Nouveaux médicaments constitués de dérivés
<EMI ID=1.1> La présente invention concerne de nouveaux médicaments ayant une activité d'abaissement de la teneur sanguine en sucre, une activité d'abaissement de la pression sanguine, une activité d' abaissement de la teneur sanguine en lipides, une activité antiinflammatoire, une activité neurodépressive centrale et une activité antitumorale qui répondent à la formule suivante :
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galactose et du mannose et <2>R représente H, Na, K, 1/2 Mg, 1/2 Ca ou 1/3 Al.
La demanderesse au cours de travaux pour trouver des composés chimiques à activité antitumorale a découvert que les composés chimiques représentés par la formule (1) ci-dessus présentaient en plus d'une activité antitumorale de nombreuses activités physiologiques telles qu'une activité d'abaissement de la teneur sanguine en sucre, une activité antihypertensive, une activité de diminution de la teneur sanguine en lipides, une activité anti-inflammatoire et une activité neurodépressive centrale.
Bien que les dérivés précités d'acide p-aminobenzoïque soient des composés connus, on n'a jamais indiqué qu'ils possédaient une activité physiologique.
L'invention a dor.c pour objet de nouveaux médicaments utiles en raison de leur activité autitumorale, de leur activité d'abaissement de la teneur sanguine en sucre, de leur activité antihypertens ive, de leur activité d'abaissement de la teneur sanguine en
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neurodépressive centrale.
L'invention va maintenant être décrite en détail.
Les figures 1 à 8 annexées représentent les spectres d'absorption infrarouge des composés n[deg.] 1 à n[deg.] 8 du tableau 1, le pourcentage de transmission étant représenté en ordonnées et le nombre d'onde (cm ) étant représenté en abscisses. Les médicaments de l'invention comportent un radical carboxy en position para du radical amino substituant le cycle benzénique. Le symbole <2>R dans la formule (1) ci-dessus représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin convenant en pharmacie, 1/2 Ca, 1/2 Mg ou 1/3 Al et de préférence Na, K, 1/2 Ca, 1/2 Mg et 1/3 Al, en particulier Na. La portion glucidique des médicaments est constituée d'un hété-rocycle hexagonal.
On peut préparer les médicaments de l'invention de la façon suivante :
on chauffe un mélange de 4,5 à 5 g d'acide p-aminobenzoïque,
5 à 6 g de monosaccharide (L-arabinose, D-xylose, D-glucose, Dgalactose, L-rhamnose ou D-mannose) et 0,1 à 0,5 g de chlorure d'ammonium (ou d'acide formique, d'acide chlorhydrique, d'acide acétique ou de chlorure de magnésium) dans 40 à 90 ml d'êtanol à
95 à 100 % ou de méthanol pur avec un réfrigérant à reflux pour provoquer la condensation. Lorsque la réaction est achevée, on laisse la masse réactionnelle reposer à la température de la pièce ou au froid et on filtre la solution réactionnelle pour en recueillir les cristaux qui se sont séparés. On lave ces cristaux à l'eau, à l'éthanol ou à l'éther éthylique puis on les recristallise dans
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éthanol.
Pour remplacer l'atome d'hydrogène du radical carboxy des composés ainsi préparés par une base, on préfère opérer selon le
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aqueux et on ajoute un sel minéral à la solution pour effectuer la substitution.
Les propriétés physiques des composés (médicaments) obtenus selon les procédés ci-dessus figurent dans le tableau 1 et leur spectre infrarouge est illustré respectivement par les figures 1
à 8.
(TABLEAU 1 page suivante)
Les modes de détermination des propriétés physiques sont les suivants :
(1) Point de fusion : On utilise un appareil de microdétermination de Yanagimoto Works, Japon.
(2) Pouvoir rotatoire spécifique : On le détermine avec le polarimëtre à lecture directe modèle OR-50 de Yanagimoto Works, Japon, par observation sur une épaisseur de 50 mm d'une solution dans l'éthanol aqueux dans le cas où le médicament est un acide,
et d'une solution aqueuse dans le cas où le médicament est sous forme du sel de sodium.
(3)^ Composition moléculaire : On effectue l'analyse élémentaire
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avec le CHN-Coder Modèle MT-2 de Yanagimoto Works, Japon.
(4) Spectre d'absorption ultraviolet : On utilise un spectrophotomètre auto-enregistreur modèle PS-3T d'Hitachi Works, Japon, avec une solution dans l'éthanol aqueux du médicament sous la forme acide ou une solution aqueuse du médicament sous la forme du sel
de sodium.
(5) Spectre d'absorption infrarouge : On le détermine selon
la méthode à la pastille de bromure de potassium avec un spectromètre d'absorption infrarouge modèle DS-701G de Nippon Bunko Co. Ltd. Japon. Le numéro des spectrogrammes coïncide avec le numéro des composés.
On trouvera ci-après une description des propriétés physiologiques des médicaments de l'invention exposées dans l'ordre suivant (1) toxicité aiguë, (2) activité antimicrobienne, (3) pouvoir mutagène, (4) réaction intracutanée retardée et (5) activité de production d'anticorps.
(1) Toxicité aiguë
On détermine la toxicité aiguë des médicaments par administrationintrapéritonéale et orale (gavage) à des souris ICR-JCL.
On dissout l'échantillon dans une solution salée physiologique pour l'administration intrapéritonéale ou dans de l'eau distillée pour l'administration orale.
On observe les symptômes après l'administration jusqu'au
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cumulée au septième jour selon la méthode graphique de LitchfieldWilcoxon. Les résultats figurent dans le tableau 2. Comme le montre le tableau 2, tous les médicaments de l'invention présentent une très grande innocuité.
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(2) Activité antimicrobienne
On dissout le médicament dans de l'eau distillée pour former une série de dilutions de raison 2. On mélange chaque dilution avec 9 fois son volume de gélose et on coule le mélange dans une boite de Pétri. Pour les bactéries on utilise un milieu gélose
à l'infusion de coeur et pour les champignons on utilise la gélose de Sabouraud. Après ensemencement en strie avec la préculture,
on incube les boites ensemencées à 37[deg.]C pendant 20 à 24 heures
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gnons puis on examine le développement. On utilise les micro-organismes suivants pour évaluer l'activité antimicrobienne :
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Les résultats des essais précités montrent qu'aucun des médicaments étudiés n'inhibe tous les micro-organismes à la concentration de 1 mg/ml.
(3) Pouvoir mutagène
Dans un premier stade on soumet les ingrédients actifs à un essai de recombinaison (i) et dans un second stade on les soumet
à un essai de réversion (ii).
(i) On ensemence une boite de gélose B-2 (préparée par dissolut ion de 10 g d'extrait de viande, 10 g de polypeptone, 5 g de chlorure de sodium et 15 g de gélose dans 1000 ml d'eau distillée
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activité de réparation par recombinaison et une autre souche de
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recombinaison de telle sorte que les stries de chaque souche ne se croisent pas au départ. On place ensuite sur la surface de la boite i de gélose une feuille circulaire de papier-filtre de 8 mm de diamètre ayant absorbé 0,4 ml d'une solution aqueuse de l'ingrédient actif (préparée avec de l'eau stérilisée) de façon à recouvrir le point de départ des stries de culture bactérienne. On maintient la
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) gueur de la zone d'inhibition de la croissance. On utilise la kana-mycine comme témoin négatif et la mitomycine C comme témoin positif. Les résultats de cet essai figurent dans le tableau 3.
(ii) On utilise dans l'essai de réversion les souches TA 98 et TA 100 (nécessitant toutes deux de l'histidine) de Salmonella typhimurium.
Dans 2 ml de gélose molle (le milieu contient 6 g de chlorure de sodium et 6 g de gélose pour 100 ml d'eau distillée) auxquels on a ajouté le dixième de son volume d'une solution aqueuse 0,5 mM en biotine et 0,5 mM en histidine, on mélange 0,1 ml de la suspension bactérienne et 0, 1 ml d'une solution aqueuse de l'ingrédient actif puis on coule le mélange sur un milieu de culture gélose
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des colonies présentant une réversion. On utilise le furylfuramide
(AF-2) comme témoin positif. Les résultats de cet essai de réversion figurent dans le tableau 4.
Comme le montre le tableau 3, les médicaments de l'invention ne présentant pas de pouvoirs mutagène même à une concentration élevée de 5000 pg/disque. Comme le montre le tableau 4, les fréquences d'apparition d'une mutation sous l'effet des médicaments de l'invention, ne présentent aucune différence par rapport aux valeurs du témoin auquel on n'a pas ajouté de substance, même à une
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les médicaments de l'invention ne présentent pas de pouvoir mutagène dangereux.
TABLEAU 3 page 7
TABLEAU 4 page 8
(4) Réaction intracutanée retardée.
Pour connaître les effets des médicaments de l'invention sur m'immunité cellulaire, on effectue l'essai de réaction du coussinet plantaire avec des souris ICR-JCL comme animaux de laboratoire
et des érythrocytes de moutons comme antigène.
Pour effectuer la sensibilisation primaire d'une souris, on lui injecte dans la veine de la queue une suspension d'érythrocytes de mouton à 10 % dans du soluté salé physiologique et 7 jours après la première sensibilisation, on injecte dans le coussinet plantaire une suspension d'érythrocytes de mouton à 40 % dans du soluté salé physiologique pour effectuer la seconde sensibilisation. Le lendemain on détermine l'épaisseur du coussinet plantaire. On administre
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les médicaments de l'invention à la dose journalière de 250 mg/kg une fois par jour pendant 5 jours axés sur le jour de la première sensibilisation.
On constate que l'accroissement de l'épaisseur du coussinet plantaire des souris ayant reçu les médicaments de l'invention ne présente pas de différence significative par rapport à l'accroissement du groupe de souris n'ayant pas reçu de médicament.
(5) Activité de production d'anticorps ,
Pour connaître les effets des médicaments de l'invention sur l'immunité humorale, on effectue un test d'hémagglutination avec des souris ICR-JCL sensibilisées avec des érythrocytes de mouton.
On sensibilise une souris par injection dans la veine de la queue de 0,2 ml d'une suspension d'érythrocytes de mouton à 10 % dans du soluté physiologique et 7 jours après on prélève un échantillon de sang pour effectuer un test d'hémagglutination pour déterminer l'activité de production d'anticorps. On administre les médicaments pendant 5 jours consécutifs axés sur le jour de la
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de 250 mg/kg.
On n'observe pas de différence significative du titre d'agglutination entre le groupe ayant reçu les médicaments de l'invention et le groupe témoin.
Les propriétés pharmacologiques des médicaments de l'invention vont maintenant être exposées dans l'ordre suivant :
(1) Activité d'abaissement de la teneur sanguine en sucre.
(2) Activité antihypertensive
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
(5) Activité antipyrétique
(6) Activité anti-inf lammatoire
(7) Activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides.
(1) Activité d'abaissement de la teneur sanguine en sucre.
On administre de la streptozotocine par voie intrapéritonéale à un groupe de rats Wistar à la dose de 60 mg/kg et lorsqu'on a confirmé la présence de sucre dans les urines des animaux, le Sème jour, on administre de l'insuline ordinaire aux rats pour abaisser la teneur urinaire et la teneur sanguine en sucre. Parmi les animaux ainsi traités, on utilise comme animaux modèles atteints de diabète sucré articifiel ceux qui présentent nettement une teneur urinaire élevée en sucre et une teneur sanguine élevée en sucre
<EMI ID=28.1>
line. On administre les médicaments de l'invention aux animaux modèles par voie orale sous forme d'une solution dans l'eau distillée à la dose de 30 et 330 mg/kg. On recueille des échantillons de sang 3 et 6 heures après l'administration et on détermine le glucose 'dans les échantillons par dosage enzymatique avec un RaBa-kit
(de Chugai Pharmaceutical Co., Japon).
Les résultats figurent dans le tableau 5. Comme le montre ce tableau les différences entre les. teneurs sanguines en sucre avant et après l'administration de chacun des médicaments de l'invention
(valeur sont supérieures à la valeur du témoin (ne recevant que de l'eau distillée) .
TABLEAU 5 page 11
(2) Activité antihypertensive.
On administre par voie orale à des rats atteints d'hypertension spontanée une solution aqueuse des médicaments dans l'eau distillée à la dose de 30 et 300 mg/kg et on détermine la pression sanguine 3 et 6 heures après l'administration avec un sphygmomanomètre (de Ueda Works, Japon, modèle USM-105R). On évalue l'activité antihypertensive des médicaments par la différence des pressions sanguines avant et après l'administration. La valeur moyenne de
la pression sanguine des rats .précités atteints d'hypertension
<EMI ID=29.1>
Les résultat figurents dans le tableau 6. Comme le montre
ce tableau, tous les médicaments étudiés ont nettement un effet antihypertenseur.
TABLEAU page 12
(3) Activité antitumorale
On transplante par voie sous-cutanée dans l'aisselle droite de souris ICR-JCL, 1 x 106 cellules du sarcome 180/souris et 24 heures après la transplantation, on administre par voie orale tous les deux jours une solution aqueuse des médicaments étudiés dans du soluté salé physiologique stérilisé à la dose de 500 mg/kg
10 fois en tout. Le 25ème jour après la transplantation, on extirpe le ou les nodules tumoraux que l'on pèse.
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
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<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
(1 - T/t) x 100 = T.I. (%)
où T = poids moyen de la tumeur ou des tumeurs du groupe de souris traitées ; t = poids moyen de la tumeur ou des tumeurs du groupe de souris témoins.
Le groupe de souris témoins est constitué de souris ayant subi la transplantation mais ne recevant pas de médicament.
Les résultats des essais figurent dans le tableau 7. Comme le montre ce tableau, tous les médicaments étudiés présentent une activité antitumorale.
TABLEAU 7 - Activité antitumorale vis-à-vis du Sarcame 180
<EMI ID=37.1>
Nota : la dose d'administration est de 10 x 500 mg/kg (p.o.)
(4) Activité analgésique
<EMI ID=38.1>
On utilise comme animaux d'expérience des groupes de 10 souris femelles ICR présentant un seuil de douleur de 50 à 80 mm Hg lorsqu'on comprime la base de leur queue avec un appareil de compression de Takagi et Kameyama (fabriqué par Natsume Works, Japon).
On administre l'ingrédient actif et on effectue l'essai dans le temps pour déterminer la pression appliquée et le délai nécessaire pour que l'animal présente une réaction de quasi-échappement afin d'évaluer l'activité analgésique des médicaments,
Les résultats figurent dans le tableau 8. Comme le montre ce tableau, la pression appliquée aux animaux pour qu'ils présentent une réaction de quasi-échappement est supérieure dans le cas des animaux ayant reçu les médicaments à celle des animaux témoins et le délai nécessaire pour que les animaux traités réagissent est supérieur au délai nécessaire pour les animaux témoins. Ces résultats confirment donc que les médicaments de l'invention ont une activité analgésique.
<EMI ID=39.1>
On administre le médicament par voie orale à un groupe de 10 souris femelles ICR de 5 à 6 semaines et 30 minutes après l'administration, on injecte par voie intrapéritonéale une solution aqueuse à 0,6 % d'acide acétique à la dose de 0,1 ml/10 g de poids corporel. On note le nombre de syndromes de "writhing" (mouvement d'étirement des pattes postérieures et de torsion de la musculature dorso-abdominale) des souris pendant une période de 10 minutes commençant 10 minutes après l'administration intrapéritonéale. On évalue l'activité analgésique à partir du taux d'inhibition du syndrome de writhing calculé àpartir de la formule suivante :
(1 - T/t) x 100 = taux d'inhibition du syndrome de writhing
(%) où T = nombre moyen de syndromes de writhing du groupe traité
et t = nombre moyen de syndromes de writhing du groupe témoin.
Les résultats figurent dansée tableau 9. Comme le montre le tableau 9, tous les médicaments de l'invention ont une activité analgésique. On effectue l'essai précité selon la technique de Kostet et Coll (1959) .
<EMI ID=40.1>
stimulation mécanique
<EMI ID=41.1>
nota : dose d'administration : 1000 mg/kg (p.o.)
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
les médicaments de l'invention à la dose journalière de 250 mg/kg une fois par jour pendant 5 jours axés sur le jour de la première sensibilisation.
On constate que l'accroissement de l'épaisseur du coussinet plantaire des souris ayant reçu les médicaments de l'invention ne présente pas de différence significative par rapport à l'accroissement du groupe de souris n'ayant pas reçu de médicament.
(5) Activité de production d'anticorps
Pour connaître les effets des médicaments de l'invention sur l'immunité humorale, on effectue un test d'hémagglutination avec des souris ICR-JCL sensibilisées avec des érythrocytes de mouton.
On sensibilise une souris par injection dans la veine de la queue de 0,2 ml d'une suspension d'érythrocytes de mouton à 10 % dans du soluté physiologique et 7 jours après on prélève un échantillon de sang pour effectuer un test d'hêmagglutination pour déterminer l'activité de production d'anticorps. On administre les médicaments pendant 5 jours consécutifs axés sur le jour de la
<EMI ID=47.1>
de 250 mg/kg.
On n'observe pas de différence significative du titre d'agglutination entre le groupe ayant reçu les médicaments de l'invention et le groupe témoin.
Les propriétés pharmacologiques des médicaments de l'invention vont maintenant être exposées dans l'ordre suivant :
(1) Activité d'abaissement de la teneur sanguine en sucre.
(2) Activité antihypertensive
(3) Activité antitumorale
(4) Activité analgésique
(5) Activité antipyrétique
(6) Activité anti-inflammatoire
(7) Activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides.
(1) Activité d'abaissement de la teneur sanguine en sucre.
On administre de la streptozotocine par voie intrapéritonéale à un groupe de rats Wistar à la dose de 60 mg/kg et lorsqu'on a confirmé la présence de sucre dans les urines des animaux, le Sème jour, on administre de l'insuline ordinaire aux rats pour abaisser la teneur urinaire et la teneur sanguine en sucre. Parmi les animaux ainsi traités, on utilise comme . animaux modèles atteints de diabète sucré articifiel ceux qui présentent nettement une teneur urinaire élevée en sucre et une teneur sanguine élevée en sucre
<EMI ID=48.1>
line. On administre les médicaments de l'invention aux animaux modèles par voie orale sous forme d'une solution dans l'eau distillée à la dose de 30 et 330 mg/kg. On recueille des échantillons de sang 3 et 6 heures après l'administration et on détermine le glucose 'dans les échantillons par dosage enzymatique avec un RaBa-kit
(de Chugai Pharmaceutical Co., Japon).
Les résultats figurent dans le tableau 5. Comme le montre ce tableau les différences entre les. teneurs sanguines en sucre avant et après l'administration de chacun des médicaments de l'invention
(valeur sont supérieures à la valeur du témoin (ne recevant que de l'eau distillée).
TABLEAU 5 page 11
(2) Activité antihypertensive.
On administre par voie orale à des rats atteints d'hypertension spontanée une solution aqueuse des médicaments dans l'eau distillée à la dose de 30 et 300 mg/kg et on détermine la pression sanguine 3 et 6 heures après l'administration avec un sphygmomanomètre (de Ueda Works, Japon, modèle USM-105R). On évalue l'activité antihypertensive des médicaments par la différence des pressions sanguines avant et après l'administration. La valeur moyenne de
la pression sanguine des rats précités atteints d'hypertension
<EMI ID=49.1>
Les résultat figurents dans le tableau 6. Comme le montre
ce tableau, tous les médicaments étudiés ont nettement un effet antihypertenseur.
TABLEAU page 12
(3) Activité antitumorale
On transplante par voie sous-cutanée dans l'aisselle droite de souris ICR-JCL, 1 x 106 cellules du sarcome 180/souris et 24 heures après la transplantation, on administre par voie orale tous les deux jours une solution aqueuse des médicaments étudiés dans du soluté salé physiologique stérilisé à la dose de 500 mg/kg
10 fois en tout. Le 25ème jour après la transplantation, on extirpe le ou les nodules tumoraux que l'on pèse.
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
On calcule le taux d'inhibition (T.I.) (%) des médicaments à partir de la formule suivante :
<EMI ID=55.1>
où T = poids moyen de la tumeur ou des tumeurs du groupe de souris traitées ; t = poids moyen de la tumeur ou des tumeurs du groupe de souris témoins.
Le groupe de souris témoins est constitué de souris ayant subi la transplantation mais ne recevant pas de médicament.
Les résultats des essais figurent dans le tableau 7. Comme le montre ce tableau, tous les médicaments étudiés présentent une activité antitumorale.
TABLEAU 7 - Activité antitumorale vis-à-vis du Sarcame 180
<EMI ID=56.1>
(4) Activité analgésique
<EMI ID=57.1>
On utilise comme animaux d'expérience des groupes de 10 souris femelles ICR présentant un seuil de douleur de 50 à 80 mm Hg lorsqu'on comprime la base de leur queue avec un appareil de compres-
<EMI ID=58.1>
On administre l'ingrédient actif et on effectue l'essai dans le temps pour déterminer la pression appliquée et le délai nécessaire pour que l'animal présente une réaction de quasi-échappement afin d'évaluer l'activité analgésique des médicaments,
Les résultats figurent dans le tableau 8. Comme le montre ce tableau, la pression appliquée aux animaux pour qu'ils présentent une réaction de quasi=échappement est supérieure dans le cas des animaux ayant reçu les médicaments à celle des animaux témoins et le délai nécessaire pour que les animaux traités réagissent est supérieur au délai nécessaire pour les animaux témoins. Ces résultats confirment donc que les médicaments de l'invention ont une activité analgésique.
<EMI ID=59.1>
On administre le médicament par voie orale à un groupe de 10 souris femelles ICR de 5 à 6 semaines et 30 minutes après l'administration, on injecte par voie intrapëritonéale une solution aqueuse à 0,6 % d'acide acétique à la dose de 0,1 ml/10 g de poids corporel. On note le nombre de syndromes de "writhing" (mouvement d'étirement des pattes postérieures et de torsion de la musculature dorso-abdominale) des souris pendant une période de 10 minutes commençant 10 minutes après l'administration intrapéritonéale. On évalue l'activité analgésique à partir du taux d'inhibition du
<EMI ID=60.1>
(1 - T/t) x 100 = taux d'inhibition du syndrome de writhing
<EMI ID=61.1>
et t = nombre moyen de syndromes de writhing du groupe témoin.
<EMI ID=62.1>
tableau 9, tous les médicaments de l'invention ont une activité analgésique. On effectue l'essai précité selon la technique de Kostet et Coll (1959).
TABLEAU 8 - Activité analgésique selon la technique de
stimulation mécanique
<EMI ID=63.1>
nota : dose d'administration : 1000 mg/kg (p.o.) TABLEAU 9 - Activité analgésique selon la technique de
stimulation chimique
<EMI ID=64.1>
Nota : la dose d'administration est de 1000 mg/kg (p.o.)
(5) Activité antipyrétique
Selon la technique de Winter et coll. (1961) on injecte par voie sous-cutanée une suspension de levure de bière à 20 % à un groupe.de 6 rats et après 10 heures de jeun, on administre les médicaments par voie orale aux rats dont on détermine la température rectale.
On exprime l'activité antipyrétique par le taux d'inhibition
<EMI ID=65.1>
activité antipyrétique des médicaments est à son maximum, selon la formule suivante :
<EMI ID=66.1>
où T = température rectale moyenne des rats ayant reçus le médicament
<EMI ID=67.1>
de levure de bière sans médicament.
<EMI ID=68.1>
Les résultats figurent dans le tableau 10. Comme le montre
ce tableau tous les.médicaments de l'invention présentent une activité antipyrétique convenable.
TABLEAU 10 page suivante TABLEAU 10 - Activité antipyrétique
Activité antipyrétique
(suppression de l'hyperthermie
<EMI ID=69.1>
( 6 ) Activité anti-inflammatoire <EMI ID=70.1>
Selon la technique de Van Arman et coll. (1963), on administre l'ingrédient actif par gavage à des groupes de 10 rats à la dose de 1000 mg/kg et une heure après l'administration, on injecte 0,1 ml de suspension à 1% de carragéénine dans du soluté salé physiologique dans le coussinet plantaire de la patte arrière droite. On
<EMI ID=71.1>
activité anti-inflammatoire par le taux d'inhibition par le médica-
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
moyen de la formule suivante :
<EMI ID=74.1>
T = valeur moyenne des volumes des pattes des animaux administrés t = valeur moyenne du volume des pattes des témoins (ayant reçu
<EMI ID=75.1>
Les résultats figurent dans le tableau 11. Comme le montre ce tableau tous les médicaments étudiés inhibent l'oedème provoqué par la carragêênine.
<EMI ID=76.1>
Selon la technique de Winter et coll. (1963), on implante deux pastilles de coton dans la peau du dos de rats d'un groupe de 6 en des positions symétriques par rapport à la ligne médiane, chaque pastille pesant 30 + 1 mg. On administre par voie orale 1000 mg/kg par jour de médicament pendant 7 jours consécutifs. Le Sème jour on extirpe les granulomes et on les pèse après séchage. On exprime l'activité antigranulome par le taux d'inhibition du développement des granulomes (T.I., %) qu'on calcule comme indiqué en (6) (a) et les résultats figurent dans le tableau 11. Comme le montre ce tableau, tous les médicaments de l'invention étudiés inhibent le développement du granulome.
<EMI ID=77.1>
Selon la technique de Baris et coll. (1965), on injecte un volume d'air par voie sous-cutanée dans le dos des rats d'un groupe de 6 pour former une poche d'air puis on injecte dans la poche
0,5 ml de solution d'huile de croton à 1 % dans l'huile de sésame.
On administre alors pendant 5 jours 1000 mg/kg par jour d'ingrédient actif par voie orale. Le 6ème jour, on détermine le volume de liquide exsudé dans la poche et on exprime l'activité antiexsudation par le taux d'activité d'inhibition de l'exsudation
que l'on calcule comme indiqué en (6): (a). Les résultats figurent dans le tableau 11. Comme le montre ce tableau, tous les médicaments de l'invention étudiés présentent une activité antiexsudation.
<EMI ID=78.1>
Selon'la technique de Fujiware et coll. (1971) on injecte
par voie sous-cutanée dans le coussinet plantaire arrière droit
de rats d'un groupe de 6, une suspension de Mycobacterium tuberculosis dans la paraffine liquide. Quatorze jours après l'injection, on forme des groupes de 10 rats dont la patte arrière a un volume semblable, et on administre les médicaments à la dose journalière de
1000 mg/kg par voie orale chaque jour pendant sept jours consécutifs à partir du 15 ème jour. On détermine le volume de la patte arrière des rats et on évalue l'activité d'inhibition de l'arthrite à l'adjuvant de chaque médicament par calcul du taux d'inhibition du gonflement de la patte arrière selon la formule indiquée en (6)
(a). Les résultats figurent dans le tableau 11.
Comme le montre le tableau 11, tous les médicaments.de l'invention étudiés présentent une activité d'inhibition de l'arthrite à l'adjuvant ; en particulier le T.I. du p-aminobenzoate de sodium-N-L-arabinoside est de 35,2 %.
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
(7) Activité d'abaissement de la teneur sanguine en lipides.
On alimente pendant environ 3 mois des lapins blancs mâles japonais avec un aliment solide (CR-1) contenant 1 % de cholestérol et on utilise comme animaux modèles atteints d'artériosclérose expérimentale les animaux présentant un accroissement de la teneur sérique en lipides.
On administre une solution aqueuse des médicaments à étudier dans l'eau distillée à la dose de 30 et 300 mg/kg par voie orale et après l'administration, on prélève au cours du temps des échantillons de sang dans la veine de l'oreille et on observe les variations des teneurs sériques en cholestérol total (par analyse enzymatique), des phospholipides (par analyse enzymatique) et des
(3 -lipoprotéines (par turbidimétrie). Les résultats figurent dans le tableau 12. Dans le tableau 12, les valeurs indiquées sont la différence du cholestérol sérique (valeur moyenne 550 mg/dl), des phospholipides (valeur moyenne 320 mg/dl) et des 5-lipoprotéines
(valeur moyenne 2 500 mg/kg) avec l'administration et 3 et 6 heures après l'administration.
Les valeurs négatives correspondent donc à une diminution et les valeurs positives à une élévation des teneurs correspondantes sous l'effet de l'administration des médicaments étudiés. Comme le montre nettement le tableau 12, de façon générale les médicaments de l'invention étudiés réduisent les teneurs en composants lipidiques par rapport aux témoins.
TABLEAU 12 page 20
La préparation de compositions thérapeutiques et de formes pharmaceutiques contenant comme ingrédients actifs les médicaments de l'invention va maintenant être décrite.
Lorsqu'on utilise les médicaments de l'invention comme agents anti-inflammatoires, il convient qu'ils soient sous une forme permettant d'obtenir l'efficacité désirée en fonction de la nature
et des symptômes de l'affection et en particulier on peut utiliser l'ingrédient actif isolément ou en combinaison avec des diluants pharmaceutiques et d'autres médicaments.
On administre les médicaments de l'invention par voie orale ou parentérale et les formes pharmaceutiques qui les contiennent doivent donc convenir à ces types d'administration.
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Les médicaments de l'invention peuvent être sous des formes pharmaceutiques unitaires. Les formes pharmaceutiques contenant les médicaments de 1 ' invention peuvent être des poudres, des granules,
des comprimés, des comprimés dragéifiés, des capsules, des suppositoires, des suspensions, des solutions, des concentrés émulsifiables, des préparations en ampoules, des préparations injectables, etc. On peut utiliser des diluants solides, liquides et semisolides appropriés tels que des excipients, des charges, des liants, des agents mouillants, des agents de désintégration, des tensioactifs, des émollients, des agents dispersants, des tampons, des parfums, des conservateurs, des adjuvants de dissolution et des solvants. De plus, on peut utiliser un ou plusieurs de ces adjuvants en combinaison ou en mélange.
On peut préparer les formes pharmaceutiques contenant les médicaments de l'invention selon des procédés connus quelconques
et la quantité d'ingrédient actif contenue dans les formes pharmaceutiques est généralement comprise entre 0,01 % et 100 % en poids.
On peut administrer les médicaments de l'invention par voie orale ou parentérale à l'homme et aux animaux mais on préfère l' administration orale. L'administration orale englobe l'administration sublinguale. On peut effectuer l'administration parantérale par injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et également par perfusion.
La posologie d'administration des médicaments de l'invention dépend de l'âge, de la réponse du sujet, de la nature de l'affection, de l'application à la médecine humaine ou vétérinaire et par conséquent elle peut s'écarter des valeurs générales suivantes :
De façon générale pour l'homme la posologie journalière d'administration par voie orale est comprise entre 0,1 et 1000 mg/kg de poids corporel et de préférence entre 1 et 500 mg/kg de poids corporel et la posologie journalière d'administration par voie parentérale est comprise entre 0,01 et 200 mg/kg de poids corporel et
de préférence entre 0,1 et 100 mg/kg de poids corporel, en une à quatre prises séparées.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent des formes pharmaceutiques et des procédés de préparation des médicaments de l'invention.
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On mélange uniformément et on transforme en poudre ou en granules : 10 parties en poids d'un des médicaments de l'invention (p-aminobenzoate de sodium-N-L-arabinoside), 15 parties en poids d'oxyde de magnésium lourd et 75 parties en poids de lactose. On conditionne la poudre dans des capsules.
EXEMPLE 2 (Forme pharmaceutique)
On mélange uniformément 45 parties,en poids d'un des médicaments de l'invention (p-aminobenzoate de sodium-N-D-galactoside),
15 parties en poids d'amidon, 16 parties en poids de lactose, 21 parties en poids de cellulose cristalline, 3 parties en poids d'alcool polyvinylique et 30 parties en poids d'eau, on broie, on sèche et on tamise pour obtenir des granules.
EXEMPLE 3 (Formé pharmaceutique)
On prépare des granules comme dans l'exemple 2, si ce n'est qu'on utilise du p-aminobenzoate de sodium-N-D-glucoside au lieu
de p-aminobenzoate de sodium-N-D-galactoside et on façonne par compression en comprimés de 10 mm de diamètre un mélange de 96 parties en poids de ces granules et 4 parties en poids de stéarate
de calcium.
EXEMPLE 4 (Forme pharmaceutique)
On mélange 94 parties en poids d'un des médicaments de l'invention (p-aminobenzoate de sodium-N-L-glucoside), 6 parties en poids d'alcool polyvinylique et 30 parties en poids d'eau puis on traite le mélange comme dans l'exemple 2 pour obtenir des granules. On mélange 10 parties en poids de cellulose cristalline à 90 parties en poids des granules et on façonne le mélange par compression en comprimés de 8 mm de diamètre. On enrobe les comprimés de sirop, de gélatine et de carbonate de calcium précipité pour former des comprimés dragéifiés.
EXEMPLE 5 (Forme pharmaceutique)
On mélange à chaud 0,6 partie en poids d'un médicament de l' invention (p-aminobenzoate de sodium-N-D-galactoside), 2,4 parties en poids d'un agent tensio-actif non ionique et 97 parties en poids de soluté salé physiologiquement puis on stérilise le mélange pour obtenir une forme pharmaceutique injectable.
EXEMPLE 6
Préparation de l'acide p-aminobenzoïque-N-L-arabinoside et de son sel de sodium.
On chauffe dans 40 ml d'éthanol à 94% avec un réfrigérant à reflux; un mélange de 4,6 g d'acide p-aminobenzoïque, 5,0 g d' L-arabinose et 0,5 g de chlorure d'ammonium. Lorsque la réaction est achevée, on place le mélange réactionnel au réfrigérateur pour que des cristaux se séparent. On isole par filtration les cristaux obtenus et on les lave à l'éther. On recristallise les cristaux plusieurs fois dans'le méthanol à 50 % pour obtenir des aiguilles incolores. Le rendement est de 45,8 %. Lorsqu'on utilise du sulfate d'ammonium au lieu de chlorure d'ammonium, on obtient un résultat semblable.
On dissout progressivement l'acide p-aminobenzoïque-N-Larabinoside ainsi obtenu dans une solution aqueuse à 1 % d'hydroxyde de sodium contenant la quantité théorique totale d'hydroxyde de sodium et après filtration on concentre la solution sous pression réduite. On déshydrate et on sèche les cristaux qui se séparent par addition d'un grand excès d'acétone au concentré. On obtient le
sel de sodium sous forme de cristaux incolores avec un rendement
de 100 %. Le rendement total par rapport à l'acide p-amin
est de 45,8 %.
EXEMPLE 7
Préparation de l'acide p-aminobenzoïque-N-D-glucoside et de son
sel de sodium.
On chauffe dans 50 ml d'éthanol à 94 % avec un réfrigérant à reflux, un mélange de 5 g d'acide p-aminobenzoïque, 6,4 g de D-glucose et 0,5 g de chlorure d'ammonium. Lorsque la réaction est achevée, on concentre le mélange réactionnel au tiers environ de
son volume et on le laisse reposer au froid pendant une nuit pour qu'il se gélifie. On ajoute une petite quantité d'eau au gel et on chauffe le mélange pour obtenir une solution qu'on laisse au réfrigérateur pour que des cristaux se séparent. On isole les cristaux
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puis une petite quantité d'éther et on les recristallise dans le méthanol à 50 % pour obtenir des aiguilles incolores. Le rendement est de 33,7 %. Lorsqu'on utilise dans la réaction ci-dessus du sulfate d'ammonium au lieu du chlorure d'ammonium, on obtient un résultat semblable.
On dissout lentement les cristaux ainsi obtenus dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 1 % en quantité stoechiométrique, on filtre la solution, on concentre le filtrat, puis on ajoute un grand excès d'acétone au concentré pour que des cristaux se séparent de la solution acétonique. Après déshydratation et séchage, on obtient des cristaux incolores avec un rendement par rapport à l'acide p-aminobenzoique-N-D-glucoside de 100 %. Le rendement total par rapport à l'acide p-aminobenzoïque est de 33,7 %.
EXEMPLE 8
Préparation de l'acide p-aminobenzoïque-N-D-galactoside et de son sel de sodium.
On chauffe dans 30 ml d'éthanol à 94 % avec un réfrigérant à reflux, un mélange de 1,5 g d'acide p-aminobenzoïque, 2,0 g de D-galactose et 0,1 g de chlorure d'ammonium. Lorsque la réaction est achevée, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on le laisse reposer au froid pour que des cristaux
se séparent. Après filtration et lavage des cristaux recueillis avec de l'eau, de l'éthanol dilué puis une petite quantité d'éther, on recristalise dans le méthanol pour obtenir des cristaux aciculaires
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On dissout les cristaux d'acide p-aminobenzoique-N-D-galactoside ainsi obtenu dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium en quantité stoechiométrique et, après filtration de la solution et concentration sous vide du filtrat, on ajoute un grand excès d'acétone au concentré. On déshydrate et on sèche les cristaux ainsi séparés. On obtient des cristaux incolores avec un rendement de
100 % par rapport à l'acide p-aminobenzoïque-N-D-galactoside et un rendement total de 18,1 %.
EXEMPLE 9
Préparation d'acide p-aminobenzoïque-N-D-mannoside et de son sel de sodium.
On chauffe dans 10 ml d'éthanol pendant environ une heure avec un réfrigérant à reflux un mélange de 2,0 g d'acide p-amino-
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que la réaction est achevée, on laisse le mélange réactionnel reposer â la température ordinaire pour que des cristaux se séparent.
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éthanol dilué puis une petite quantité d'éther et on recristallise les cristaux dans du méthanol à 50 % pour obtenir des aiguilles incolores avec un rendement de 56,1 %.
On dissout lentement l'acide p-aminobenzoïque-N-D-mannoside ainsi obtenu dans une solution obtenue par dissolution de 2,5 mg d'hydroxyde de sodium dans 2,5 ml d'eau. On filtre la solution, on concentre le filtrat et on ajoute un grand excès d'acétone au concentré pour obtenir des cristaux.On déshydrate et on sèche les cristaux puis on les recristallise dans un mélange solvant constitué de 5 parties en volume d'eau et une partie en volume d'acétone pour obtenir des cristaux incolores de p-aminobenzoate de sodiumN-D-mannoside avec un rendement de 95 %, le rendement total 3 partir de l'acide p-aminobenzoïque étant de 95 %.
REVENDICATIONS
1. Nouveaux médicaments utiles notamment pour traiter l'hyperglycémie, l'hyperlipémie, l'hypertension, les affections inflammatoires, les douleurs dues à un accroissement de l'activité du sys-
<EMI ID=89.1>
activité du système nerveux central ou une tumeur, caractérisés en ce qu'ils consistent en un composé répondant à la formule générale :
<EMI ID=90.1>
où <1>R représente un radical formé par élimination d'un radical
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
ou 1/3 Al.