DE2455353B2 - Substituierte a -Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate und ihre Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben - Google Patents

Substituierte a -Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate und ihre Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben

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Description

a) N- (Aminooxyacetyl) - N' - (isonicotinoyl)-hydrazid der Formel
20
H2N-O-CH2-CO-NH-NH-CO
oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel IV
X = O
(IV)
worin X wie im Anspruch I festgelegt ist, umsetzt jo oder
b) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel 111
X=N-O-CH2-CO-O-R' (III)
35
worin X wie im Anspruch 1 festgelegt ist und R' für ein Wasserstoffalom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen ein- oder mehrfach durch Halogen oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest steht, mit Isonicotinoylhydrazid umsetzt
sowie gewünschtenfalls die so erhaltene Base in ein Säureadditionsssalz überfuhrt beziehungsweise, im Falle daß das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhalten wird, aus diesem die Base freisetzt oder es, falls erwünscht, in ein anderes Salz überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen -<o Gehalt an einer beziehungsweise mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoff, zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen Trägcr- und/oder Hilfsstellen.
schon S'iit langem genutzt (vgl. M. Anchel, R. Schoenheimer, J. Biol. Chem., 114 [1936], S. 539). Bei der Untersuchung der durch diese Reaktion gebildeten Schiffschen Basen auf biologische Wirkungen wurde festgestellt, daß einige der Verbindungen das Pflanzenwachstum beeinflussen (vgl. M. S. Newmann und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, 69 [1947], S. 718), während andere eine der Wirkung rles Vitamins K ähnliche Wirkung zeigen, vgl. GB-PS 6 21 934.
Ohne nähere Angabe der biologischen Wirkung sind von A. Richardson (vgl. J. Med. Chem., 7 [1964], S. 824) einige Aldoxime und Ketoxime der Aminooxyessigsäure sowie von deren Äthylester und von K. U η d h e i ni (vgl. Acta Chem. Scand., 19 [1965], S. 317) im Zusammenhang mit der Untersuchung von halbsynthetischen Penicillinen die Schiffschen Basen einiger Λ-Aminooxycarbonsäuren beschrieben.
Bei der Untersuchung der bakteriostatischen Wirkung verschiedener Schiffschen Basen von Aminooxycarbonsäurederivaten wurde von E. Testa und Mitarbeitern (vgl. HeIv. Chim. Acta, 46 [1963], S. 766) festgestellt, daß Für die auf die verschiedenen Mikroorganismen ausgeübte Wirkung das Vorhandensein der freien Aminooxygruppe notwendig ist.
Bei G. P. Ellis und G. B. West (vgl. Progress in Medicinal Chemistry, London, Butterworths Vol. 5 [1967], S. 348), von denen die bakteriostatische Wirkung von verschiedenen eine Nitronirfurylidengruppe aufweisenden Verbindungen untersucht wurde, ist keine Rede davon, daß die diese Gruppe aufweisenden Verbindungen gegen Tuberkulose verursachende Mikroorganismen wirksam seien.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte Verbindungen, welchedieAminooxygruppe in Form ihrer mit Aldehyden oder Ketonen gebildeten Oxime enthalten, wertvolle therapeutische Wirkungen haben.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte A-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate der allgemeinen Formel I
Die Erfindung betrifft substituierte Λ-Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate, ihre Säureadditionssalze sowie deren Verwendung als Tuberkuloslatica, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
In der GB-PS 13 23 170 sind zahlreiche Uiberkisostatisch wirksame Λ-Arninooxycarbonsäurehydrazidderivate mit freier oder acylsubstituierler Aminooxygruppe beschrieben.
Die Reaktion von Λ-Amitiooxycarbonsäiiren mit Carbonylverbindungen wird Tür analytische Zwecke = N-O-CH2-CO-NH-NH-CO-
worin X für einen Isopropylidenrest, einen, gegebenenfalls methylsubslituierten, Benzalrest oder einen, gegebenenfalls nitrosubstituierten, Furfurylidenrest steht, sowie ihre Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
N-[N"-(lsopropyliden)-aminooxyacetyl]-
N'-(isonicotinoyl)-hydrazinhydrobromid,
N-[N"-(Furfurylidcn)-aminooxyacetyl]-
N'-(isonicotinoyl)-hydrazin und
N-|N"-[l'-(Methyl)-bcnzal]-aminooxyacctyl(-
N'-(isonicotinoyl)-hydrazin.
Ferner sind erfindungsgemäße Arzneimittel, welche eine oder mehrere der obigen Verbindungen als Wirkstoff zweckmäßigerweise zusammen mit üblichen Träger- und Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wertvolle pharmakologische Wirkungen. Insbesondere sind sie wertvolle Tuberkulostaiica. Neben ihrer starken Wirkung zeichnen sich die eine 5-Nitro-
furfurylidengruppen aufweisenden Verbindungen auch dadurch aus, daß sie auch gegen die resistenten Arten des Stammes Mycobacterium tuberculosis wirksam sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die ersten 5-Nitrofurfurylidenderivate, die gegen Tuberkulose verursachende Mikroorganismen wirksam sind. Zu den in vitroerfolgten Untersuchungen wurde ein 2,5% Albumin enthaltendes Nährmedium verwendet. Das Nährmedium, das die zu untersuchende Verbindung enthielt, wurde mit 0,01 mg frischer Bakterienkultur geimpft und bei 37° C 3 Wochen lang bebrütet. Danach wurden die Hemmwerte bestimmt. Es wurden die folgenden Bakterienstämme untersucht: Mycobacterium tuberculosis H37R11, gegen Isonicotinsäurehydrazid resistentes (INHres) Mycobacterium tuberculosis, gegen Streptomycin resistentes (Streptores) Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium kansasii. Das Ergebnis der mikrobiologischen Untersuchung von erfin.dungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichssubstanz Isonicotinsäurehydrazid ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Tabelle
Verbindimi!
Hemmwerlc in ;/cnv'
Mycobaclerium gegen Isonicotinluberculosis säurehydrazid H37R, resistenles
(lNHr,.J Mycobacterium tuberculosis
gegen Strepto- Mycobacterium Toxizität als
mycin kansasii peroraler
resistentes LD511-WeH
(Strcpliv,) an Mäusen
Mycobacterium in mg/kg
tuberculosis
N-[N"-(Isopropyliden)- 0,1 bis 1,0 50
aminooxyacetyl]-
N'-(isonicotinoyl)-
hydrazinhydrobromid
N-[N"-(Furfuryliden)- 0,01 bis 0,1 50
aminooxyacetyl]-
N'-(isonicotinoyl)-hydrazin
N-[N"-(5-Nitrofurfuryliden)- 0,1 bis 1,0 10 bis aminooxyacetyl]-
N'-(isonicotinoyl)-hydrazin
N-!N"-[r-(Methyl)-benzal]- o,l bis 1,0 50
aminooxyacetyl}-
N'-(isonicotinoyl)-hydrazin
Isonicotinsäurehydrazid 0,1 bis 0,3 keine Wirkung
0,1 bis 1,0 10 bis 25
1600
0,01 bis 0,1 25 bis 50 610
0,1 bis 1,0 1 bis 5 ähnlich gering
0,1 bis 1,0 1 bis 5 wie
vorstehend
1600
keine Wirkung 205
Aus dem Obigen gehl die ausgezeichnete tubcrkulostatischc Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei niedrigerer Toxizität als die der Vcrgleichssubslanz hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von üblichen Arzncimittelpräparalen, zum Beispiel Tabletten, Dragees, Injeklionslösiingcn, Infusionslösungen oder Zäpfchen, angewandt werden.
Die Verabreichung erfolgt bevorzugt peroral und/ oder parenteral. Bei Säugetieren beträgt die zweckmäßige tägliche Dosis 2 bis 80 mg/kg, vorzugsweise IO bis 50mg/kg, und wird vorteilhafterweise über den Tag verteilt in kleineren Teildosen oder in Retardform verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) N-iAminooxyacelyO-N'-lisonicolinoyO-hydrazid der Formel Il
worin X wie oben festgelegt ist, umsetzt oder
b) eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel 111
4> = N-O-CH2-CO —
R' (III)
H1N-O-CH1-CO-NH NH - CO-< N (II)
■■·. #
oder ein Säurcudditionssal/ davon mit einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel IV
X ■■=■ O
worin X wie oben festgelegt ist und R' für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mil I bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen ein- oder mehrfach durch Halogen oder Nitrogruppen substituierten Phcnylrcst steht. mit Isonicotinoylhydrazin umsetzt
sowie gewünschtenfalls die so erhaltene Base in ein Säiircadditionsalz überführt beziehungsweise, im Falle daß das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhallen wird, aus diesem die Base freisetzt oder es, falls erwünscht, in ein anderes Salz überführt.
Alkylrcste, für die R' in den im erfindungsgemäßen
W) Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel III stehen kann, können Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylrcsle sein. Beispiele für substituierte Phcnylrcslc. für die R' in den im erfindungsgcmäßcn Verfahren als
b5 Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel III stehen kann.sind p-Nitrophenyl-, Trichlorphcnyl-, Trifluorphcnyl-, Pentachlorphenyl-(IV) und Penlafluorphenylreste.
Vorzugsweise wird die Umsetzung der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Auch ist es bevorzugt, diese Umsetzung in Gegenwart eines Säureacceptors durchzuführen. Ferner ist es bevorzugt, sie in Gegenwart einer sekundären oder tertiären organischen Base, deren Dissozialionskonstante größer als die der Aminooxygruppe ist, durchzuführen. Weiterhin ist es bevorzugt, diese Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 40'C, insbesondere bei Zimmi.1 temperatur, durchzuführen.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäSen Verfahrens wird das N-iAminooxyacetyll-N'-tisonicotinoylj-hydrazid der Formel II beziehungsweise ein Säureadditionsalz davon in einem wäßrigen Medium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureacceptors und/oder einer organischen Base, oder in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer sekundären oder tertiären organischen Base, deren Dissoziationskonstante größer als die der Aminooxygruppe ist, mit der entsprechenden Oxoverbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird I bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, bei einer Temperatur von 0 bis 40 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur,stehengelassen. Anschließend wird das Produkt durch Eindampfen oder Fällen isoliert und gegebenenfalls durch Extrahieren oder Kristallisieren gereinigt. Falls es erwünscht ist. kann die so erhaltene Verbindung in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz, zum Beispiel Hyr'rohalogenid, Sulfat, Bisulfat. Phosphat. Acetat. Citrat oder Tartrat, überführt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird von einer in einen aktiven Ester, vorzugsweise Pentachlorphenylester, überführten Schiffsche!! Base der allgemeinen Formel III oder von einer an der Carboxylgruppe (R' = H) durch Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid aktivierten Schiffsche!! Base der allgemeinen Formel III ausgegangen und diese wird bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zweckmäßigerweise von Dimethylformamid, mit Isonicotinsäurehydrazid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird I bis 72 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, stehengelassen. Das gebildete Nebenprodukt (Pentachlorphenol oder N,N'-Dicyclohexylharnstoff) wird durch Extrahieren oder durch Filtrieren entfernt. Das Produkt wird durch Eindampfen isoliert und durch Extrahieren oder Umkristallisieren gereinigt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind zum Teil noch nicht bekannt, können aber in prinzipiell bekannter Weise, zum Beispiel nach der HU-PS ! 60 181 oder nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweise, erhalten werden.
Die Reinheit der Produkte kaivi mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die Retentionswerte (Rr-Werte) der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden nach Stahl an Kieselgel G bestimmt, wobei als Fließmittel ein Gemisch aus η-Hexan. Eisessig und Chloroform im Verhältnis von 1:1:8 verwendet wurde. Die Schmelzpunkte wurden mit dem Schmelzpunktsapparat nach Dr. Tot to Ii gemessen. Zur Strukturbestimmung wurden je nach dem Fall ultrarotspektrographische Messungen, magnetische Kernresonanzmessungen und massenspektrographische Messungen herangezogen. Der spezifische Drehwinkel der optisch aktiven Verbindungen wurde mit einem Opton-Polarimeter gemessen.
Beispiel 1
N-! N"-[l'-(Methyl)-benzal]-a:ninooxyacetyl'r
|0 N'-(isonicolinoyl)-hydrazin
Es wurden 2.60 g (0,(X)7 MoIj N-(Aminoox\acet\li-N'-(isonicotinoyl)-hydrazindihydrobromid in 10.0 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und der Lösung wurden zuerst 0.96 g (0.008 Mol) -x-Methylben/-aldehyd und dann unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Zimmertemperatur 1.95 cm3 (0.014 Moli wasserfreies Triäthylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde weitergerührl und dann bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang stehengelassen. Das ausgeschiedene Triäthylammoniumbromid wurde abfiltriert und das Fill rat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 20cm3 Allylacetat gelöst und 2mul mit je K) cm3 Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisien So wurden 1.70 g (78% der Theorie) N-:N"-[T-(Meth>libenzal]-aminooxyacel\l; -N" -(isonicolinyll-hydrazin
jü mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162 C erhalten. RrWert = 0.72.
Analyse für Ck1H111O3N4:
Berechnet ... C 61.5. H 5.1. N 18.0%:
gefunden ... C 61.4. H 5.3. N 18.2%.
In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt.
Beispiel 2
N-[N"-(Furfuryliden|-a;r.inooxyacetvl]-
N'-(isonicoiino\ ■ I (-hydrazin
Ausbeute: 73% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Wasser: 123 bis 125 C. Rf-Wert = 0.52.
Analyse für Ci3Hi2O4N4:
Berechnet ... C 54.1. H 4.2. N 19.4%;
gefunden ... C 54.2. H 4.3. N 19.4%.
Beispiel 3
N-[N"-(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyacetyl]-N'-(isonicotinoyl (-hydrazin
Es wurden 1,86 g (0,005 Mol) N-(Aminooxyacetyl)-N'-Osonicotinoyll-hydrazindihydrobromid bei Zimmertemperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln in 15,0 cm3 Methanol gelöst und der Lösung wurden zunächst 0.73 g (0,0052 Mol) 5-Nitrofurfurol
bo und dann 0.82 g (0,010 Mol) Natriumacetat in 50 cm3 Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt, anschließend mit 25 cm3 Wasser verdünnt und dann 3mal mit je 15 cm3 Äthvlacelat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt. 2mal mit je 10 cm3 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert.
Die freie Base wurde aus Wasser umkristallisicrl. So wurden 1,55 g (93% der Theorie) N-[N"-(5-Nitrofurfuryliden) - aminooxyacelyl] - N' - (isonicotinoyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 170" C erhalten. Rf-Wert = 0,08.
Analyse für C,.,Hn O0N5:
Berechnet ... C 46,9, H 3,3, N 21,0%;
gefunden ... C 46,8, H 3.3, N 21,0%.
Beispiel 4
N-[N"-(Isopropylidcn)-aminooxyacetyI]-N'-(isonicotinoyl)-hydrazinhydrobromid
Es wurde 0.50 g (0,0024 Mol) N-(Aminooxyacclyl)-N'-(isonicotinoyl)-hydrazin in 3,0 cm3 Aceton gelöst und die Lösung wurde K) Minuten lang zum Sieden erhitzt. Die beim Abkühlen abgeschiedenen blaßgelben Kristalle wurden abfiltriert und mit wenig Aceton gewaschen. So wurde 0,58 g (98% der Theorie) N -[N" -(Isopropyliden)-aminooxyacetyl] -N' -(iso· nicolinoyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt vor 135 bis 136" C erhalten. RrWcrl = 0,43.
Analyse für CnH14OjN4:
Berechnet ... C 52,8, H 5,6, N 22.4%:
gefunden ... C 52,7, H 5,7, N 22.4%.
Dann wurde 0,50 g N-[N"-(Isopropyliden)-aminooxyacctylJ-N'-iisonicoünoylJ-hydrazin in 2,0 cm1 einei 36%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst. Das so gebildete Salz wurde mit 10,0 cut wasserfreiem Diäthyläther gefällt. So wurde 0,63 j (96% der Theorie) N-[N"-(Isopropyliden)-aminooxy· acetyl]-N'-(isonicolinoyl)-hydrazinhydrobromid mil einem Schmelzpunkt von 152 C erhalten. RrWeri = 0,07.
Analyse für C„H15O.,N4Br:
Berechnet ... C 39,9, H 4,5, Br 24.8%:
gefunden ... C 39,8, H 4,6, Br 24,9%.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Substituierte \ - Aminooxycarbonsäurehydrazidderivate der allgemeinen Formel I
X=N-0-CH,-CO-NH-NH-CO-
N (I)
worin X für einen Isopropylidenrest, einen, gegebenenfalls methylsubstituierten, Benzalrest oder einen, gegebenenfalls nitrosubstituierten, Furfurylidenrest steht, sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
DE2455353A 1973-11-29 1974-11-22 Substituierte a -Aminooxvcarbonsäurehydrazidderivate und ihre Säureadditionssalze sowie ihre Verwendung vnd Verfahren zur Herstellung derselben Expired DE2455353C3 (de)

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