DE3038327A1

DE3038327A1 - Derivat der p-aminobenzoesaeure, verfahren zu dessen herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

Info

Publication number: DE3038327A1
Application number: DE19803038327
Authority: DE
Inventors: Takao Tokyo Ando; Tabayoshi Tokyo Fujii; Fumio Tokyo Hirose; Masanori Tachikawa Tokyo Ikuzawa; Kenichi Matsunaga; Minoru Ohhara; Yoshio Funabashi Chiba Ohmura; Chikao Kunitachi Tokyo Yoshikumi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1979-10-12
Filing date: 1980-10-10
Publication date: 1981-04-23
Also published as: JPS607999B2; GB2060635A; GB2060635B; DE3038327C2; BE885630A; JPS5655396A

Description

Die Erfindung betrifft neue Derivate der p-Aminobenzoesäure und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eines der neuen Derivate von p-Aminobenzoesäure als einen aktiven Bestandteil enthält.

Die Derivate der p-Aminobenzoesäure gemäß der Erfindung werden dargestellt durch die allgemeine Formel

R^NH-/ VcOOR² (I)

worin R eine Gruppe darstellt, gebildet durch Entfernen der OH-Gruppe aus der 1(06)-Stellung oder 1(ß)-Stellung von Ribose, Desoxyribose, Fructose, Sorbose, Fucose, N-Acetylglucosamin, Glucuronsäure, Saccharose, Maltose, Cellobiose, Lactose oder

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Maltotriose, und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine atomäquivalente Menge von pharmazeutisch brauchbarem Alkalimetall, Erdalkalimetall oder

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Aluminium darstellt. Jedes der vorstehend genannten Derivate der p-Aminobenzoesäure (im folgenden als die "erfindungsgemäßen Verbindungen" bezeichnet) hat, wie später gezeigt,eine Wirkung auf die Verringerung des Blutzuckerspiegels,auf die Verringerung des Blutdrucks, auf die Verringerung des Blutlipidgehalts und eine Antxtumoraktivität, antiinflammatorische Aktivität, analgetische Aktivität und antipyretische Aktivität, und darüber hinaus ist ihre Toxizität äußerst gering, und sie zeigt keine antimikrobielle und mutagene Wirksamkeit.

Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie durch die vorstehende Formel I dargestellt, wirksam brauchbar zur Behandlung der Hypertension von Diabetes mellitus, von Arteriosclerose, Tumoren, inflammatorischen Erkrankungen, Pyrexie und Schmerzen.

In der vorstehenden Formel I, die die erfindungsgemäßen Verbin-

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düngen darstellt, kann der durch R dargestellte Zucker ein D-Isomeres oder L-Isomeres sein oder kann ein & -Anomeres oder ß-Anomeres sein und darüber hinaus ein Gemisch der beiden Anomeren sein. Dementsprechend kann die erfindungsgemäße Verbindung ein OL-, ß- oder das Gemisch von oL- und ß-Anomeren sein.

Zusätzlich kann es sich bei den Alkali - und Erdalkali-

metallen , die durch R in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I dargestellt werden, um solche handeln, die pharmazeutisch brauchbar sind, vorzugsweise Na, K, 1/2 Mg und 1/2 Ca, wobei gewöhnlich Na bevorzugt ist.

Die erfindungsgemäße Verbindung wird leicht nach folgender Verfahrensweise hergestellt:

Ein Zucker, ausgewählt aus der Gruppe von Ribose, Desoxyribose, Fructose, Sorbose, Fucose, N-Acetylglucosamin, Glucuronsäure, Saccharose, Maltose, Cellobiose, Lactose und Maltotriose wird

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mit p-Aminobenzoesäure oder ihrem niedrig-Alkylester in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Dioxan oder Dimethylsulfoxid (DMSO) bei einer Temperatur von 20 bis 200 C, vorzugsweise 50 bis 150⁰C während 10 Min bis 48 h, vorzugsweise 0,5 bis 24 h, in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators zur Reaktion gebracht. Bei dem hier verwendeten Katalysator handelt es sich vorzugsweise um Essigsäure, ihr Salz, Chlorwasserstoffsäure oder Ammoniumchlorid;

Nach Beendigung der vorstehenden Reaktion wird das Reaktionsprodukt gekühlt, und die so gebildete Verbindung wird so wie sie ist oder nach dem Kondensieren kristallisiert. Nach dem Sammeln der Kristalle durch Filtrieren werden sie mit Wasser, Methanol, Aceton oder Äthyläther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, unter Erzielung der erfindungsgemässen Verbindung.

Um das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe der erfindungsgemäßen Verbindung, die unter Verwendung von p-Aminobenzoesäure als Ausgangsmaterial erhalten wurde, durch ein Alkalimetall, Erdalkalimetall oder Aluminium zu substituieren, können übliche Methoden verwendet werden. D.h. die vorstehend genannte saure Verbindung wird zur Reaktion gebracht mit einem anorganischen Salz des entsprechenden Metalls oder mit dem Hydroxid des Metalls in einem wässrigen Lösungsmittel.

Die wie vorstehend erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die in der Tabelle I angegebenen chemischen und physikalischen Eigenschaften auf:

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Tabelle I: Physikalische und chemische Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen

	Nr.	und Name der Verbindung	Pp C	spezifische Drehung r,η 20 L ^UJ D	C	Analyse (%) : H :	N	max. UV- Absorption (nm)	I 00	ω ■Q GO
	1	p-Aminobenzoesäure-N-D- ribosid	140 - 145	+2° (c=1, 50% CH₃OH)	53,4 (53,5	5,5 5,3	5,1 5,2)	293	I	OO CO K)
130	2	Natrium-p-aminobenzoat- N-D-ribosid	150 Zers.	+37,6° (c=0,5, Wasser)	49,5 (49,5	4,8 4,8	4,7 4,8)	293
O _Λ	3	p-Aminobenzoesäure-N- D-2-deoxyribosid	132 - 138	+10,4° (C= 0,5, 50%,CH OH)	56,7 (56,9	6,3 6,2	5,4 5,5)	293
^078	4	Natrium-p-aminobenzoat- N-D-2-deoxyribosid	170 Zers.	+32,5° (c=0,5, Wasser)	52,2 (52,2	5,0 5,1	5,0 5,1)	293
en	5	p-Aminobenzoesäure-N- L-fucosid	169 - 174	+50° (c=1, Wasser)	55,0 (55,1	6,1 6,0	5,0 4,9)	293
	6	Natrium-p-aininobenzoat- N-Ir-fucosid	185 Zers.	+6,0° (c=0,5,Wasser)	51,0 (51,1	5,0 5,2	4,5 4,6)	293
	7	p-Aminobenzoesäure-N- D-N-acetylglucosamid	191-195	+7,2° (c=1, CH₃OH)	52,7 (52,9	5,9 5,9	7,9 8,2)	293
	8	Natxium-p-aminobenzoat- N-D-N-acetylglucosamid	185 Zers.	+20,4° (c=0,5, Wasser)	51,0 (51,1	5,0 5,2	7,5 7,7)	293
	9	p-Aminobenzcat-N-malto- sid	190 Zers.	+ 22° (c=1, CH₃OH)	49,4 (49,5	5,7 5,9	3,0 3,1)	293
	10	Natrium-p-aminobenzoat-	175 Zers.	+93,4°	47,1	5,3	2 7
		N-maltosid		(c=0,3, Wasser)	(47,2	5,4	2,9)

Tabelle I (Fortsetzung)

	11	p-Aminobenzoesäure-N- cellobiosid	160 - 165	-33,6 (c=1, CH₃OH)	49,6 (49,5,	6,0 5,9	3,0 3,1)	293	I
—Λ CO	12	Natri\mv-p-aminobenzoat- N-cellobiosid	165 - 170	-32,0° (c=0,5, Wasser)	47,0 (47,2	5,3 5,4	2,9 2,9)	293	VD I
CD O	13	p-Arainobenzoesäure-N- lactosid	175 - 179	-26° (0=1, CH₃OH)	49,4 (49,5	5,9 5,9	3,0 3,1)	293
7/07	14	Natrium-p-arainobenzoat- N-lactosid	168 Zers.	-41,6° (C=O,5, CH₃OH)	47,2 (47,2	5,3 5,4	2,8 2,9)	293
co cn	15	p-Äminobenzoesäure-N- maltotriosid	171 - 177	+86,9° (c=1, CH₃OH)	48,2 (48,2	5,7 5,9	2,2 2,2)	293
	16	Natrium-p-aminobenzoat- N-maltotriosid	186 Zers.	+93,4° (C=O,3, Wasser)	46,3 (46,5	5,7 5,6	2,1 2,2)	293	O
	17	Methyl-p-aminobenzoat- N-D-ribosid	146 - 152	+14,9° (c=1, 50% CH₃OH)	55,0 (55,1	6,1 6,0	4,8 4,9)	293	OO CJ J¹O
	18	Methyl-p-aminobenzoat- N-D-2-deoxyribosid	172 - 176	+ 18,8° (c =1, CH₃OH)	58,9 (59,0	6,4 6,3	5,2 5,2)	293
	19	Methyl-p-aminobenzoat- N-D-fructosid	102 - 104	+ 4,4° (c=0,5, CH₃OH)	53,6 (53,7	6,2 6,1	4,5 4,5)	293
	20	Methyl-p-aminobenzoat- N-L-fucosid	187 - 190	+ 114° (c=1, 50%CH₃0H)	56,5 (56,6	6,4 6,4	4,7 4,7)	293

Tabelle I (Fortsetzung)

	21	Methyl-p-aminobenzoat- N-Maltosid	Äthyl-p-aminobenzoat N-L-fucosid	145 - 150	+18° (c=1, CH₃OH)	50,4 (50,5	6,0 6,1	NJ NJ ΚΩ VD	293	I —I
	22	Methyl-p-aminobenzoat- N-cellobiosid	Äthyl-p-aminobenzoat- N-cellobiosid Propyl-p-aminobenzoat- N-D-ribosid	180 - 196	-110° (c=1, CH₃OH)	50,3 (50,5	6,2 6,1	2,9 2,9)	293 293	O I
co O	23	Methyl-p-aminobenzoat- N-lactosid	155 - 160	+37,2° (c=1, CH₃OH)	50,4 (50,5	6,2 6,1	NJ NJ VD VD	293
017	24	Methyl-p-aitiinobenzoat- N-maltotriosid	180 Zers.	+ 42° (c=1, CH₃OH)	48,8 (49,0	6,2 6,1	2,3 2,2)	293
/0785	25	Äthyl-p-aminobenzoat- N-D-ribosid	169 - 173	+22,5° (c=1, 50%,CH₃OH)	56,6 (56,6	6,4 6,4	4,7 4,7)	293
	26	Äthyl-p-aminobenzoat- N- D-2-desoxyribosid	171- 176	+ 18,8 ° (c=1, CH₃OH)	60,3 (60,4	6,7 6,7	4,9 4,9)	293	338327
	27 Kthyl-p-aminobenzoat- N-D-fructosid	90 - 92	+ 1° (d = 0,5, C₂H₅OH)	54,8 (55,0	6,5 6,4	4,2 4,3)	293
	28	148- 154	+88° (c= 1, CH₃OH)	57,7 (57,9	6,9 6,8	4,4 4,5)	293
	29 30	146 -1 49 136-141	-79,1° (C=O,5, 50 % CH₃OH) +202° (c=0,5, CH₃OH)	51,3 (51,5 58,0 (57,9	6,3 6,3 6,8 6,8	2,9 2,9 4,5 4,5	293 293

Tabelle I (Fortsetzung)

31 Propyl-p-aminobenzoat- 173 - 181 +17,6^U 61,0 7,1 4,8 293 N-D-2-deoxyribosiä

32 Propyl-p-aminobenzoat- 168 - 172 +99,,2^U 59,0 7,0 4,2 293 N-L-fucosid

-» 33 Propyl-p-aminobenzoat- 145-149 -65,4^W 52,4 6,5 2,8 293

^ω N-cellobiosid

Ξ 34 Butyl-p-arainobenzoat- 133 - 138 +18,5^ 59,3 7,1 4,3 293

-j N-D-ribosid

178 - 181	(c=0,	+17,6° 5,5OS CH₃OH)	61,0 (61,5	7,1 7,0	4,8 4,7)
168 - 172	(c=0,	+99., 2° 5, CH₃OH)	59,0 (59,1	7,0 7,1	4,2 4,3)
145 - 149	(C=O,	-65,4° 5 CH₃OH)	52,4 (52,5	6,5 6,6	2,8 2,8)
133 - 138	(c=0,	+18,5° 5, 50% CH₃OH)	59,3 (59,1	7,1 7,1	4,3 4,3)
168 - 171	(C=O,	+24,4° 5, CH₃OH)	62,7 (62,6	7,2 7,3	4,5 4,5)
154 - 160	(C=O,	+96,8° 5, 50% CH₃OH)	60,1 (60,2	7,4 7,4	4,1 4,1)
190 - 195	(c=0,	-73,1° 5, 50% CH₃OH)	53,3 (53,4	6,9 6,8	2,6 2,7)

35 Butyl-p-aminobenzoat- 168-171 +24,4 62,7 7,2 4,5 293 N-D-2-deoxyribosid

36 Butyl-p-aminobenzoat- 154-160 +96,8^U 60,1 7,4 4,1 293 N-L-fucosid

37 Butyl-p-aminobenzoat- 190-195 -73,1° 53,3 6,9 2,6 293 N-cellobiosid

•O CO OO CO K)

Außerdem werden die Ergebnisse der Bestimmung der Infrarotabsorptionsspektren der erfindungsgemäßen Verbindungen in den beigefügten Zeichnungen, von Fig. 1 bis Fig. 37 dargestellt. Die Zahlen der Figuren entsprechen den Zahlen der Verbindungen in der Tabelle I, beispielsweise zeigt die Fig. 1 das Infrarotabsorptionsspektrum der Verbindung Nr. 1 der Tabelle I.

Im folgenden werden die toxikologischen und pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen dargestellt in der Reihenfolge:

1. Akute Toxizität

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch erzwungene orale Verabreichung an Mäuse (ICR-JCL) bestimmt. Die Proben wurden in destilliertem Wasser gelöst oder suspendiert.

Die Anwesenheit oder Abwesenheit von Symptomen wurde bis zum 7. Tag nach der Verabreichung beobachtet, und die LDc₀ der Proben wurde aus der am 7. Tag akkumulierten Sterblichkeit nach der graphischen Methode von Litchfield-Wilcoxon bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II aufgeführt. Wie aus der Tabelle II ersichtlich ist, erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als sehr sicher.

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Tabelle II: akute orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen LD,. g/kg

Nr. der Verbindung LD₁. Nr. der Verbindung ^LDso

1 10,0 19 9,7

2 13,1 20 8,6

3 9,9 21 10,8

4 9,5 22 9,5

5 12,0 23 7,0

6 11,2 24 9,9

7 8,0 25 5,5

8 8,0 26 6,9

9 12,7 27 7,7

10 10,0 28 8,1

11 15,4 29 7,9

12 13,9 30 6,0

13 11,5 31 5,1

14 8,9 32 7,2

15 16,0 33 8,0

16 14,4 34 7,1

17 8,0 35 5,3

18 7,0 36 5,7

37 9,0

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2. Antimikrobielle Wirksamkeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in destilliertem Wasser in einer Reihe eines zweifachen Verdünnungssystems gelöst. Die verdünnten Lösungen wurden mit einem Agar-Kulturmedium im 9fachen ihres Volumens vermischt, und das Gemisch wurde in eine Petri-Schale gegossen. Für Bakterien wurde ein Heart-Infusions-Agar-Kulturmedium verwendet, und für Fungi wurde ein Sabouraud-Agar-Kulturmedium verwendet. Nach dem Streichen mit der Vorkultur eines Mikroorganismus wurden die inokulierten Platten bei 37°C während 20 bis 24 h bei Bakterien und bei 25°C während 3 bis 7 Tagen für Fungi inkubiert, und anschließend wurde das Wachstum der Mikroorganismen bestimmt. Folgende Mikroorganismen wurden zur Bewertung der antimikrobiellen Wirksamkeit verwendet:

Pseudomonasaeruginosa IAM 1514 Escherichia coli IFO 12734 Staphylococcus aureus 209 P Bacillus subtilis IAM 1069 Saccharomyces cerevisiae IAM 4207 Candida albicans ATCC 752 Tri.choph.yton mentagrophytes IFO 6124 Aspergillus niger IAM 3001

Als Ergebnis der vorstehenden Untersuchungen zeigte sich, daß keine der untersuchten Verbindungen eine Wachstumsinhibierung sämtlicher Organismen, selbst bei einer Konzentration von 1 mg/ml ergab.

3. Mutagenität

Die Mutagenität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Aufzeichnungsbewertung wie folgt bestimmt:

Ein Stamm von Bacillus subtilis M 45, der keine Rekombinations-

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erholung aufwies, und ein wilder Stamm von Bacillus subtilis H 17, der eine Rekombinations-Erholungs-itfirksamkeit bewahrt hatte,wurden inokuliert unter Bildung ihrer eigenen, nicht gekreuzten Abstriche an ihren Startpunkten auf einer B-2-Agar-Kulturplatte (hergestellt durch Auflösen von 10 g Fleischextrakt, 10 g Polypepton, 5 g Natriumchlorid und 15g Agar in 1000 ml destilliertem Wasser beim pH-Wert 7,0). Eine runde Scheibe von Filterpapier von 8 mm Durchmesser, die 0,04 ml einer wässrigen Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung (unter Verwendung von sterilisiertem Wasser) in einer Konzentration von 500 ppm absorbierte, wurde dann auf die Oberfläche der Agarplatte gelegt, um die Startpunkte der vorstehenden Aufstriche der Bakterienkultur zu bedecken. Die inokulierte B-2-Agar-Kultur wurde bei 37°C während 1 Nacht gehalten, und es wurde die Länge des wachstumsinhibierten Gebiets gemessen. Kanamycin wurde als negative Kontrolle und Mitomycin C als positive Kontrolle verwendet.

Obwohl das als negative Kontrolle verwendete Kanamycin bei einer Konzentration von 10 ppm eine Länge des Wachstumsinhibierungsgebiets von 6 mm bei B subtilis M 45 bzw. von 5 mm bei B. subtilis H 17 zeigte und das als positive Kontrolle verwendete Mitomycin C bei einer Konzentration von 0,05 ppm eine Länge der Wachstumsinhibierung von 14 mm gegenüber B. subtilis M 45 bzw. von 3 mm gegenüber B= subtilis H 17 zeigte, zeigte keine der untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen eine Inhibierung sowohl gegenüber M 45-,als auch H 17-Stämmen. Diese Ergebnisse zeigen, daß keine der getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen eine Mutagenität selbst bei einer hohen Konzentration von 500 ppm bewirkte.

4. Verzögerte Art der Fuß-Pfoten-Reaktion

Um die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Zellimmunität zu bestimmen, wurde die Fuß-Pfoten-Reaktion

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durchgeführt, unter Verwendung von Mäusen (ICR-JCL) als Experimentiertiere, und Erythrocyten von Schafen als Antigene.

Eine Maus wurde primär sensibilisiert durch Injektion von 0,2 ml einer 10 %igen Suspension von Schaf -Erythrocyten in physiologischer Salzlösung aus der kaudalen Vene, und nach 7 Tagen von der ersten Sensibilisierung wurden 0,05 ml einer 40 %igen Suspension von Schaf -Erythrocyten in physiologischer Salzlösung in die Fuß-Pfotezur zweiten Sensibilisierung injiziert. Die Dicke der Fuß-Pfote wurde am nächsten Tag bestimmt. Die Verabreichung der erfindungsgemäßen- Verbindung erfolgte intraperitoneal in Dosierungen von 250 mg/kg/ Tag einmal am Tag während fünf aufeinanderfolgender Tage, die sich um den Tag zentrierten, an dem die erste Sensibilisierung durchgeführt wurde.

Als Ergebnis zeigte die Zunahme der Dicke der Fuß-Pfote der Maus, der die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde, keinen wesentlichen Unterschied im Vergleich zu der Zunahme bei der Gruppe von Mäusen, der die erfindungsgemäße Verbindung nicht verabreicht wurde.

5. Antikörper erzeugende Wirksamkeit

Um die Wirkungen der erfindungsgemaßen Verbindung auf die humorale Immunität zu bestimmen, wurde der Hämagglutinationstest durchgeführt, unter Verwendung von Mäusen (ICR-JCL), sensibilisiert mit Schaf -Erythrocyten.

Eine Maus wurde sensibilisiert durch Injektion von 0,2 ml einer 10 %igen Suspension von Schaf -Erythrocyten in physiologischer Salzlösung aus der kaudalen Vene und nach 7 Tagen von der Sensibilisierung der Maus wurde Blut zum Hämagglutinationstest zur Bestimmung der Antikörper erzeugenden Wirksamkeit entnommen. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde

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während 5 aufeinanderfolgender Tage, die sich um den Tag der Sensibilisierung zentrierten, intraperitoneal in einer Dosierung von 250 mg/kg/Tag verabreicht.

Als Ergebnis ergab sich kein wesentlicher Unterschied des Agglutinationstiters zwischen der Gruppe, denen die erfindungsgemäße Verbindrng verabreicht wurde, und der Kontrollgruppe .

Im folgenden sind die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung beschrieben in der Reihenfolge von 1. dur Blutzucker reduzierenden Wirksamkeit, 2. der antihypertensiven Wirksamkeit, 3. der Antitumorwirksamkext, 4. der Blutlipid reduzierenden Wirksamkeit, 5. der antiinflammatorischen Wirksamkeit und 6. der analgetischen und antipyretisehen Wirksamkeit.

1. Blutzucker reduzierende Wirksamkeit

-. Streptozotocin wurde intraperitoneal an eine Gruppe von Ratten (Wistar) in einer Dosierung von 60 mg/kg verabreicht, und nachdem sich der Urinzucker der Tiere am 8. Tag als positiv erwiesen hatte, wurde regulär Insulin weiter an die Ratten verabreicht, um sowohl den Urinzucker als auch den Blutzucker zu reduzieren. Aus den so behandelten Tieren wurden solche, die sicher einen höheren Urinzuckerwert und einen höheren Blutzuckerwert nach einigen Tagen der Insulinverabreichung zeigten, als Modelltiere gewählt, die an künstlichem Diabetes mellitus litten. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde an die Modelltiere oral als eine Lösung in destilliertem Wasser in einer Dosierung von 300 mg/kg verabreicht. Blutproben wurden nach 3 und 6 h der Verabreichung gewonnen, und die Glykosebestimmung in den Proben wurde unter Verwendung eines RaBA-Kit (Handelsprodukt der Chugai Pharmaceutical Co., Japan), nach

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der Enzymmethode, verwendet.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle III aufgeführt. Wie aus der Tabelle III ersichtlich ist, sind die Unterschie"de der Werte des Blutzuckers vor und nach der Verabreichung in der erfindungsgemäßen Verbindung (4 -Wert) größer als die Q -Werte der Kontrolle.

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Tabelle III: Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung bei der Reduktion des Blutzuckergehaltes

Nr. der
Verbindung

reduzierte Konzentration des Blutzuckerspiegels (mg/dl) nach

3h

6h

Nr. der reduzierte Konzen-Verbind. tration des Blutzuckerspiegels (mg/dl) nach 3h 6h

1	125	125
2	137	102
3	152	131
4	143	108
5	137	129
6	105	118
7	14.7	134
8	138	95
9	151	162
10	168	127
11	151	143
12	1 se	129
13	ng	121
14	132	113
15	128	137
16	140	108
17	162	173
18	109	169

19	98	157
20	164	181
21	175	184
22	107	115
23	115	157
24	147	154
25	151	161
26	110	139
27	131	164
28	159	171
29	163	171
30	147	153
31	126	139
32	99	151
33	158	158
34	172	177
35	121	151
36	95	108
37	105	122
Kontrolle	30	40

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2. Antihypertensive Wirksamkeit

Eine wässrige Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung in destilliertem Wasser wurde oral an Ratten mit spontaner Hypertension bei einer Dosierung von 300 mg/kg verabreicht, und ihr Blutdruck wurde nach 3 und 6 h nach der Verabreichung mit einem Sphygmomanometer (Handelsprodukt der Ueda Works, Japan, Modell USM-105R) bestimmt. Der Unterschied des Blutdrucks vor und nach der Verabreichung wurde zur Bewertung der antihypertensiven Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet. Der mittlere Wert des Blutdrucks der vorstehenden Ratten bei der spontanen Hypertension betrug 200 mmHg.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle IV aufgeführt. Wie aus der Tabelle IV ersichtlich ist, zeigten alle untersuchten Verbindungen deutlich einen antihypertensiven Effekt.

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Tabelle IV: Hypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung - Einheit: mmHg

Nr. der Verringerung des Nr. der Verringerung des Verbindung Blutdrucks nach Verbindung Blutdrucks nach 3h 6h 3h 6h

1	26	28	19	23	25
2	24	28	20	21	21
3	23	26	21	24	24
4	22	23	22	21	22
5	27	27	23	22	24
6	25	25	24	22	22
7	26	29	25	23	25
8	24	24	26	29	22
S)	26	28	27	15	27
10	25	25	28	20	21
11	27	27	29	11	29
12	24	28	30	23	26
13	25	26	31	22	23
14	23	24	32	23	24
15	28	30	33	26	29
16	29	20	34	27	30
17	25	29	35	23	25
18	26	28	36	22	25
			37	18	23
			Kontrolle	- 2	2

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3. Antitumorwirksamkeit

Zellen des Sarcoma 180 wurden subkutan in den rechten axilaren Teil von Mäusen (ICR-JCL) in einem Ausmaß von 1 χ 10 Zellen/ Maus transplantiert, und 24 h nach der Transplantation wurde eine wässrige Lösung der erfindungsgemäßen Verbindung in sterilisierter, physiologischer Salzlösung oral jeden Tag in einer Dosierung von 500 mg/kg insgesamt zehnmal verabreicht. Am 25. Tag der Transplantation wurden knötch.enförmige Tumor(e) ausgeschält und gewogen.

Das Inhibierungsausmaß (I.R.) (%) des aktiven Bestandteils wurde nach folgender Formel berechnet:

(1 - T/C) χ 100 = I.E. (%)

worin T das mittlere Gewicht des bzw. der Tumor(en) bei der behandelten Mausgruppe darstellt,

C das mittlere Gewicht des bzw. der Tumor(en) der Kontrollgruppe der Mäuse darstellt.

Die Ergebnisse des Tests sind in der Tabelle V dargestellt. Wie aus der Tabelle V ersichtlich ist, zeigten alle untersuchten Verbindungen eine Antitumorwirksamkeit.

Anmerkung: Mäuse transplantiert, jedoch nicht behandelt.

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Tabelle V: Antitumorwirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen

Nr. der Verbindung	Inhibierungsrate des •Tumorwachs tums (I.R. %)	Nr. der Verbindung	Inhibierungsrate des Tumorwachs tums (I. R. %)
1	63,8	19	55,4
2	61,2	20	59,6
3	59,7	21	47,7
4	57,3	22	45,4
5	64,5	23	48,9
6	65,5	24	51 ,0
7	60,1	25	42,0
8	58,7	26	43,0
9	57,6	27	39,9
10	55,5	28	40,1
11	54,3	29	45,4
12	59,0	30	37,2
13	59,4	31	44,3
14	61,2	32	39,4
15	60,3	33	52,3
16	58,0	34	45,3
17	51,4	35	36,5
18	53,3	36	47,0
		37	39,2

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4. Blutlipid reduzierende Wirksamkeit

Japanische männliche weiße Kaninchen wurden etwa 3 Monate mit fester Nahrung (CR-1) gefüttert, die 1 % Cholesterin enthielt, und die Tiere, bei denen sich eine Zunahme des Serumlipidgehaltes zeigte, wurden als Modelltiere mit einer experimentellen Arteriosclerose verwendet.

Eine wässrige Lösung oder Suspension der erfindungsgemäßen Verbindung in destilliertem Wasser wurde in einer Dosierung von 300 mg/kg oral verabreicht, und nach der Verabreichung wurden Blutproben mit der Zeit aus der Aurikularvene entnommen, und die Änderung des Gesamtcholesterins, bestimmt nach der Enzymmethode, und von ß-Lipoprotein, bestimmt nach der Turbidimetrie, in dem Serum der Blutprobe wurde festgestellt.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle VI aufgeführt. In der Tabelle VI wurden die Werte des Serumcholesterins (mittlerer Wert von 550 mg/dl) und von ß-Lipoprotein (mittlerer Wert von 2500 mg/dl) nach 3 bzw. 6 h nach der Verabreichung subtrahiert von dem Wert vor der Verabreichung, und nur diese Differenzen sind aufgeführt. Daher zeigt der Wert die Abnahme und ein negativer Wert zeigt die Zunahme der jeweiligen Werte aufgrund der Verabreichung. Wie aus der Tabelle VI klar ersichtlich ist, zeigen allgemein alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirksamkeit der Lipidkomponenten im Vergleich mit Kontrollen zu verringern.

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Tabelle VI; Blutlipid reduzierende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung

Nr. der reduzierte Konzentration an

Verbindung ß-Lipoprotein Cholesterin nach Stunden nach Stunden 3 6 3 6

Einheit: mg/dl

Nr. der reduzierte Konzentration an

Verbindung ß-Lipoprotein Cholesterin
nach Stunden nach Stunden
6 3 6

	1	147	152	-3	5.	43
300	2 3	151 134	157 139	Ui to	3 -4	52 44
	4	137	144	3	57
CD	5	141	150	-1	50
785	6 7	146 138	160 142	3 -7	60 47
	8	141	153	4	53
	9	129	137	-8	54
	10	133	142	1	58
	11	145	151	-4	60
	12	147	160	2	64
	13	132	143	-4	49
	14	139	152	4	54
	15	147	160	-8	57
	16	153	164	3	67
	17	187	194	75
	18 Kontrolle	179 4	183 - 4	68 11

19	171	181	-1	77
20	184	190	2	82
21	192	202	7	90
22	179	193	6	81
23	193	210	0	79
24	185	197	3	69
25	181	193	4	63
26	177	185	5	74
27	189	201	8	82
28	169	183	2	66
29	172	180	3	71
30	192	199	4	64
31	179	190	10	77
32	168	182	2	82
33	181	194	2	69
34	179	187	7	75
35 36 37	184 141 162	197 155 171	1 -1 3	80 60 54

O CjO OO OO K)

5. Antiinflammatorische Wirksamkeit

a) Carragheen-Qdeitt inhibitorische Wirksamkeit

Nach der Methode von Van Arman et al. (1963) wurde die erfindungsgemäße Verbindung zwangsweise oral an jede Ratte einer Gruppe aus 10 Tieren in einer Dosierung von 1000 mg/kg verabreicht, und 1 h nach der Verabreichung wurden 0,1 ml einer 1 %igen Suspension von Carragheen in physiologischer Salzlösung in deren rechte Pfote injiziert. Das Volumen der Pfote wurde mit dem Verlauf der Zeit bestimmt, und die antiinflammatorische Wirksamkeit wurde dargestellt durch das Inhibierungsverhältnis des Schwellens der Pfote aufgrund von Carraghen durch die erfindungsgemäße Verbindung unter Anwendung des bestimmten Werts von 1 - 4 h, beginnend mit der Injektion, wobei nach folgender Formel berechnet wurde:

(1 - T/C) χ 100 = I.R. (%) = antiinflammatorische Wirksamkeit,

worin T den Mittelwert des Volumens der Fuß-Pfote der behandelten Tiere darstellt,

C den Mittelwert des Volumens der Fuß-Pfote der Kontrolltiere (nicht behandelt und anschließend injiziert) darstellt.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII aufgeführt. Wie aus der Tabelle VII ersichtlich ist, zeigten alle erfindungsgemäßen Verbindungen eine inhibitorische Wirksamkeit gegenüber dem durch Carraghen bewirkten Ödem.

b) Antigranulomwirksamkeit

Nach der Methode von Winter et al. (1963) wurden zwei

130017/0785

. - 27 -

Baumwollpellets in die Rückenhaut jeder Ratte einer Gruppe von 6 Ratten in symmetrischen Positionen implantiert, wobei die Medianlinie als Symmetrieachse diente; das Gewicht eines Pellets betrug 30 ί 1 mg. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde während 7 aufeinanderfolgender Tage oral in einer Dosis von 1000 mg/kg/Tag verabreicht. Am 8. Tag wurde das bei den Ratten gebildete Granulom ausgeschält und nach dem Trocknen gewogen. Die Antigranulomwirksamkeit, dargestellt durch das Verhältnis der Wachstumsinhibierung des Granuloms (I.R. %) wurde in der unter 5 a) gezeigten Weise berechnet, und die Ergebnisse sind in der Tabelle VII aufgeführt. Aus der Tabelle VII ist ersichtlich, daß jede der erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wachstumsinhibierung des Granuloms ergab.

c) Antiexudationswirksamkeit

Nach der Methode von Baris et al. (1965) wurde ein Luftvolumen subkutan in den Rücken jeder Ratte aus einer Gruppe von 6 Ratten injiziert unter Erzielung eines Luftsackes und anschließend wurden 0,5 ml 1 % Crotonöllösung in Sesamöl in den Luftsack injiziert. Die orale Verabreichung von 1000 mg/kg/Tag der erfindungsgemäßen Verbindung wurde anschließend begonnen und während 5 Tagen weitergeführt. Am 6. Tag wurde die Menge der in den Sack exudierten Flüssigkeit bestimmt, und die Antiexudationswirksamkeit, dargestellt durch das Verhältnis der inhibitorischen Wirksamkeit gegenüber der Exudation wurde in gleicher Weise, wie unter 5 a) gezeigt, berechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VII aufgeführt. Aus der Tabelle VII ist ersichtlich, daß alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen eine Antiexudationswirksamkeit aufwiesen.

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Tabelle VII: Antiinflammatorische Wirksamkeit der

erfindungsgemäßen Verbindungen (Einheit %)

Inhibierungsausmaß

äen- des Baumwoll- der Exudation durch pelletgranuloms Luftsack mit Öl

30.2 8,3 21,1 9,6

8,3 21,7

19,7 15,5

31,0 6,8

25,7 19,7

15.3 21,7

21.7 15,4 29,9 35,6 31,0 20,3

26.8 16,4 40,0 21,7 21,7 12,5 18,7 17,2 33,3 27,0 49,7 19,8

9,9 38,6

23,3 34,2

19.5 35,7

37.7 32,4 45,0 27,1

10.0 31,2

12.1 33,3

18.8 36,8 23,3 32,5

35.6 24,7 20,0 39,2 38,8 34,5 39,8 26,5

Nr. der Verbindung	In des Carra Ödems
1	19,7
2	21,1
3	15,3
4	25,6
5	28,3
6	29,5
7	17,7
8	19,3
9	28,6
10	20,1
11	34,4
12	20,0
13	29,1
14	19,1
15	35,0
16	35,0
17	41,0
18	25,0
19	33,0
20	42,0
21	40,1
22	47,7
23	42,3
24	38,6
25	25,6
26	33,3
27	19,6
28	28,8
29	31,5

130017/0785

Tabelle VII (Fortsetzung)

30	24,3
31	36,7
32	29,7
33	47,1
34	30,0
35	40,0
36	21,5
37	31,7

27,7 35,8

35.4 27,8 36,6 22,4 35,1 36,2 48,1 38,4 25,6 36,8

19.5 30,6

12.6 23,3

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6. Analgetische und antipyretische Wirksamkeit i) Analgetische Wirksamkeit

Bestimmung durch mechanische Stimulierungsmethode Runter Anwendun2_von_Druck)_

Weibliche Mäuse (ICR), die einen Schmerzgrenzwert von 50 - 80 mmHg bei Druck auf ihr Schwanzbasisteil mittels einer Druckstimulierungsvorrichtung (Handelsprodukt der Natsume Works, Japan) von Takagi und Kameyama aufwiesen, wurden als Testtiere ausgewählt, wobei jede Gruppe 10 Tiere enthielt.

Nach Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung wurde der Test im Verlauf der Zeit durchgeführt, und der angewendete Druck und der Zeitraum, bis das Tier eine Pseudofluchtreaktion zeigte, wurden bestimmt, um die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung zu bewerten.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII aufgeführt. Wie aus der Tabelle VIII ersichtlich ist, war der auf die Tiere angewendete Druck, wenn das Tier eine Pseudefluchtreaktion zeigte, höher bei den Tieren, an die die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht war, als bei den Tieren, die nicht behandelt worden waren. Der Zeitraum vom Beginn zu dem Zeitpunkt,bis das Tier die Reaktion zeigte, war langer bei den mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Tieren, als bei unbehandelten Tieren. So bestätigte sich die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung.

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Bestimmun2_durch_die_chemische_Stimulierun2smethode

Die erfindungsgemäße Verbindung wurde oral an eine Gruppe (10 Tiere) von weiblichen Mäusen (ICR) im Alter von 5 bis 6 Wochen verabreicht, und 30 Min nach der Verabreichung
wurde eine wässrige, 0,6 %-Essigsäurelösung intraperitoneal in die Maus in einer Dosierung von 0,1 ml/10 g Körpergewicht injiziert. Die Anzahl der Verwindungsbewegungen, die bei
der Maus während 10 Min, 10 Min nach der intraperitonealen Verabreichung auftraten, wurde aufgezeichnet. Die analgetische Wirksamkeit wurde von dem das Verwindungssyndrom
inhibierenden Verhältnis bewertet, das nach folgender Formel erhalten wurde:

(1 - T/C) χ 1OO = Inhibierungsverhältnis des Verwindungssyndroms (%) ,

worin T die mittlere Anzahl des Verwindungssyndroms der
behandelten Gruppe und

C die mittlere Anzahl des Verwindungssyndroms der Kontrollgruppe zeigt.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle IX aufgeführt. Wie aus der Tabelle IX ersichtlich ist, zeigte jede erfindungsgemäße Verbindung eine analgetische Wirksamkeit. Das vorstehende Verfahren wurde nach der Methode von Kostet et al. (1959) durchgeführt.

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Tabelle VIII: Analgetische Wirksamkeit bei der mechanischen Stimulierung, dargestellt durch das Auftreten einer Pseudofluchtreaktion unter Druck P (mmHg) nach der Zeit T (sek)

Nr. der Verbindung	P	T	Nr. der Verbindung ;	P	T
1	80	36	19	97	38
2	88	38	20	96	46
3	84	37	21	94	43
4	92	44	22	93	51
5	83	32	23	97	42
6	89	37 .	24	95	47
7	85	34	25	94	39
CX)	90	38	26	96	44
9	87	35	27	97	40
10	92	42	28	90	43
11	89	36	29	93	47
12	95	43	30	95	41
13	87	37	31	92	48
14	93	47	32	97	52
15	83	34	33	98	47
16	90	45	34	96	41
17	98	47	35	92	44
18	92	52	36	92	39
			37	88	40
			Kontrolle	75	33

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Tabelle IX: Analgetische Wirksamkeit bei der chemischen Stimulierung, dargestellt durch das Syndrom-Inhibierungsausmaß (I.R. %}

Nr. der Verbindung	I.R. %	Nr. der Verbindung	I.R. %
1	30,5	19	47,4
2	35,2	20	50,5
3	32,5	21	46,2
4	33,4	22	51,7
5	29,7	23	43,8
6	38,2	24	47,6
7	30,4	25	46,2
8	41,1	26	50,5
9	27,8	27	53,1
10	40,1	28	50,2
11	26,9	29	47,7
12	36,5	30	46,5
13	34,7	31	43,2
1*	33,4	32	49,4
15	37,2	33	50,0
16	30,5	34	43,1
17	53,2	35	41,2
18	51,2	36	35,5
		37	42,8
		Kontrolle	0

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ii) Antipyretische Wirksamkeit

Nach der Methode von Winter et al. (1961) wurde eine 20 %ige Suspension von Bierhefe subkutan an eine Gruppe von 6 Ratten verabreicht, und nach 10 h Fasten wurde die erfindungsgemäße Verbindung oral an die Ratten in einer Dosierung von 100 mg/kg verabreicht, und es wurde ihre rektale Temperatur bestimmt.

Die antipyretische Wirksamkeit wurde ausgedrückt als das Verhältnis der Inhibierung der Pyrexie durch Bierhefe (I.R. %) zu dem Zeitpunkt, wenn die antipyretische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung ihr Maximum erreichte, wobei folgende Formel angewendet wurde:

C₁-T

antipyretische Wirksamkeit = I.R. (%) = χ

^C1 ^C2

worin T: mittlere rektale Temperatur der Ratten, denen Bierhefe injiziert wurde, an die die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde,

C₁: mittlere rektale Temperatur der Ratten, denen Bierhefe injiziert wurde, ohne Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung,

C„: mittlere rektale Temperatur unbehandelter Ratten (Kontrolle).

Die Ergebnisse sind in der Tabelle X aufgeführt. Aus der Tabelle X ist ersichtlich, daß alle erfindungsgemäßen Verbindungen eine beträchtliche antipyretische Wirksamkeit aufwiesen.

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Tabelle X: Antipyretxsche Wirksamkeit, dargestellt durch Inhibierung der Pyrexie (I.R. %) bei der Ratte

Nr. der Verbindung

I.R. %

Nr. der Verbindung

I.R.

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10 11 12 13 14 15 16 17 18

36,9 43,8 47,2 46,2 36,4 43,9 47,8 44,7 36,1 48,2 39,6 53,1 38,4 44,6 34,7 45,2 62,5 63,3

19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37

58,7 59,2 63,4 59,8 60,2 57,7 60,8 56,9 58,8 57,4 59,5 58,8 60,7 61 ,1 56,7 58,2 56,9 46,2 53,0

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Aus den vorstehenden, in den Tabellen VIII, IX und X dargestellten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine unterdrückende Wirkung auf das zentrale Nervensystem aufweisen.

Aufgrund der vorstehend dargestellten toxikologischen und pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ist ersichtlich, daß diese Verbindungen wirksam als aktiver Bestandteil von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden können, zur Behandlung der Hypertension von Diabetes mellitus, der &rteriosclerose, von Tumoren, entzündlichen bzw. inflammatorischen Erkrankungen, Pyrexie und Schmerzen.

Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen wird im folgenden dargestellt. Die erfindungsgemäße Verbindung kann zu Dosiseinheiten und Zuständen formuliert werden, die in geeigneter Weise, je nach den Arten und Zuständen der vorstehend genannten Erkrankungen, verabreicht werden können, und zwar einzeln oder in Kombination mit anderen Pharmazeutika, wobei pharmazeutisch brauchbare Träger und Verdünnungsmittel verwendet werden.

Die Formen der vorstehend erwähnten Dosiseinheit umfassen Pulver, Granulate, Tabletten,mit Zucker überzogene Tabletten, eingekapselte Tabletten, Suppositoren, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, solche in Ampullen und für Injektionen.

Als Träger und Verdünnungsmittel können pharmazeutisch brauchbare Vehikel, Füllstoffe, Kombinationsmittel, Benetzungsmittel,desintegrierende Mittel, oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel, Puffermittel, Duftstoffe, Konserviermittel, Lösungshilfen und Lösungsmittel genannt werden. Diese Träger und Verdünnungsmittel können flüssig oder halbfest sein und können verwendet werden nach dem Vermischen von zwei oder mehreren Arten.

Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindung kann durchgeführt werden unter Anwendung üblicher Methoden,und die pharmazeu-

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tische Zusammensetzung kann 0,01 bis 100 % der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann verabreicht werden an Menschen oder Säuger in oraler oder parenteraler Form, jedoch vorzugsweise wird oral verabreicht. Die orale Verabreichung umfaßt die sublinguale Verabreichung, und die parenterale Verabreichung umfaßt die subkutane, muskuläre und intravenöse Injektion, sowie die Verabreichung nach der Tropfenmethode.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung als Pharmazeutikum hängt von dem Patienten (Mensch oder Säuger) und dem Alter, dem individuellen Unterschied und dem Zustand der Erkrankung ab und läßt sich daher nicht begrenzen; jedoch beträgt beim Menschen die tägliche Dosis 0,1 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 1 bis 250 mg/kg, bei oraler Verabreichung, und 0,01 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/kg bei parenteraler Verabreichung. Diese Dosierungen werden vorzugsweise in 1 bis 4 Teile aufgeteilt und verabreicht.

Im folgenden wird die Erfindung genauer anhand von Beispielen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung und von Formulierungsbeispielen für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von Natrium-p-aminobenzoat-N-D-ribosid

In 30 ml einer wässrigen 94 %igen äthanolischen Lösung wurden 2,75 g p-Aminobenzoesäure, 3,0 g D-Ribose und 0,3 g Ammoniumchlorid durch Erwärmen unter einem Rückflußkühler zur Reaktion gebracht. Nach dem Belassen des Reaktionsgemisch in einem Kühlschrank schieden sich Kristalle ab. Nach dem Sammeln der Kristalle durch Filtrieren wurden die Kristalle mit Äther gewaschen und anschließend wiederholt aus einer wässrigen 50 %igen methanolischen

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Lösung umkristallisiert, unter Erzielung farbloser nadelartiger Kristalle in einer Ausbeute von 30,2 %.

Das so erhaltene p-Aminobenzoesäure-N-D-ribosid wurde langsam in einer wässrigen 1 %igen Lösung von Natriumhydroxid gelöst, die eine äquivalente Menge an Natriumhydroxid zudem Ribosid enthielt, und nach dem Filtrieren der Lösung zur Entfernung von ungelöstem Material aus der Lösung wurde das Filtrat kondensiert, und es wurde eine große überschüssige Menge an Aceton zu dem Kondensat gefügt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden getrocknet, unter Erzielung von farblosen Kristallen des Natriumsalzes in einer Ausbeute von 100 %. Die Gesamtausbeute betrug 30,2 %.

Beispiel 2:

Herstellung von Natrium-p-aminobenzoat-N-D-2-deoxyribosid

Beispiel 3:

Herstellung von Natrium-p-aminobenzoat-N-D fructosid

Beispiel 4:

Herstellung von Natrium-p-aminobenzoat-N-L-sorbosid

Beispiel 5

Herstellung von Natrium-p-aminobenzoat-N-L-fucosid

130017/0785

Beispiel 6

Herstellung von Natrium-p-aminobenzoat-N-D-glucuronolacton

Beispiel 7:

Herstellung von Natrium-p-aminobenzoat-N-D-glucuronid

In diesen Beispiel 2-7 wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 1 vorgegangen zur Erzielung der jeweiligen Verbindungen, wobei jedoch die jeweiligen Zuckerderivate der Tabelle XI anstelle der D-Ribose des Beispiels 1 verwendet wurden. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle XI aufgeführt.

Tabelle

X I

_, . ... Menge an „ , , . , , > Ausbeute Gesamt Beispiel .. . , Zuckerderivat (g) -, ~·· i_

* p-Ammobenzoe- ^ des Saure- ausbeute

	säure (g)	D-Ribose (3,0)	glycosids	(%)
1	2,75	D-2-Deoxyribose (2	30,2	30,2
2	2,7	D-Fructose (2,6)	,75) 14,0	14,0
3	2,4	L-Sorbose (2,1)	26,5	26,5
4	2,7	.L-Fucose (2,6)	5,0	5,0
5	2,1	D-Glucuronolacton	15,8	15,8
6	4,7 ⁺⁾	Methyl-D-glucuron- säure (4,2)	(5,9) 89,0	89,0
7	2,7		78,0	78,0
Anmerkung:		I f ^ v^ -% Λ- ^^ I \ /> τ T^x v*

der wässrigen 94 %igen äthanolischen Lösung verwendet. Der Schmelzpunkt und die spezifische Drehung des Produkts betrugen 150 - 161°C bzw.

1300 17/078 5

= -47° (in Methanol).

Im Beispiel 7 wurden 20 ml (anstelle von 30 ml) der wässrigen 94 %igen äthanolischen Lösung verwendet. Der Schmelzpunkt und die spezifische Drehung des Produkts betrugen 193 - 197°C bzw.

Beispiel 8

Herstellung von Natrium-p-aminobenzoat-N-D-acetylglucosamidin

In 150 ml Äthanol wurden 1,9g p-Aminobenzoesäure, 3_f0 g D-N-Acetylglucosamin und 0,05 g Ammoniumchlorid unter Erwärmen unter einem Rückfluß zur Reaktion gebracht. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemischs in einem Kühlschrank wurden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren gewonnen, mit Äther gewaschen und wiederholt aus einer wässrigen 50 %igen methanolischenLösung umkristallisiert, unter Erzielung von farblosen, nadelartigen Kristallen von p-Amonobenzoesäure-N-D-acetylglucosamidin.

Die so erhaltenen Kristalle wurden langsam in einer 1 %igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid, enthaltend eine äquivalente Menge von NaOH, entsprechend demGlucosamidin gelöst, und anschließend wurde in gleicher Weise, wie im Beispiel 1 vorgegangen, und man erhielt farblose Kristalle des Produkts Natrium-p-aminobenzoat-N-D-acetylglucosamidin in einer Ausbeute von 100 %; die Gesamtausbeute betrug 30,0 %.

Beispiel 9

Herstellung von Natrium-p-aminobenzoat-N-maltosid

In eine Lösung von 3,6 g Maltose in 2 ml Wasser wurde eine Lösung

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von 1,4 g p-Aminobenzoesäure in 4,2 ml Äthanol und 1,4 ml Essigsäure gefügt, und das Gemisch wurde durch Erwärmen unter einem Rückflußkühler zur Reaktion gebracht. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in einem Kühlschrank stehengelassen, wobei p-Aminobenzoesäure-N-maltosid auskristallisierte. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen, mit Äther gewaschen, und anschließend wiederholt aus einer wässrigen 50 %igen methanolischen Lösung umkristallisiert zur Reinigung der farblosen nadelartigen Kristalle in einer Ausbeute von 3,1 %.

Durch Durchführung der gleichen Neutralisation und Reinigung wie im Beispiel 1 erhielt man das Natriumsalz in einer Ausbeute von 100 % bei einer Gesamtausbeute von 3,1 %.

Beispiel 10

Herstellung von Natrium-p-aminobenzoat-N-cellobiosid

Es wurde die Arbeitsweise des Beispiels 9 wiederholt, wobei jedoch 3,4 g Cellobiose, gelöst in 13 ml Wasser, anstelle von 3,6 g Maltose, gelöst in 2 ml Wasser, und 5 ml Äthanol anstelle von 4,2 ml Äthanol verwendet wurden. Die Ausbeute an p-Aminobenzoesäure-N-D-cellobiosid betrug 22,8 %. Anschließend wurde in gleicher Weise wie im Beispiel 9 neutralisiert unter Erzielung der umkristallisierten farblosen Kristalle des Produkts in einer Gesamtausbeute von 22,8 %.

Beispiel 11

Herstellung von Natrium-p-aminobenzoat-N-saccharosid

Es wurde gearbeitet, wie im Beispiel 10, jedoch unter Anwendung von 3,6 g Saccharose, gelöst in 10 ml (anstelle von 3,4 g Cello-

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biose, gelöst in 13 ml) Wasser und unter Verwendung von 4,2 ml Äthanol (anstelle von 5 ml). Die Ausbeute an farblosen, winzigen, nadelartigen Kristallen von p-Aminobenzoesäure-N-saccharosid betrug 2,5 %. Es wurde die gleiche Behandlung des so erhaltenen Sauresaccharosids wie im Beispiel 10 durchgeführt, unter Erzielung von farblosen Kristallen des Produkts in einer Gesamtausbeute von 2,5 %.

Beispiel 12

Herstellung von Natrium-p-aminobenzoat-N-lactosid

Es wurde die gleiche Arbeitsweise wie im Beispiel 11 verwendet, jedoch unter Verwendung von 3,6 g Lactose, anstelle von 3,6 Saccharose im Beispiel 11. Die Ausbeute an p-Aminobenzoesäure-N-lactosid betrug 24,9 %, und die Gesamtausbeute des Produkts betrug ebenfalls 24,9 %.

Beispiel 13

Herstellung von Natrium-p-aminobenzoat-N-maltotriosid

Es wurde die gleiche Arbeitsweise wie im Beispiel 12 wiederholt, jedoch unter Verwendung von 3,5 g Maltotriose, gelöst in 2 ml Wasser (anstelle von 3,6 g Lactose, gelöst in 10 ml Wasser) und unter Verwendung von 1,0 g p-Aminobenzoesäure, gelöst in 6 ml Äthanol (anstelle von 1,4 g der Säure, gelöst in 4,2 ml Äthanol) Die Ausbeute an p-Aminobenzoesäure-N-maltotriosid betrug 6,9 %, und die Gesamtausbeute an Natrium-p-aminobenzoat-N-maltotriosid betrug auch 6,9 %.

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Beispiel 14

Herstellung von Methyl-p-aminobenzoat-N-D-ribosid

Durch Reaktion von 4,6 g Methyl-p-aminobenzoat, 5,0 g D-Ribose und 0,2 g Ammoniumchlorid in 100 ml einer wässrigen 94 %igen äthanolischen Lösung in gleicher Weise, wie in Beispiel 1, erhielt man Methyl-p-aminobenzoat-N-D-ribosid nach Umkristallisieren des rohen Reaktionsprodukts. Es war farblos und man erhielt die nadelartigen Kristalle in einer Ausbeute von 30,2 %.

Beispiel 15

Herstellung von Methyl-p-aminobenzoat-N-D-2-deoxyribosid

In der gleichen Weise wie im Beispiel 14, jedoch unter Verwendung von 5,63 g Methyl-p-aminobenzoat, 5,0 g D-2-Deoxyribose und 0,3 g Ammoniumchlorid in 40 ml wässriger 94 %iger methanolischer Lösung erhielt man Methyl-p-aminobenzoat-N-D-2-desoxyribosid als farblose, nadelartige Kristalle in einer Ausbeute von 45,5 %.

Beispiel 16

Herstellung von Methyl-p-aminobenzoat-N-D-fructosid

In gleicher Weise wie im Beispiel 15, jedoch unter Verwendung von 2,5 g Methyl-p-aminobenzoat, 2,6 g D-Pructose und 0,2 g Ämmoniumchlorid erhielt man Methyl-p-aminobenzoat-N-D-fructosid als farblose, nadelartige Kristalle in einer Ausbeute von 28,8 -, vom Fp = 102 - 1O4°C und /"V-_7 ^⁰ = +4,4° (c = 0,5, Methanol).

Analyse C₁₃H₁₇NO₅:

berechnet: C 53,7 I; H 6,1 %; N 4,5 % gefunden: C 53,6%; H 6,2%; N 4,5%

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Beispiel 17

Herstellung von Methyl-p-aminobenzoat-N-L-fucosid

In gleicherweise wie im Beispiel 15, jedoch unter Verwendung von 1,2 g Methyl-p-aminobenzoat, 1,3 g L-Fucose und 0,2 g Ammoniumchlorid in 15 ml wässriger 94 %iger, äthanolischer Lösung erhielt man farblose, nadelartige Kristalle von Methyl-p-aminobenzoat-N-L-fucosid in einer Ausbeute von 46,6 %,

Beispiel 18

Herstellung von Methyl-p-aminobenzoat-N-maltosid

In gleicherweise wie im Beispiel 9, jedoch durch Reaktion von 3,6 g Maltose, gelöst in 2 ml Wasser, 1,5 g Methyl-p-aminobenzoat, gelöst in 4,2 ml Äthanol und 1,5 ml Essigsäure und Waschen des Reaktionsprodukts mit Aceton und Äther,erhielt man Methyl-p-aminobenzoat-N-maltosid als farblose Kristalle in einer Ausbeute von 5,4 %.

Beispiel 19

Herstellung vom Methyl-p-aminobenzoat-N-cellobiosid

In gleicher Weise wie im Beispiel 18, jedoch unter Verwendung von 3,4 g Cellobiose (anstelle von Maltose), gelöst in 13 ml Wasser und 5,0 ml Äthanol zur Auflösung von Methyl-p-aminobenzoat, erhielt man Methyl-p-aminobenzoat-N-cellobiosid in einer Ausbeute von 36,0 % als farblose, nadelartige Kristalle.

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Beispiel 20 Herstellung von Methyl-p-aminobenzoat-N-lactosid

Beispiel 21

Herstellung von Methyl-p-aminobenzoat-N-maltotriosid

Beispiel 22

Herstellung von Methyl-p-aminobenzoat-N-cellobiosid

Beispiel 23 " Herstellung von Propyl-p-aminobenzoat-N-cellobiosid

Beispiel 24

Herstellung von Butyl-p-aminobenzoat-N-cellobiosid

In den Beispielen 20, 21, 22, 23 und 24 erfolgte die Synthese des Produkts in gleicher Weise wie im Beispiel 19, wobei jedoch das jeweilige Zuckerderivat gelöst in der entsprechenden Wassermenge, die jeweilige Menge des jeweiligen Esters der
p-Aminobenzoesäure, gelöst in der entsprechenden Äthanolmenge, und die jeweilige Menge an Essigsäure, angegeben in der Tabelle XII, verwendet wurden. Die entsprechenden Ausbeuten der Produkte sind ebenfalls in der Tabelle XII dargestellt.

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Tabelle XII: Unterschiedliche Bedingungen der Beispiele 20, 21, 22, 23 und 24 im Hinblick auf das Beispiel 19

Beisp.	Zuckerderivat	Wasser	Ester der	Menge	Essig	Aus
	(g)	menge	p-Amino	an	säure	beute
		(ml)	benzoesäure (g)	Ätha nol	(ml)	(%)
				(ml)
19	Cellobiose	13	Methyl	5	1,5	36,0
	(3,4)		(1,5)
20	Lactose	10	Methyl	4,2	1,4	5,1
	(3,6)		(1,5)
21	Maltotriose	2	Methyl	6	1,4	5,8
	(3,5)		(1,0)
22	Cellobiose	17	Äthyl	6	1,5	8,5
	(5,0)		(2,41)
23	Cellobiose	17	Propyl	6	1,5	27,1
	(5,0)		(2,6)
24	Cellobiose	17	Butyl	6	1,5	7,6
	(5,0)		(2,8)

Beispiel 25

Herstellung von Äthyl-p-aminobenzoat-N-D-ribosid

Beispiel 26

Herstellung von Äthyl-p-aminobenzoat-N-D-2-desoxyribosid

Beispiel 27

Herstellung von Äthyl-p-aminobenzoat-N-D-fructosid

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Beispiel 28

Herstellung von Athyl-p-aitiinobenzoat-N-L-fucosid

Beispiel 29

Herstellung von Propyl-p-aminobenzoat-N-D-ribosid

Beispiel 30

Herstellung von Propyl-p-aminobenzoat-N-D-2-desoxyribosid

Beispiel 31

Herstellung von Propyl-p-aminobenzoat-N-L-fucosid.

Beispiel 32

Herstellung von Butyl-p-aminobenzoat-N-D-ribosid

Beispiel 33

Herstellung von Butyl-p-aminobenzoat-N-D-2-desoxyribosid

Beispiel 34

Herstellung von Butyl-p-aminobenzoat-N-L-fucosid

In diesen Beispielen 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 und 34

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wurde die Synthese in gleicher Weise wie im Beispiel 14 durchgeführt, wobei jedoch der jeweilige Ester (anstelle des Methylesters) der p-Aminobenzoesäure in der entsprechenden Menge, die jeweilige Menge des Zuckerderivats (anstelle von D-Ribose) in der jeweiligen Menge, und die entsprechende Menge an Ammoniumchlorid in den jeweiligen Mengen an wässriger 94 %iger äthanolischer Lösung verwendet wurde zur Erzielung der Produkte in den jeweiligen Ausbeuten. Der p-Amonobenzoesäureester und seine Menge, das Zuckerderivat und seine Menge, die Menge an Ammoniumchlorid und die Menge an äthanolischer Lösung sind, sowie die Ausbeute des Produkts in der Tabelle XIII angegeben.

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Tabelle XIII: Unterschiede der Bedingungen der Beispiele 25, 26, 27, 28, 29, 30,
31, 32, 33 und 34 zum Beispiel 14

	Beispiel	Ester der p-Amino benzoesäure (g)	Zuckerderivat (g)	Ammonium chlorid (g)	Menge an 94 % Äthanol (ml)	Produkt	Ausbeute
CJ	14	Methyl (4,6)	D-Ribose (5,0)	0,2	100	Methyl-p-aminobenzoat- N-D-ribosid	30,2
. O σ -ο	25	Äthyl (5,05)	D-Ribose (5,0)	0,2	100	Äthyl-p-aminobenzoat- N-D-ribosid	18,1
7071	26	Äthyl (6,16)	D-2-desoxy- ribose (5,0)	0,2	15	Äthyl-p-aminobenzoat- N-D-2-desoxyribosid	54,1
CD cn	27	Äthyl (2,6)	D-Fructose (2,6)	0,2	.15	Äthyl-p-aminobenzoat- N-D-fructcsid +)	24,5
	28	Äthyl (1,3)	L-Fucose (1,3)	0,2	15	Äthyl-p-aminobenzoat N-L-fucosid	48,8
	29	Propyl (6,0)	D-Ribose (5,0)	0,1	25	Propyl-p-aminobenzoat- N-D-ribosid	49,1
	30	Propyl (6,68)	D-2-Desoxy- ribose (5,0)	0,3	40	Propyl-p-aminobenzoat- N-D-2-desoxyribosid	58,3
	31	Propyl (1,4)	L-Fucose (1,3)	0,2	15	Propyl-p-aminobenzoat- N-L-fucosid	27,2
	32	Butyl (6,5)	D-Ribose (6,5)	0,1	30	Butyl-p-aminobenzoat- N-D-ribosid	26,4

CO O OO OO OJ

Tabelle XIII: (Fortsetzung)

33 Butyl D-2-desoxy- 0,3 50 Butyl-p-aminobenzoat- 54,2 (3,6) ribose (2,5) N-D-2-deso.xyribosid

34 Butyl L-Fucose 0,2 15 Butyl-p-aminobenzoat- 41,4 (1,5) (1,3) N-L-fucosid

Ξ !

»j Anmerkung: cn

^j Im Beispiel 27 war der Schmelzpunkt des Produkts Äthyl-p-aminobenzoat-N-D-fructosid Jj 90 - 92°C und die spezifische Drehung CdJj ^⁰ = +1° (c = 0,5, Äthanol)¹. Analyse C₁₅H₂₁NO₇

berechnet: C 55,0% H6,4% N4,3%

gefunden: C 54,8% H 6,5 % N4,2%

Formulierungsbeispiel 1

Formulierung eines Pulvers, bestehend aus winzigen Teilchen

Folgende Bestandteile wurden gleichmäßig vermischt und zu einem Pulver oder aus winzigen Teilchen bestehendem Pulver vermählen. Zusätzlich wurde das Pulver in kapseiförmige Behälter zur Einkapselung gefügt:

10 Gew.-Teile Butyl-p-aminobenzoat-N-D-ribosid 15 Gew.-Teile schweres Magnesiumoxid und 75 Gew.-Teile Lactose.

Formulierungsbeispiel 2 Formulierung einer Granulatzusammensetzung

Folgende Materialien wurden gleichförmig vermischt und verknetet und anschließend zu Teilchen verformt.

Die Teilchen wurden getrocknet und zu ein granulären Zusammensetzung gesiebt:

45 Gew.-Teile Propyl-p-aminobenzoat-N-cellobiosid

15 Gew.-Teile Stärke

16 Gew.-Teile Lactose,

21 Gew.-Teile kristalline Cellulose

3 Gew.-Teils Polyvinylalkohol und 30 Gew.-Teile Wasser

Formulierungsbeispiel 3 Formulierung einer Tablettenzusammensetzung

Zuerst wurde eine granuläre Zusammensetzung wie im Formulierungs-

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beispiel 2 gebildet, jedoch unter Verwendung von Methyl-paminobenzoat-N-lactosid anstelle von Methyl-p-aminobenzoat-N-D-cellobiosid, und anschließend wurden 96 Gew.-Teile der so formulierten Zusammensetzung und 4 Gew.-Teile Calciumstearat vermischt, und das Gemisch wurde zu Tabletten von 10 mm Durchmesser preßgeformt.

Formulierungsbeispiel 4

Formulierung einer mit Zucker überzogenen Tablettenzusammensetzung

Zuerst wurde eine granuläre Zusammensetzung hergestellt nach der Arbeitsweise des Formulierungsbeispiels 2, unter Verwendung folgender Komponenten:

94 Gew.-Teile Äthyl-p-aminobenzoat-N-L-fucosid

6 Gew.-Teile Polyvinylalkohol und 30 Gew.-Teile Wasser

Anschließend wurden 10 Gew.-Teile kristalline Cellulose zu 90 Gew.-Teilen der so hergestellten Granulate gefügt, und das Gemisch wurde zu Tabletten von 8 mm Durchmesser preßgeformt, worauf Sirup, Gelatine, ausgefälltes Calciumcarbonat zu den Tabletten gefügt wurden, um mit Zucker überzogene Tabletten zu bilden.

Formulierungsbeispiel 5 Formulierung zur Injektion

Folgende Komponenten wurden unter Erwärmen vermischt und nach dem Sterilisieren wurde das Gemisch zur Injektion bereitet:

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O,6 Gew.-TeileNatrium-p-aminobenzoat-N-D-N-acetylglucosamid 2,4 Gew.-Teile eines nicht-ionischen oberflächenaktiven

Mittels und
97 Gew.-Teile einer wässrigen, physiologischen Salzlösung.

Formulierungsbeispiel 6
Formulierung zur Injektion

Eine Injektion wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 5 formuliert, jedoch unter Anwendung von p-Aminobenzoesäure-N-maltotriosid anstelle von Natrium-p-aminobenzoat-N-D-N-acetylglucosamid.

Zusammenfassend betrifft die Erfindung Derivate der p-Aminobenzoesäure, dargestellt durch die allgemeine Formel

R¹-NH-/ \-COOR²

worin R eine Gruppe darstellt, gebildet durch Entfernen der OH-Gruppe aus der 1(&)-Stellung oder 1(ß)-Stellung von Ribose, Desoxyribose, Fructose, Sorbose, Fucose, N-Acetylglucosamin, Glucuronsäure, Saccharose, Maltose, Cellobiose, Lactose oder

2
Maltotriose, und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine atomäquivalente Menge von pharmazeutisch brauchbarem Alkalimetall, Erdalkalimetall und Aluminium darstellt. Es handelt sich um neue Verbindungen, und sie sind brauchbar als aktiver Bestandteil von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypertension, Diabetes

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mellitus, Arteriosclerose, Tumoren, inflammatorischen Erkrankungen, Pyrexie und Schmerzen.

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Claims

PATENTANWÄLTE Dr. rer. nat. DIETER LOUIS Dipl.-Phys. CLAUS PÖHLAU Dipl.-Ing. F3ANZ LOHRENTZ Dipl.-Phys.WOLFGANG SEGETH ^ (Ί Ί R Ί ? 7 KESSLERPLATZ 1 J U J U «J £. / 8500 NÜRNBERG 20 20 637 KUREHA KAGAKU KOGYO KABUSHIKI KAISHA, Tokio/Japan Patentansprüche

1. Derivat der p-Aminobenzoesäure, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R eine Gruppe, gebildet durch Entfernen der OH-Gruppe aus der 1- ( oi-) -Stellung oder 1 (ß)-Stellung von Ribose, Desoxyribose, Fructose, Sorbose, Fucose, N-Acetylglucosaniin, Glucuronsäure, Saccharose, Maltose, Cellobiose, Lactose

2
oder Maltotriose, und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine atomäquivalente Menge von pharmazeutisch brauchbarem Alkalimetell, Erdalkalimetall oder Aluminium ist.

2. Derivat der p-Aminobenzoesäure nach Anspruch 1, worin das Alkalimetall Natrium ist.

3. Verfahren zur Herstellung eines Derivats der p-Aminobenzoesäure, dargestellt durch die allgemeine Formel

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OFHGINAL JNSPECTED

t.

worin R eine Gruppe ist, gebildet durch Entfernen der OH-Gruppe aus der 1(c/ ;-Stellung oder 1(ß)-Stellung von Ribose, Desoxyribose, Fructose, Sorbose, Fucose, N-Acetylglucosamin, Glucuronsäure, Saccharose, Maltose, Cellobiose, Lactose

2
oder Maltotriose, und R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Zucker, ausgewählt aus der Gruppe von Ribose, Desoxyribose, Fructose, Sorbose, Fucose, N-Acetylglucosamin, Glucuronsäure, Saccharose, Maltose, Cellobiose, Lactose und Maltotriose in einem Lösungsmittel mit p-Aminobenzoesäure oder einem niedrig-Alkylester davon zur Reaktion bringt.

4. Verfahren zur Herstellung eines Derivats von p-Aminobenzoesäure, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R eine Gruppe darstellt, gebildet durch Entfernen der OH-Gruppe aus der 1 ( oL ) -Stellung oder 1 (ß)-Stellung von Ribose, Desoxyribose, Fructose, Sorbose, Fucose, N-

Acetylglucosamin, Glucuronsäure, Saccharose, Maltose,

Cellobiose, Lactose oder Maltotriose, und R eine atomäquivalente Menge von pharmazeutisch brauchbarem Alkalimetall, Erdalkalimetall oder Aluminium darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Zucker aus der Gruppe von Ribose,

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Desoxyribose, Fructose, Sorbose, Fucose, N-Acetylglucosamin, Glucuronsäure, Saccharose, Maltose, Cellobiose, Lactose oder Maltotriose in einem Lösungsmittel zur Reaktion mit p-Aminobenzoesäure bringt, um das Reaktionsprodukt als Kristalle auszuscheiden und diese abgeschiedenen Kristalle zur Reaktion mit einem anorganischen Salz oder einem Hydroxid eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls, oder von Aluminium in einem wässrigen Lösungsmittel bringt.

5. Verfahren zur Herstellung eines Derivats von p-Aminobenzoesäure nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion zwischen dem Zucker und der p-Aminobenzoesäure oder einem niedrig-Alkylester davon, in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Ammoniumchlorid verwendet.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung,geeignet zur Behandlung von Hypertension, Diabetes mellitus, Arteriosclerose, Tumoren, inflammatorischen Erkrankungen, Pyrexie und Schmerzen, enthaltend als aktiven Bestandteil ein Derivat der p-Aminobenzoesäure, dargestellt durch die allgemeine Formel

worin R eine Gruppe bezeichnet, die gebildet wird durch Entfernen der OH-Gruppe aus der 1(φ )-Stellung oder 1 (ß)-Stellung

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von Ribose, Desoxyribose, Fructose, Sorbose, Fucose, N-Acetylglucosamin, Glucuronsäure, Saccharose, Maltose,

2 Cellobiose, Lactose oder Maltotriose, und R ein Wasserstoff atom,eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine atomäquivalente Menge von pharmazeutisch brauchbarem Alkalimetall, Erdalkalimetall oder Aluminium darstellt.

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