétique sont répertoriés au tableau 5
Tableau 5
Fonction antipyrétique du présent composé
<EMI ID=18.1>
Comme on peut le voir à partir des résultats mentionnés ci-dessus en (a) et (b), les présents composés sont effectivement applicables comme agents d'inhibition sur le système nerveux central en ayant une fonction antipyrétique et une fonction analgésique.
(3) Fonction anti-tumeur :
Fonction anti-tumeur contre la cellule de tumeur transplantée :
On transplante des cellules de sarcoma 180 à l'aisselle de groupes de souris ICR-JCL de manière sous-cutanée en une quantité égale à 1 x 106 cellules/animal, et après 24 heures à partir de la transplantation, on administre oralement chacun des présents composés répertoriés au tableau 6 sous
la forme d'une solution obtenue en dissolvant le composé dans une solution saline physiologique aqueuse stérilisée tous les
10 jours pour le nombre total d'administration de 10 à un taux de 1000 mg/kg/fois.. Le 25ème jour de la transplantation, les noeuds tumoraux sont extirpés et pesés pour trouver le taux d'inhibition (%) du présent composé envers la prolifération de la tumeur transplantée suivant la formule répertoriée ci-dessous :
<EMI ID=19.1>
dans laquelle T représente le poids moyen de la tumeur dans les groupes traités, et C représente le poids moyen de la tumeur dans les groupes de contrôle (ceux transplantés mais non traités). Les résultats sont répertoriés au tableau 6.
Tableau 6
Fonction anti-tumeur des présents composés contre des cellules de tumeur transplantée de sarcoma 180 sur des souris
<EMI ID=20.1>
Nota : la quantité totale d'administration était de
10 x 100 mg/kg.
A partir des résultats répertoriés ci-dessus, il est reconnaissable que les présents composés ont un excellent effet anti-tumeur et que les présents composés sont effectifs dans le traitement de diverses tumeurs humaines.
(4) Fonction anti-inflammatoire des présents composés :
(a) Fonction d'oedème anti-caraghenine :
Après une heure d'administration orale et forcée de chacun des présents composés dissous dans de l'eau distillée à une concentration de 1000 mg/litre à des groupes de rats,
<EMI ID=21.1>
dans une solution saline physiologique aqueuse dans la plante de la patte arrière droite du rat. En mesurant le volume de la patte au fur et à mesure que le temps passe, le taux d'inhibition du présent composé envers l'oedème provoqué
par la caraghénine est calculé et répertorié au tableau 7
en pourcentage. L'expérience a été réalisée suivant la méthode de Van Arman et al (1963).
(b) Fonction inhibitrice contre granuloma :
En suivant la méthode de Winter et al (1963), deux
<EMI ID=22.1>
implantées de manière sous-cutanée dans les fesses des rats du groupe consistant de 6 animaux symétriquement par rapport à la ligne médiane, et ensuite chacun des présents composés est administré oralement aux rats chaque jour pendant 7 jours à un taux de 1000 mg/kg/jour. Le 8ème jour de l'implantation, le granulome causé par l'implantation des boulettes de laine de cotton est extirpé . A partir des poids secs des granulomes sur l'animal traité et le contrôle, le taux d'inhibition du présent composé contre la prolifération du granulome est calculé et montré également au tableau 7.
(c) Fonction anti-exudation :
Suivant la méthode de Baris et al (1965), on injecte de l'air de manière sous-cutanée dans les fesses des groupes
de rats pour faire une poche dans laquelle on injecte 0,5 ml d'huile de sésame contenant 1 % d'huile crotone. Ensuite, chacun des présents composés est administré oralement aux
rats chaque jour pendant 5 jours à un taux de 1000 mg/kg/jour.
L� 6ème jour, la quantité de liquide exudé dans la poche est mesuré pour comparer la quantité de liquide dans la poche du contrôle qui avait la poche, en n'étant cependant pas traité .
La fonction anti-exudation des composés est ainsi calculée
et répertoriée au tableau 7.
Tableau 7
Fonction anti-inflammatoire des présents composés
<EMI ID=23.1>
Comme on peut le voir à partir du tableau 7, dans tous les présents composés testés dans les essais mentionnés ci-dessus pour les fonction (a) � (c), l'efficacité mentionnée ci-dessus est apparue, spécialement pour le p-aminobenzoate
de sodium, ces effets stabilisés sont apparus de manière égale envers les symptomes inflammatoires mentionnés ci-dessus dans les trois essais. Ainsi, il est reconnu que les présents composés sont utiles comme agents anti-inflammatoires.
(5) Fonction anti-lipémique des présents composés :
Des lapins mâles blancs japonais sont alimentés pendant
<EMI ID=24.1>
cholestérol (aliment de lapin solide, CR-1) pris ad lib., et après confirmation des niveaux ainsi élevés de graisses dans le sang des animaux, les animaux sont employés comme modèle d'expérience d'artériosclérose, chacun des présents composés répertoriés au tableau 8 est administré à l'animal modèle expérimental d'artériosclérose oralement à l'état d'une solution ou suspension aqueuse dans de l'eau distillée à un taux de 300 mg/kg. On recueille les spécimens du sang à partir de la veine de l'oreille de l'animal au fur et à mesure que le temps passe pour déterminer la variation du niveau total de cholestérol dans le sang par une méthode enzymatique, et de béta-lipoprotéine dans le sang par néphélométrie. Les résultats sont répertoriés au tableau 8.
Tableau 8
Fonction anti-lipémique des présents composés
unité : mg/dl
<EMI ID=25.1>
Nota : * L.p. signifie lipoprotéine
A partir des résultats répertoriés au tableau ci-dessus,
il est reconnu que les présents composés ont une activité excellente antilipémique.
(6) Fonction de réduction du niveau de sucre dans le sang :
Parmi des groupes de rats administrés avec 80 mg/kg de streptozotocine intrapéritoneallement pour développer la glycosurie et la glycohémie confirmées après environ une
semaine d'administration et après avoir administré ultérieurement régulièrement de l'insuline pour montrer les niveaux réduits de glycosurie et de glycohémie, seulement ceux qui montrent la glycosurie et glycohémie confirmées après quelques jours d'administration d'insuline régulière sont choisis comme modèles d'animaux de diabète et employés pour les expériences suivantes :
Chacun des présents composés répertoriés au tableau 9 est administré oralement sous forme d'une solution ou suspension dans de l'eau distillée à ,un taux de 300 mg/kg aux animaux modèles mentionnés ci-dessus et le niveau de glucose dans le sang pris à partir de la veine de l'oreille des animaux est mesuré juste avant et 3 heures après l'administration de chacun des présents composés. Les résultats sont répertoriés dans le tableau 9.
Tableau 9
Niveau de glucose dans le sang et administration du
présent composé
<EMI ID=26.1>
A partir des résultats illustrés ci-dessus, il est reconnu que le présent composé est effectif dans la réduction du niveau de glucose dans le sang, c'est-à-dire, il est effectif en traitant les diabètes.
Ensuite, la formulation du présent composé, qui est réalisée pour formuler le présent composé en l'état d'une composition à appliquer aux patients dans le but de traiter le patient souffrant d'un système nerveux excité, d�hypertension, de tumeur, d'inflammation, d'artériosclérose ou
de diabètes, sera expliquée en détail. Le présent composé peut être appliqué sous différentes formes lorsqu'il est administré aux patients souffrant des maladies mentionnées ci-dessus. En outre, le présent composé peut être appliqué seul ou dans un état de composition comprenant le présent composé et un diluant pharmaceutiquement acceptable ou d'autres agents pharmaceutiques. Puisque le présent composé peut être administré oralement ou parentérallement, toute forme appropriée pour l'administration du présent composé peut être prise. En outre, le présent composé peut être fourni comme unité type, pourvu que la quantité efficace soit contenue, la composition peut prendre plusieurs formes telles que des formes de poudres, granules, comprimés, comprimés revêtus de sucre, capsules, suppositoires, suspensions, solutions, émulsions, ampoules et injections.
Ainsi, on comprendra que les agents pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulés par application de n'importe lequel des procédés publiquement connus de formulation. En outre, la teneur du présent composé dans les agents pharmaceutiques peut être ajustée dans le -vaste domaine allant de 0, 01 à 100 % en poids, de préférence
0,1 à 70 % en poids.
Quoique, comme cela a été mentionné précédemment, les agents pharmaceutiques sont administrés oralement ou parentérallement, on préfère l'administration orale. Dans ce cas, l'administration orale comprend l'administration sublinguale, et l'administration parentéralle inclut des injections telles que des injections sous-cutanées, intramusculaires et intraveineuses et l'injection par gouttes.
Le dosage du présent composé comme agent pharmaceutique dépend des espèces de mammifères auxquels il doit être administré et il est influencé par l'âge, la différence individuelle et le stade pathologique. Ainsi, il peut se présenter un cas où on administre une quantité supérieure
ou inférieure au domaine mentionné ci-dessous, cependant, dans le cas général où les humains sont l'objet d'administration, la quantité administrée oralement du présent composé est comprise entre 0,1 et 500 mg/kg/poids du corps/jour, de préférence 1 à 250 mg/kg/ jour, et la quantité administrée parentérallement est comprise entre 0,01 et 30. de préférence 1 à 250 mg/kg/jour. La quantité mentionnée ci-dessus d'administration parentéralle est divisée en une à 4 portions égales et une portion est administrée en une fois.
Dans ce qui suit, on donne des exemples de formulation du présent composé comme agent pharmaceutique,les parties
qui y sont mentionnées étant les parties en poids, sauf indication contraire.
Exemple de formulation 1 :
Dix parties de p-aminobenzoate de sodium, 15 parties d'oxyde de magnésium lourd et 75 parties de lactose sont uniformément mélangées et pulvérisées pour former des particules de poudre ou des particules fines, ou après être enfermées dans des récipients capsulaires, elles sont formulées en formulation de capsules.
Exemple de formulation 2 :
45 parties d'acide o-aminobenzoïque, 15 parties d'amidon,
16 parties de lactose, 21 parties de cellulose cristalline,
3 parties de polyvinylalcool et 30 parties d'eau sont mélangées, malaxées et mises en forme par extrusion et coupage. Après séchage et tamisage du matériau mis en forme, on obtient des granules de composition pharmaceutique.
Exemple de formulation 3 :
On soumet un mélange de 96 parties des granules obtenus dans l'Exemple de Formulation 2 et 4 parties de stéréate de calcium à un moulage par compression en comprimés de 10 mm de diamètre.
Exemple de formulation 4 :
On traite un mélange de 94 parties d'acide p-ami�obenzoïque, 6 parties de polyvinylalcool et 30 parties d'eau comme dans l'Exemple de formulation 2 en granules, et ensuite on soumet 90 parties des granules ainsi obtenus et 10 parties de cellulose cristalline à un moulage par compression en comprimés de 8 mm de diamètre.
En enrobant les comprimés ainsi obtenus avec du sirop, de la gélatine et du carbonate de calcium précipité , on prépare des comprimés enrobés de composition pharmaceutique. Exemple de formulation 5 :
Dans 97 parties d'une solution saline physiologique
<EMI ID=27.1>
sodium et 2,4 parties d'un agent tensioactif non ionique
à une température de 50 à 80[deg.]C pour former une solution aqueuse, et on prépare une injection en stérilisant la solution aqueuse.
Exemple de synthèse 6 :
Le présent exemple constitue un exemple de préparation du présent composé, le p-aminobenzoate d'éthyle.
On fait bouillir pendant 24 heures un mélange de 27,4 g d'acide p-aminobenzoique et 140 g d'éthanol saturé par du chlorure d'hydrogène gazeux anhydre, et on ajoute le produit réactionnel dans de l'eau et on neutralise le mélange avec du carbonate de sodium et ensuite on filtre. On recristallise le résidu neutralisé à partie d'une solution éthanolique
à 50 % aqueuse pour obtenir des cristaux purifiés de p-aminobenzoate d'éthyle, avec un rendement total de 74 % par rapport au matériau brut, d'acide p-aminobenzoïque. On montre à la figure 1 un spectre d'absorption infrarouge du p-aminobenzoate d'éthyle ainsi obtenu. Les cristaux de p-aminobenzoate d'éthyle fondent à 90 à 92 [deg.]C. Dans un spectre d'absorption ultraviolet du p-aminobenzoate d'éthyle ainsi obtenu, on observe un maximum d'absorption à 266nm.
En employant du méthanol et du butanol, respectivement au lieu d'éthanol dans les procédures mentionnées ci-dessus, on obtient respectivement le p-aminobenzoate de méthyle et le p-aminobenzoate de butyle avec les points de fusion respectifs allant de 110 à 112[deg.]C et 56 à 57[deg.]C.
En outre, en employant l'acide o- et m-aminobenzoique, respectivement au lieu de l'acide p-aminobenzoique dans les procédures mentionnées ci-dessus, on obtient, respectivement, le o-aminobenzoate de méthyle fondant à 25 à 26[deg.]C et le m-aminobenzoate de méthyle fondant à 35 à 36[deg.]C.
Exemple de synthèse 7 :
Le présent exemple représente un exemple de préparation du présent composé, le p-aminobenzoate de sodium.
On fait tomber goutte à goutte lentement de l'acide p-aminobenzoïque dans une solution aqueuse à 1 % en poids d'hydroxyde de sodium contenant une quantité équivalente
de NaOH à l'acide à dissoudre, et après filtration de la sclution, on condense le filtrat sous pression réduite et après un lavage rapide du condensat avec un excès d'éther, on sèche le condensat lavé sous pression réduite.
Un spectre d'absorption ultraviolet d'une solution aqueuse du p-aminobenzoate de sodium ainsi obtenu montre un maximum d'absorption à 288 nm. Un spectre d'absorption infrarouge du p-aminobenzoate de sodium est représenté à la figure 2.
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple . En particulier, l'invention comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont effectuées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre de la protection comme revendiqué.
REVENDICATIONS
1.- Composé pour l'emploi dans un procédé de traitement d'un corps humain ou animal par thérapie, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule suivante :
<EMI ID=28.1>
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome équivalent d'un métal pharmaceutiquement acceptable.
"Aminobenzoic acid or its derivative as an active ingredient in a pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing such an active ingredient" The present invention relates essentially to an aminobenzoic acid or its derivative as an active ingredient in a pharmaceutical composition as well as a pharmaceutical composition containing a such active ingredient.
<EMI ID = 1.1>
by the following general formula (I):
<EMI ID = 2.1>
in which R represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or an equivalent atom of a pharmaceutically acceptable metal chosen from
the group of alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as magnesium and calcium, aluminum and copper. In addition, aminobenzoic acid or its derivative represented by the general formula (I) includes these isomers, in other words, the isomers o-, m-, and p-.
In the accompanying drawing, Figure 1 shows an infrared absorption spectrum of ethyl p-aminobenzoate and Figure 2 shows an infrared absorption spectrum of sodium p-aminobenzoate.
Among the aminobenzoic acids or its derivatives represented by the general formula (I), its metal salts, in particular, the sodium salts are more preferable from the point of view of pharmaceutical efficacy and safety of administration.
Derivatives of the above-mentioned aminobenzoic acids are prepared as possible from the specified aminobenzoic acid by esterification or salt formation. Although the above-mentioned derivatives of aminobenzoic acids are considered to be publicly known substances, their pharmaceutical uses
<EMI ID = 3.1>
derivative shows a specific property that has not been
seen in conventional pharmaceutical compounds and which consists of the above-mentioned aminobenzoic acid or its derivative (hereinafter referred to as being
the present compound) has physiological activity covering a wide range of functions, such as a hypotensive function, an inhibitory function on the central nervous system, an anti-tumor function, an anti-inflammatory function, an anti-arteriosclerotic function and a function reduction in blood sugar levels. Furthermore, since the present compound is of low toxicity, low antimicrobial activity and does not show mutagenicity, long term administration of the present compound is possible and thus it has excellent pharmaceutical applicability.
The following concerns the explanation of the toxicological and pharcacological specificities in order:
Toxicological specificities of the present compound:
(A) Acute toxicity to mammals.
The acute toxicity of each of the present compounds listed in Table 1 is examined in ICR-JCL mice by administering an aqueous solution of the present compound in distilled water orally with a stomach tube,
and administering another aqueous solution of the present substance in physiological aqueous saline by other routes with a syringe.
A continuous observation of the symptoms of intoxication on the mouse administered with the present compound is carried out for 7 days, and after obtaining the cumulative mortality for 7 days after administration, one calculates <EMI ID = 4.1>
listed in Table 1. In both survival and death cases, an autopsy is performed to obtain toxicological information. As we can see from
<EMI ID = 5.1>
Compounds listed in Table 1 are high enough to recognize that the present compound can be safely applied as an active ingredient in a pharmaceutical composition.
Table 1
<EMI ID = 6.1>
compounds
<EMI ID = 7.1>
(2) Mutagenicity:
The mutagenicity of each of these substances is
<EMI ID = 8.1>
(consisting of 10 g of flour extract, 10 g of polypeptone, 5 g of sodium chloride and 15 g of agar-agar
<EMI ID = 9.1>
that they don't have their starting point in contact. After covering the starting point of streaks on the culture medium with a disc of 8 mm diameter filter paper impregnated with 0.04 ml of an aqueous solution of each of the present compounds dissolved in sterilized water, the bacteria overnight at 37 [deg.] C and determine the length of the growth inhibition zone using canamycin as a negative control, mitomycin C as a positive control and dimethylformamide as the usual control. The results are listed in the table
2. As can be seen from Table 2, none of the present compounds tested showed the sign of mutagenicity. This fact shows that the test compound will not be carcinogenic even after a long period of internal administration.
Table 2
Mutagenicity test results
<EMI ID = 10.1>
Pharmacological specificities of the present compound:
(1) Hypotensive function:
Groups of rats with a spontaneous attack of hypertension were used in the test.
After oral administration of an aqueous solution of each of the present compounds listed in Table 3 in distilled water for each group of rats at a rate of
300 mg / kg body weight, the rats' blood pressure is measured every 3 hours. The results are listed in Table 3 with the blood pressure just before administration.
Table 3
Hypotensive function of the present substances
<EMI ID = 11.1>
Note: The route of administration was oral with a solution
aqueous with a dose rate of 300 mg / kg at one time.
From Table 3, it is recognized that the present compound has a hypotensive function. In addition, since the spontaneous hypertensive rat (SHR) corresponds to essential human hypertension [see "IGAKU NO AYUMI" (progress
in medicine) volume 106 (10) pages 643-648, 1978J, it can be said that the present compound is effective as a hypotensive agent for human cases.
(2) Inhibitory function on the central nervous system:
(a) Analgesic function:
On mechanical stimulation (pressure stimulation process):
Among the female ICR mice, those showing a threshold value at pressure of 50 to 80 mmHg when they are loaded on their tail are chosen as experimental animals, a group being composed of ten animals.
After administration of each of the present compounds orally at a dose rate of 1000 mg / kg, pressure is applied to the tail of the rat at a predetermined interval,
and the charging time (seconds) until the rat shows a pseudo-leak reaction and the pressure (mmHg) are
<EMI ID = 12.1>
disturb the results in Table 4.
On chemical stimulation:
Groups of female ICR mice 5 to 6 weeks after birth are used as experimental animals, one group consisting of 10 animals.
After 30 minutes of administration of each of the present compounds to each group of mice at a rate of 1000 mg / kg orally, a solution is administered intraperitoneally
<EMI ID = 13.1>
number of contortions that occur in the mouse is counted for 10 minutes after 10 minutes from intraperitoneal administration to assess the analgesic effect of the present compounds according to the procedures according to Koster et al (1959).
<EMI ID = 14.1> in which:
T: means the number of contortions in each group treated,
C: means the number of contortions in the control group.
The results of the chemical stimulation test are also listed in Table 4.
Table 4
Analgesic function of the present compound
<EMI ID = 15.1>
(b) Antipyretic function:
According to the method of Winter et al (1961) groups of rats are administered subcutaneously with a 20% aqueous suspension of brewer's yeast, and after 19 hours of fasting, each present compound is listed in Table 5
is administered orally to rats, and the intra-rectal temperature of the rat is measured as the
time spent. When the antipyretic function of each of the present compounds reaches the maximum, the rate of inhibition of pyrexia is calculated by the following formula:
<EMI ID = 16.1>
where T is the average body temperature
<EMI ID = 17.1>
feel the average body temperature of rats treated only with brewer's yeast; and C2 represents the average body temperature of the untreated rats.
The results of the antipyretic test are listed in Table 5
Table 5
Antipyretic function of the present compound
<EMI ID = 18.1>
As can be seen from the results mentioned above in (a) and (b), the present compounds are effectively applicable as inhibiting agents on the central nervous system by having an antipyretic function and an analgesic function.
(3) Anti-tumor function:
Anti-tumor function against the transplanted tumor cell:
Sarcoma 180 cells are transplanted to the axils of groups of ICR-JCL mice subcutaneously in an amount equal to 1 × 10 6 cells / animal, and after 24 hours from the transplant, each of the following is administered orally. present compounds listed in Table 6 under
the form of a solution obtained by dissolving the compound in an aqueous physiological saline solution sterilized every
10 days for the total number of administration of 10 at a rate of 1000 mg / kg / time. On the 25th day of transplantation, the tumor nodes are removed and weighed to find the inhibition rate (%) of the present compound against the proliferation of the transplanted tumor according to the formula listed below:
<EMI ID = 19.1>
in which T represents the average tumor weight in the treated groups, and C represents the average tumor weight in the control groups (those transplanted but not treated). The results are listed in Table 6.
Table 6
Anti-tumor function of the present compounds against sarcoma 180 transplanted tumor cells in mice
<EMI ID = 20.1>
Note: the total amount of administration was
10 x 100 mg / kg.
From the results listed above, it is recognizable that the present compounds have an excellent anti-tumor effect and that the present compounds are effective in the treatment of various human tumors.
(4) Anti-inflammatory function of the present compounds:
(a) Function of anti-caraghenine edema:
After one hour of oral and forced administration of each of the present compounds dissolved in distilled water at a concentration of 1000 mg / liter to groups of rats,
<EMI ID = 21.1>
in an aqueous physiological saline solution in the plant of the right hind paw of the rat. By measuring the volume of the paw as time passes, the rate of inhibition of the present compound against the edema caused
by carrageenan is calculated and listed in Table 7
percentage. The experiment was carried out according to the method of Van Arman et al (1963).
(b) Inhibitory function against granuloma:
Following the method of Winter et al (1963), two
<EMI ID = 22.1>
implanted subcutaneously in the buttocks of rats of the group consisting of 6 animals symmetrically with respect to the midline, and then each of the present compounds is administered orally to rats daily for 7 days at a rate of 1000 mg / kg / day. On the 8th day of implantation, the granuloma caused by the implantation of the cotton wool balls is removed. From the dry weights of the granulomas on the treated animal and the control, the inhibition rate of the present compound against the proliferation of the granuloma is calculated and also shown in Table 7.
(c) Anti-exudation function:
According to the method of Baris et al (1965), air is injected subcutaneously into the buttocks of the groups
rats to make a bag into which 0.5 ml of sesame oil containing 1% crotone oil is injected. Then, each of the present compounds is administered orally to
rats daily for 5 days at a rate of 1000 mg / kg / day.
L � 6th day, the quantity of liquid exuded in the pocket is measured to compare the quantity of liquid in the pocket of the control which had the pocket, while not being treated.
The anti-exudation function of the compounds is thus calculated
and listed in Table 7.
Table 7
Anti-inflammatory function of the present compounds
<EMI ID = 23.1>
As can be seen from Table 7, in all of the present compounds tested in the tests mentioned above for the functions (a) � (c), the efficacy mentioned above appeared, especially for p-aminobenzoate
of sodium, these stabilized effects appeared equally towards the inflammatory symptoms mentioned above in the three trials. Thus, it is recognized that the present compounds are useful as anti-inflammatory agents.
(5) Anti-lipemic function of the present compounds:
Japanese white male rabbits are fed during
<EMI ID = 24.1>
cholesterol (solid rabbit food, CR-1) taken ad lib., and after confirmation of the thus high levels of fats in the blood of animals, the animals are used as an experimental model of arteriosclerosis, each of the present compounds listed in Table 8 is administered to the experimental model animal of arteriosclerosis orally in the form of an aqueous solution or suspension in distilled water at a rate of 300 mg / kg. Blood specimens are collected from the vein of the animal's ear as time goes by to determine the change in the total level of cholesterol in the blood by an enzymatic method, and beta-lipoprotein. in the blood by nephelometry. The results are listed in Table 8.
Table 8
Anti-lipemic function of the present compounds
unit: mg / dl
<EMI ID = 25.1>
Note: * L.p. means lipoprotein
From the results listed in the table above,
it is recognized that the present compounds have excellent antilipemic activity.
(6) Reduction function of blood sugar level:
Among groups of rats administered with 80 mg / kg of streptozotocin intraperitoneally to develop glycosuria and glycemia confirmed after approximately one
week of administration and after subsequent regular administration of insulin to show reduced levels of glycosuria and glycemia, only those showing glycosuria and glycemia confirmed after a few days of regular insulin administration are chosen as models diabetes animals and employees for the following experiments:
Each of the present compounds listed in Table 9 is administered orally in the form of a solution or suspension in distilled water at a rate of 300 mg / kg to the model animals mentioned above and the level of glucose in the blood taken. from the vein of the ear of the animals is measured just before and 3 hours after the administration of each of the present compounds. The results are listed in Table 9.
Table 9
Blood glucose level and administration of
present compound
<EMI ID = 26.1>
From the results illustrated above, it is recognized that the present compound is effective in reducing the level of glucose in the blood, i.e., it is effective in treating diabetes.
Next, the formulation of the present compound, which is carried out to formulate the present compound as a composition to be applied to patients for the purpose of treating the patient suffering from an excited nervous system, hypertension, tumor, inflammation, or arteriosclerosis or
of diabetes, will be explained in detail. The present compound can be applied in various forms when administered to patients suffering from the above-mentioned diseases. Furthermore, the present compound can be applied alone or in a state of composition comprising the present compound and a pharmaceutically acceptable diluent or other pharmaceutical agents. Since the present compound can be administered orally or parenterally, any form suitable for administration of the present compound can be taken. In addition, the present compound can be provided as a standard unit, provided the effective amount is contained, the composition can take many forms such as powders, granules, tablets, sugar coated tablets, capsules, suppositories, suspensions, solutions , emulsions, ampoules and injections.
Thus, it will be understood that the pharmaceutical agents according to the present invention can be formulated by applying any of the publicly known methods of formulation. Furthermore, the content of the present compound in pharmaceutical agents can be adjusted in the wide range from 0.01 to 100% by weight, preferably
0.1 to 70% by weight.
Although, as previously mentioned, the pharmaceutical agents are administered orally or parenterally, oral administration is preferred. In this case, oral administration includes sublingual administration, and parenteral administration includes injections such as subcutaneous, intramuscular and intravenous injections and injection by drops.
The dosage of the present compound as a pharmaceutical agent depends on the species of mammals to which it is to be administered and is influenced by age, individual difference and pathological stage. Thus, there may be a case where a larger amount is administered
or less than the range mentioned below, however, in the general case where humans are administered, the orally administered amount of the present compound is between 0.1 and 500 mg / kg / body weight / day , preferably 1 to 250 mg / kg / day, and the quantity administered parenterally is between 0.01 and 30. preferably 1 to 250 mg / kg / day. The above-mentioned amount of parenteral administration is divided into one to four equal portions and one portion is administered at one time.
In the following, examples are given of the formulation of the present compound as a pharmaceutical agent, the parts
mentioned therein being parts by weight, unless otherwise indicated.
Example of formulation 1:
Ten parts of sodium p-aminobenzoate, 15 parts of heavy magnesium oxide and 75 parts of lactose are uniformly mixed and sprayed to form powder particles or fine particles, or after being enclosed in capsular containers, they are formulated in formulation of capsules.
Example of formulation 2:
45 parts of o-aminobenzoic acid, 15 parts of starch,
16 parts of lactose, 21 parts of crystalline cellulose,
3 parts of polyvinyl alcohol and 30 parts of water are mixed, kneaded and shaped by extrusion and cutting. After drying and sieving the shaped material, granules of pharmaceutical composition are obtained.
Example of formulation 3:
A mixture of 96 parts of the granules obtained in Formulation Example 2 and 4 parts of calcium stereate is subjected to compression molding into tablets 10 mm in diameter.
Example of formulation 4:
A mixture of 94 parts of p-ami ob obenzoic acid, 6 parts of polyvinyl alcohol and 30 parts of water is treated as in Formulation Example 2 in granules, and then 90 parts of the granules thus obtained are subjected and 10 parts of crystalline cellulose in compression molding into 8 mm diameter tablets.
By coating the tablets thus obtained with syrup, gelatin and precipitated calcium carbonate, tablets coated with pharmaceutical composition are prepared. Example of formulation 5:
In 97 parts of physiological saline
<EMI ID = 27.1>
sodium and 2.4 parts of a nonionic surfactant
at a temperature of 50 to 80 [deg.] C to form an aqueous solution, and an injection is prepared by sterilizing the aqueous solution.
Synthesis example 6:
The present example constitutes an example of preparation of the present compound, ethyl p-aminobenzoate.
A mixture of 27.4 g of p-aminobenzoic acid and 140 g of ethanol saturated with anhydrous hydrogen chloride gas is boiled for 24 hours, and the reaction product is added in water and the mixture is neutralized. mixture with sodium carbonate and then filtered. The neutralized residue is recrystallized from an ethanolic solution
at 50% aqueous to obtain purified crystals of ethyl p-aminobenzoate, with a total yield of 74% relative to the raw material, of p-aminobenzoic acid. FIG. 1 shows an infrared absorption spectrum of the ethyl p-aminobenzoate thus obtained. The ethyl p-aminobenzoate crystals melt at 90 to 92 [deg.] C. In an ultraviolet absorption spectrum of ethyl p-aminobenzoate thus obtained, a maximum absorption at 266 nm is observed.
By using methanol and butanol, respectively, instead of ethanol in the procedures mentioned above, methyl p-aminobenzoate and butyl p-aminobenzoate are obtained respectively with the respective melting points ranging from 110 to 112 [ deg.] C and 56 to 57 [deg.] C.
Furthermore, by using o- and m-aminobenzoic acid, respectively instead of p-aminobenzoic acid in the above-mentioned procedures, methyl o-aminobenzoate melting at 25 to 26 is obtained, respectively. deg.] C and methyl m-aminobenzoate melting at 35 to 36 [deg.] C.
Synthesis example 7:
The present example represents an example of preparation of the present compound, sodium p-aminobenzoate.
P-aminobenzoic acid is slowly dropped in a 1% by weight aqueous solution of sodium hydroxide containing an equivalent amount
of NaOH to the acid to be dissolved, and after filtration of the sclution, the filtrate is condensed under reduced pressure and after a rapid washing of the condensate with an excess of ether, the washed condensate is dried under reduced pressure.
An ultraviolet absorption spectrum of an aqueous solution of sodium p-aminobenzoate thus obtained shows a maximum absorption at 288 nm. An infrared absorption spectrum of sodium p-aminobenzoate is shown in Figure 2.
Of course, the invention is in no way limited to the embodiments described and shown which have been given only by way of example. In particular, the invention includes all the means constituting technical equivalents of the means described as well as their combinations if these are carried out according to the spirit and implemented in the context of protection as claimed.
CLAIMS
1.- Compound for use in a process for treating a human or animal body by therapy, characterized in that it is represented by the following formula:
<EMI ID = 28.1>
wherein R represents a hydrogen atom, an alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms or an equivalent atom of a pharmaceutically acceptable metal.