CS199568B2 - Method of producing substituted derivatives of alpha aminooxycarboxylic acids hydrazides and addition salts thereof with acids - Google Patents

Method of producing substituted derivatives of alpha aminooxycarboxylic acids hydrazides and addition salts thereof with acids Download PDF

Info

Publication number
CS199568B2
CS199568B2 CS748076A CS807674A CS199568B2 CS 199568 B2 CS199568 B2 CS 199568B2 CS 748076 A CS748076 A CS 748076A CS 807674 A CS807674 A CS 807674A CS 199568 B2 CS199568 B2 CS 199568B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
formula
substituted
radical
alpha
Prior art date
Application number
CS748076A
Other languages
English (en)
Inventor
Lajos Kisfaludy
Lajos Dansci
Agnes Patthy
Guoergy Fekete
Istvan Szabo
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of CS199568B2 publication Critical patent/CS199568B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C07D307/72—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2
    • C07D307/73—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2 by amino or imino, or substituted amino or imino radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných derivátů hydrazidů kyselin a-aminooxykarboxylových a jejich adičních solí, jichž se používá zejména jako tuberkulostatik.
V britském patentu č. 1 323 170 je popsána řada tuberkulostaticky účinných derivátů hydrazidů kyselin a-aminooxykarboxylových s volnou nebo acylem substituovanou aminooxyskupinou.
Reakce α-aminooxykarboxylových kyselin s karbonylovými sloučeninami se používá pro analytické účely již dlouho (M. Anchel, R. Schoenheimer: J. Biol. Chem. 114, 1936, 539). Při zkoumání Schiffových bází tvořených touto reakcí na biologické účinky bylo zjištěno, že některé sloučeniny ovlivňují růst rostlin (M. S. Newmann a kol.: J. Am. Chem. Soc. 69, 1947, 718),' zatímco jiné vykazují účinek podobný účinku vitaminu K (britský patent . č. 621 934).
Bez bližších údajů biologických účinků jsou A. Richardsonem popsány (J. Med. Chem. 7, 1964, 824) některé aldoximy a ketoximy kyseliny aminooxyoctové, jakož i jejich ethylester a K. Undheimem (Acta Chemica Scandinavica 19, 1965, 317) v souvislosti s vyšetřováním polosyntetických penicilinů Schiffových bází . některých a-aminooxykarboxylových kyselin.
Při zkoumání bakteriostatického účinku různých Schiffových bází derivátů aminooxykarboxylových kyselin bylo E. Testem a spolupracovníky zjištěno. (Helvetica Chimica Acta 46, 1963,. 766), že pro účinek působící na různé mikroorganismy je nutná existence volné aminooxyskupiny.
G. P. Ellis a G. B. West (Progress in Medicinal Chemistry, Londýn, Butterworths, Vol. 5, 1967, str. 348), kteří zkoumali bakteriostatické účinky různých sloučenin majících nitrofurfurylidenovou skupinu, se nezmiňují o tom, že by sloučeniny mající tuto skupinu měly účinek proti mikroorganismům způsobujícím. tuberkulosu.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, . že určité sloučeniny, které obsahují aminooxyskupinu ve formě svých oximů tvořených s aldehydy nebo ketony, mají cenné terapeutické účinky.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby substituovaných derivátů hydrazidů kyselin a-aminooxykarboxylových obecného vzorce . I
Η O Η Y
I III / x = N—O—C—C—N—N
I .\
RZ (I), kde
X značí cykloalkylidenový zbytek, substituovaný azacykloalkylidenový zbytek nebo methylenový zbytek substituovaný fenylovými nebo kyslíkatýml heterocyklickými zbytky, jež obojí jsou alespoň jednou substituovány alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku a/nebo atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou a/nebo aminoskupinou,
R znamená atom vodíku, benzylový zbytek . nebo alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jednou methylthioskupinou,
Y značí atom vodíku a
Z značí atom vodíku nebo acylový zbytek odvozený od pyridinkarboxylové kyseliny, nebo
Y a Z spolu značí substituenty uvedené pro X, a jejich adičních solí s kyselinami.
S výhodou obsahuje cykloalkylidenový . zbytek, který může značit X, popřípadě Y a Z společně, 4 až 6 atomů uhlíku, zvláště je to cyklopentylidenový nebo cyklohexylidenový zbytek.
Je výhodné, když substituovaným azacykloalkylidenovým zbytkem, který může značit X, popřípadě Y a Z dohromady, je heterocyklický zbytek mající 5 nebo 6tičlenný kruh. Dále je výhodné, když substituovaný azacykloalkylidenový zbytek, který může značit· X, popřípadě Y a Z dohromady, má jako substituenty na dusíku alkoxykarboxylový zbytek, obsahující 1 až 4, zejména pak 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkoxyčásti. Zvláště vhodný je substituovaný azacykloalkylidenový zbytek, který může značit X, popřípadě Y . a Z dohromady, a N-alkoxypyperidylidenový zbytek, především N-ethoxykarboxypyperidylidenový zbytek.
Speciální alkylové zbytky, jimiž může být substituován methylenový zbytek, který může ' značit X, - . popřípadě Y a Z . - - dohromady, jsou methyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl a pentyl. S výhodou mají tyto alkylové zbytky, kterými může být substituován methylenový zbytek, 1 až 3, zejména pak 1 nebo 2 atomy uhlíku.
je také výhodné, když kyslíkaté heterocyklické zbytky, . jimiž může být . substituován methylenový . zbytek, který může . značit X, popřípadě Y a Z dohromady, jsou substituovány 1 nebo - více atomy - halogenů, hydroxyskupinami, nitroskupinami a/nebo aminoskupinami, přičemž zvláště výhodné jsou nitroskupiny. Jako atomy halogenů, kterými fenylové zbytky, popřípadě kyslíkaté heterocyklické zbytky, jimiž může být substituován methylenový zbytek, který může značit X, popřípadě Y a' Z dohromady, lze uvést chlor, brom a/nebo jod. S výhodou mají tyto kyslíkaté heterocyklické zbytky, popřípadě substituované, kterými může být substituován methylenový zbytek, který může značit X, popřípadě Y a Z dohromady, 5 nebo 6tičlenný kruh. Zvláště výhodné je, když methylenovým zbytkem substituovaným kyslíkatými heterocyklickými zbytky, popřípadě substituovanými, je furfurylidenový nebo nitrofurfurylidenový zbytek.
Speciální alkylové zbytky, popřípadě substituované jedním nebo . několika methylthiozbytky, které mohou značit R, jsou ethyl, propyl, butyl a pentyl. Takový alkylový zbytek popřípadě substituovaný jedním nebo několika methylthiozbytky, obsahuje s výhodou 1 až 3, zejména 1 nebo 2, atomy uhlíku.
Jestliže R má jiný význam než atom -vodíku, jedná se o sloučeniny s asymetrickým uhlíkovým- atomem.
S výhodou je acylovým zbytkem odvozeným od kyseliny pyridinkarboxylové, který může značit Z, izonikotinoylový zbytek.
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou:
N- [ N”- (izopropyliden ] -aminooxyacetyl]-N’-
- (izonikotinoyl )-hydrazinhydrobromid,
N- [ N”- (m-nitrobe nzal) -aminooxyacetyl ] -N’-
- (izonikotinoyl) -hydrazin,
N- [ N”- (o-chlorbenzal j -aminooxyacetyl j -N’-(izonikotinoylj-hydrazin,
N- [ N”- (cyklopenty liden) -aminooxyacetyl ] -N’-(izonikotinoyl)-hydrazin, ·
N- [ N”- (furfury liden) -aminooxyacetyl ] -N’-
- (izonikotinoyl)-hydrazin,
N- (N”- (5-niiro furfury liden) -aminooxyacetyl ] -Ν’- (izonikotinoyl) -hydrazin,
N- [ N”- (5-nitrof urf uryliden j-D-a-aminooxybutyry 1 ] -Ν’- - (izonikotinoyl) -hydrazin,
N-[ Nt”- (5-n í1 rof urf uryliden) -D--«-aminooxy-
- (χ-me thylthio) -butyryl ] -N’ - (izonikotinoyl) -hydrazin,
N- [ N”- (5-rntrof urfuryliden) -D-a'-aminooxy-
- (β-phenyl) -propionyl ] -Ν’- (izonikotinoyl) -hydrazinhydrochlorid,
N-(N”-[p-amino- [ T (methyl) ] -benzalj-amlnooxyacetyl)-N’- (izonikotinoyl) -hydrazin,
N- [ N”- (p-hydr oxybenzal) -aminooxyacetyl ] -Ν’- (izonikotinoyl) -hydrazin,
N-{N”- [ T- (methyl) -benzal ] -aminooxyacetyl}-N’-(izonikotinoyl)-hydrazin a
N- [ N”- (5-nitrofurfury liden)-aminooxyacetyl] --Ν’- (5-nitrof urfurol )-hydrazon.
Léčiva, která obsahují jednu, popřípadě několik - shora uvedených sloučenin jako - účinnou - složku, popřípadě účinné složky, účelně s obvyklými nosiči a pomocnými látkami.
Sloučeniny podle vynálezu mají totiž cenné farmakologické účinky. Zejména jsou - hod199568 notnými tuberkulostatiky. Zvláště účinné jsou sloučeniny substituované na hydrazidové skupině izonikotinoylovou, popřípadě 5-nitrofurfurylidenovou skupinou. Vedle svého silného účinku vyznačující se sloučeniny, které mají 5-nitrofurfurylidenovou skupinu také tím, že jsou účinné též proti rezistentním druhům kmene mycobacterium tuberculosis. Sloučeniny podle vynálezu jsou prvními deriváty 5-nitrofurfurylidenu, které jsou účinné proti mikroorganismům způsobujícím tuberkulosu.
Ke zkoumání prováděném in vitro byla použita živná půda obsahující 2,5 % albumi6 nu. Živná půda, která obsahovala zkoumané sloučeniny, byla očkována 0,01 mg čerstvou kulturou bakterií a při 37 °C 3 týdny pomnožována. Potom byly stanoveny hodnoty potlačování růstu. Byly zkoumány tyto kmeny baktérií: mycobacterium tuberkulosis H37RV, proti hydrazidu kyseliny izonikotinové (INHres) rezistentní mycobacterium tuberculosis, proti streptomycinu resistentní (Streptores) mycobacterium tuberculosis a mycobacterium kansasii. Výsledek mikrobiologické zkoumání sloučenin podle vynálezu je uveden v následující tabulce.
Sloučenina Hodnoty potlačování růstu v χ/cm3
Mycobacterium proti hydrazidu proti sreeptomycinu Mycobacteriun tuberculosis kyseiiny izonikotinové rezistentni (Streptores) kansasii
H37Rv rezistentní (INHrei) Mycobacterium ω ’ω О ζί Cd Рч CD
LD 3J LD OJ LD O rH O LD LD O LD ID ID
>N >N >N >tJ >N >N >N
03 03 03 03 03 03 03 03 03
O O rH LD LD t—1 LD rH rH
rH rH OJ OJ
O 3D CD CD cd CD_ CD^ Or CD^
rH rH >N rH rH ld uD rH
>N >N 03 >N 03 >N >N >N >N
03 03 rH 03 rH 03 03 33 CÚ
rH tH^ O Ή O rH cd (D rH
o' 3D CD o o' o' rH rH <d
CD ID
CD
O O LD CD O rH
rH LD OJ LD LD >N
>N >N >N >N >N 03
03 03 03 03 03 t-H
LD ID O O O ID LD O
OJ LD LD rH OJ OJ
Q CD_ CD CD o CD~ CD CD CD
тН rH rH rH >N rH rH tH rH
>N >N >N >N Ctí >N >N >N >N
co Ctí Ctí Ctí ^·· | Ctí 03 03 03
rH rH rH rH CD^ rH tH tH tH
o cd o CD o o o cd o
i
O
s •rH
Pm
4—*' ω <r4 gíš
S tú a P .SK
03
555 §
CU O 03 ® а Й +-J H ro сл аз ,o <—I ζΛ o * -rt P
LQ in ΙΌ O tH
>N >N >N >N
cd cd CC cd
rH tH tH in
o~ o~ CD O
rH rH rH rH
>N >N >N >N
03 CO CO 03
rH rH rH rH
О' О' O 3
o Λ
•w o
Й ’Ό
O Ж '03 > o .s Ч-» o •r-4 tí o N w <U к s| '5 2 >>£ £ 'a S
N cd t4 Ό й Й CD д a s л a ® « O « N >» CU^ аз ř-<
ω
C/3 o F—i
CJ
C—<
£3
O LO >N
LO
CM
O^
in rH
CM >N
>N cd
cd i—l
O O o
rH 1Л
O o^ O
tH tH rH rH
>N >N >N >N
CO CO CO CO
tH rH tH rH
o' О' CD О'
Z výše uvedeného vyplývá výborný tuberkulostatický účinek sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou používat ve formě obvyklých preparátů léčiv, jako například tablet, dražé, injekčních roztoků, infúzních roztoků nebo čípků. Sloučeniny se aplikují přednostně perorálně a/nebo parenterálně. U savců činí účelná denní dávka 2 až 80 mg/kg, výhodně 10 až 50 mg/kg a s výhodou se přes den rozdělí na menší dávky nebo se podává v retardní formě.
Podstata výroby substituovaných derivátů hydrazidů kyselin a-aminooxykarboxylových a jejich adičních solí s kyselinami způsobem podle vynálezu je v tom, že se nechá reagovat hydrazid kyseliny a-aminooxykarboxylové obecného vzorce II
Η O ΗY
I II I /
H2N—О—С—C—N—N
I\
RZ (II), v němž R, Y a Z mají shora uvedený význam, nebo jeho adiční sůl s kyselinou, s oxosloučeninou obecného vzorce IV
X = O (IV) , kde X má shora uvedený význam, nebo se nechá reagovat Schiffova báze obecného vzorce III
H O
I II
X = N—O—C—C—O—R’
R (III) , kde X a R mají shora uvedený význam a R’ značí atom vodíku, alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek substituovaný alespoň jednou atomem halogenu nebo nitroskupinou, s derivátem hydrazinu obecného . vzorce V
H / H2N—N \
Q (V) , v němž Q značí atom vodíku, acylový zbytek odvozený od kyseliny pyridinkarboxylové, alkoxykarboxylovou chránící skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo benzyloxykarboxylovou chránící skupinu, a popřípadě se chránící skupina odstraní, a popřípadě získaná báze se převede na adiční sůl s kyse linou, anebo se z adiční soli uvolní báze, anebo se adiční sůl převede v jinou sůl.
Alkylovými zbytky, které mohou značit R’ ve sloučeninách obecného vzorce III použitelných jako výchozí látky při postupu podle vynálezu, mohou být methyl, ethyl, propyl, butyl a pentyl. Příklady pro substituované fenylové zbytky, které může značit R’ ve sloučeninách obecného vzorce III použitelných jako výchozí látky při postupu podle vynálezu, jsou p-nitrofenyl a pentafluorfenyl.
Výhodný acylový zbytek odvozený od kyseliny paridinkarboxylové, který může značit Q ve sloučeninách obecného vzorce V použitelných jako výchozí látky v postupu podle vynálezu, je izonikotinoylový zbytek. Příklady pro alkoxykarboxylové chránící skupiny, které mohou značit Q ve sloučeninách vzorce V použitelných jako výchozí látky ve způsobu podle vynálezu, jsou ethoxykarboxylový, propoxykarboxylový, n-butoxy· karboxylový a tert.-butoxykarboxylový zby tek.
Jako výchozí látky se může použít opticky aktivní sloučeniny. Podle použité výchozí látky se mohou použít sloučeniny podle vynálezu, které mají asymetrický uhlíkový atom, jako racemáty nebo jako opticky aktivní antipody. Získané racemáty se mohou štěpit o sobě známým způsobem, například pomocí tvorby diastereomerního páru soli.
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí v prostředí rozpouštědla. Také je prospěšné provádět tuto reakci v přítomnosti akceptoru kyseliny. Dále je výhodné provádět ji v přítomnosti sekundární a terciární báze, jejíž disociační konstanta je větší než disociační konstanta aminooxyskupiny. Je výhodné provádět tuto reakci při teplotách 0 až 40 °C, zejména při teplotě místnosti. Podle speciální formy provedení způsobu podle vynálezu použijí se na každý mol nesubstltuovaného hydrazidů kyseliny a-aminooxykarboxylové vzorce II 2 moly oxosloučeniny vzorce IV.
Zvláště je výhodné přidávat u způsobu podle vynálezu sloučeniny vzorce III v aktivní formě. Dále se může výhodně jako výchozí látka použít sloučenina vzorce V, která má na svém dusíkovém atomu ' chránící skupinu. Odštěpení chránící skupiny od produktu se účelně provádí kyselou hydrolýzou, s výhodou kyselinou halogenovodíkovou v organickém rozpouštědle, zvláště bromovodíkem v ledové kyselině octové.
Podle jedné výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se nechá reagovat derivát hydrazidů kyseliny tt-aminooxykarboxylové s volnou aminooxyskupinou vzorce II popřípadě jeho adiční sůl s kyselinou ve vodném prostředí, případně v přítomnosti akceptoru a/nebo organické báze, nebo v organickém rozpouštědle, popřípadě v přítomnosti sekundární nebo terciární organické báze, jejichž disociační konstanta je větší než aminooxyskupiny, s odpovídající oxo199568 sloučeninou vzorce IV. Reakční směs se nechá stát 1 až 72 hodin, s výhodou asi 16 hodin, při teplotě 0 až ' 40 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Potom se produkt izoluje odpařením nebo srážením a popřípadě čistí extrakcí nebo krystalizaci. Je-li to žádoucí může se získaná sloučenina přivést na fyziologicky snášenlivou adiční sůl kyseliny, jako ňapříklad hydrohalogenid, sulfát, bisulfát, fosfát, acetát, citrát nebo vínan.
Podle další výhodné formy způsobu podle vynálezu se nechá reagovat 1 molekvivalent nesubstituovaného hydrazidu kyseliny α-aminooxykarboxylové vzorce II v bezvodém alkoholu, s výhodou v absolutním . ethanolu, při zvýšené teplotě, s výhodou při bodu varu směsi, asi 30 minut se 2 molekvivalenty odpovídající oxosloučeniny vzorce IV. Reakční směs se popřípadě nechá stát ještě 1 až 72 hodin, výhodně asi 16 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se oddestiluje a popřípadě se zbytek překrystalizuje z alkoholu nebo směsi alkoholu a vody. Tato forma provedení způsobu podle vynálezu se může obměnit tak, že 1 mol nesubstituovaného hydrazidu kyseliny a-aminooxykarboxylové vzorce II, opatřené známou chránící skupinou na dusíkovém atomu, nechá reagovat nejprve s 1 mol oxosloučeniny vzorce
IV a potom, po odštěpení chránící skupiny o sobě známým způsobem, 1 molem další oxosloučeniny vzorce IV.
Podle jedné výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se vychází ze Schiffovy báze vzorce III převedené na aktivní ester, s výhodou pentachlorfenylester, nebo ze Schiffovy báze vzorce III aktivované na karboxylové skupině (R’ = H) N,N’-dicyklohexylkarbodiimidem a tyto se nechají reagovat při teplotě místnosti v přítomností organického rozpouštědla, s výhodou dimethylformamidu, se substituovaným hydrazinem vzorce V, s výhodou hydrazidem kyseliny izonikotinové. Reakční směs se nechá stát 1 až 72 hodin, s výhodou asi 16 hodin. Vytvořený vedlejší produkt (pentachlorfenol nebo Ν,Ν’-dicyklohexylmočovina) se odstraní extrakcí . nebo filtrací. Produkt se izoluje odpařením a čistí extrakcí a překrystalizováním.
V případě použití N’-alkoxykarbo.xyhydra- zidu, popřípadě N’-benzyloxykarboxyhydrazidu, jako substituovaného hydrazinu vzorce
V se s výhodou pracuje podobně, po reakci se však chránící vrstva z produktu odštěpí kyselou hydrolýzou. Ke kyselé hydrolýze se s výhodou používá kyselina halogenovodíková v organickém rozpouštědle, zvláště kyselina bromovodíková v ledové kyselině octové. Produkt získaný ve formě adiční soli s kyselinou se sráží z reakční směsi přídavkem rozpouštědla, ve ' kterém se sůl špatně rozpouští, s výhodou přidáním diethyletheru.
Podle další výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se k Schiffově bázi vzorce II, popřípadě vyrobené in sítu z es- teru α-aminooxykarboxylové kyseliny a aldehydu, popřípadě ketonu, přidá hydrazinhydrát při teplotě 0 až 25 °C, výhodně při 0 ' °C, popřípadě v přítomnosti organického rozpouštědla. Reakční směs se nechá stát 1 až 72 hodin, výhodně asi 16 hodin při teplotě 0 až 25 °C a potom se popřípadě rozpouštědlo oddestiluje. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje a překrystalizuje z organického rozpouštědla, s výhodou ethanolu, nebo ze směsi organického rozpouštědla a vody, svý hodou směsi ethanolu a vody nebo směsi ethanolu a diethyletheru.
Sloučeniny použité u způsobu podle vynálezu jako výchozí látky nejsou zčásti známé, mohou se vsak získat principálně známým způsobem, například podle maďarského patentu č. 160 181 nebo způsoby popsanými v příkladech.
Čistota produktu se může kontrolovat pomocí chromatografie na tenké vrstvě.
Vynález je dále blíže objasněn v příkladech, které vynález nikterak neomezují. Hodnoty retence (Rf — hodnoty) sloučenin popsaných v příkladech byly stanoveny podle Stahla na silikagelu G, přičemž jako kapalina byla použita směs n-hexanu, ledové kyseliny octové a chloroformu v poměru 1:1: : 8. Body tání byly měřeny · přístrojem na měření bodu tání podle Dr. Tottoliho. K určení struktury byly vždy podle případu použita spektrografická měření infračerveným světlem, magnetická jaderná rezonance a měření hmotovým spektrografem. Specifický úhel otáčení opticky aktivních sloučenin byl měřen polarimetrem Opton.
Příklad 1
Ν- [ N”- (m-nitrobenzal) -aminooxyacetyl ] -N’- (izonikotinoy 1) -hydrazin
2,60 g (0,007 molů) N-( aminooxyacetyl )-N’ - (izonikotinoy 1)-hydr azinhy dr obr omidu bylo rozpuštěno v . 10 ml bezvodého methylformamidu a k roztoku bylo nejprve přidáno 1,21 g (0,008 molu) m-nitrobenzaldehydu a potom za míchání, popřípadě třepání při teplotě místnosti 1,95 ml (0,014 molu) bezvodého triethylaminu. Reakční směs byla ještě 1 hodinu míchána a potom nechána stát 16 hodin při teplotě místnosti. Vyloučený triethylamoniumbromid byl odfiltrován a filtrát byl odpařován za sníženého tlaku na sušinu. Zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml ethylacetátu a 2krát extrahován 10 ml vody. Organická fáze byla sušena přes síran sodný a potom za sníženého tlaku odpařována na sušinu. Zbytek byl překrystalizován z ethanolu. Tak bylo získáno 1,96 g (82 '% teorie) Ν- [ N”- (m-nitrobenzal) -aminooxyacetyl ] -N’-(izonikotinoyl)-hydrazinu s bodem tání 158 až 160 °C. Rf = 0,47.
Pro C15H13O5N5 vypočteno:
52,5 % C, 3,8 % H, 20,4 Ψο N;
nalezeno:
52,5 % C, 3,9 % H, 20,5 % N.
Podobným způsobem byly vyrobeny následující sloučeniny.
P ř í k 1 a d 2
N-(N”-|p-amino-[ 1' (methyl) ] -benzaljaminooxyacetyl)-N’- (izonikotinoyl) -hydrazin
Výtěžek: 77 % teorie. Teplota tání po překrystallzacl z ethanolu: 175 až 177 °C. Rf = 0,58.
Pro C16H17O3N5 vypočteno:
58,7 % C, 5,2 % H, 21,4 % N;
nalezeno:
58,7 % C, 5,2 Ό/ο H, 21,2 % N.
Příklad 3
N- [ N”- (p-hydroxybenzal ] -aminooxyacetyl ] -Ν'- (izonikotinoyl ] -hydrazin
Výtěžek: 85 % teorie. Teplota tání po překrystalování z ethanolu: 203 až 204 °C. Rf = 0,18.
Pro C15H14O4N4 vypočteno:
57.4 % C, 4,5 '% H, 17,8 % N;
nalezeno:
57.5 % C, 4,6 % H, 17,8 N.
Příklad 4
N- [ N”- (o-chlorbenzal) -aminooxyacetyl ] -N’- (izonik otinoy 1 ] -hydrazin
Výtěžek: 85 '% teorie. Teplota tání po překrystalování z ethanolu: 147 až 149- °C. Rf = O55.
Pro C15H13O3N4CI vypočteno:
54,1 % C, 3,9 % H, 10,7 % Cl;
nalezeno: '
54,0 1% C, 4,0 % H, 10,7 Cl.
Příklad 5
N- [ N”- (cyklopentyliden ] -aminooxyacetyl] -N' ( izonikotinoyl ] -hydrazin
Výtěžek: 82 % teorie. Teplota tání po překrystalování z vody: 160 až 161°C.
Rf = 0,67.
Pro C13H16O3N4 vypočteno:
56,5 °/o C, 5,8 1% H, 20,3 % N;
nalezeno:
56.5 % C, 5,8 0/0 H, 20,:1'% N.
Příklad 6
N- [ N”- (f urf uryllden ] -aminooxyacetyl ] -N’-
- (izonikotinoyl ] -hydrazin
Výtěžek: 73 % teorie. Teplota tání po překrystalování z vody: 123 až 125 °C. Rf = 0,52.
Pro C13H12O4N4 vypočteno:
5^,1'% C, 4,2 %- H, - 19,4 % N;
nalezeno:
54,2 % C, 4,3 % H, 19,4 % N.
Příklad 7
N-jN”- [ 1’- (methyl ] -benzal ] -aminooxyacetyl}-N’ ( izonikotinoyl ] -hydrazin
Výtěžek: 78 1% teorie. Teplota tání po překrystalizování z ethanolu: 160 až 162 °C. R = 0,72.
Pro C16H16O3N4 vypočteno:
61.5 «/o C, 5,1 % H, 18,0 % N;
nalezeno:
61.4 '«/o C, 5,3 % H, 18,2 - % N.
Příklad 8
N- [ N”- (cyklopentyliden ] -D-n-aminooxy-
- (β-ί enyl) -propionyl ] -Ν’- (izonikotinoyl ] -hydrazin
Výtěžek: 84 % teorie. Teplota tání po překrystalizování- ze směsi ethanolu · a vody: 191 až 194 °C. Rf = 0,75.
[ab25 = 71° (c = l; ethanol).
Pro C20H22O3N4 vypočteno:
65.6 % C, 6,1 % H, 15,3 '% N;
nalezeno:
65.5 % C, 6,2 1% H, 15,3 % N.
Příklad 9
N-[ N”- (m-nitrobenzaa) -D-a-aminooxy- ((3-fenyl ] -propionyl ] -N’ - (izonikotinoyl ] -hydrazinhydrochlorid
2,31 g (0,005 molu] N-[D-a-aminooxy-(3
-fenyl ] -propionyl ] -Ν’- (izonikotinoyl ] -hydrazindihydrobromidu bylo rozpuštěno při teplotě místnosti za míchání, popřípadě třepání v 15,0 ml methanolu a k roztoku bylo nejprve přidáno 0,78 g (0,0052 molu) m-nitrobenzaldehydu a potom 0,82 - g (0,010 molu octanu sodného v 50 ml vody. Reakční směs byla míchána, popřípadě třepána 16 hodin při teplotě místnosti, potom zředěna 25 ml vody - a pak 3krát extrahována vždy 15 ml ethylacetátu.
Organické fáze byly spojeny, 2krát promyty 10 ml vody a sušeny přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Volné báze byly zpracovány 20 ml 0,5 N diethyletheru okyseleného kyselinou solnou a získaná adiční sůl s kyselinou byla odfiltrována, rozpuštěna ve- vroucím ethanolu a potom po ochlazení roztoku srážena stejným objemem díethyletheru. Tak bylo získáno 1,80 -g (78 % teorie) N- [ N”- (m-nitrobenzal) -D-a-aminooxy- (/З-fenyl) -propionyl· ] -Ν'- (izonikotínoyl) -hydrazinhydrochloridu o teplotě tání 76 až 78 °C. Rf = 0,1^.[a]D28 = +72° (c = l; ethanol).
Pro C22H20O5N5CI vypočteno:
56,3 % C, 4,3 ;1/o H, 7,5 % Cl;
nalezeno:
56,3 % C, 4,4 % H, 7,4 % Cl.
Analogickým způsobem, avšak bez tvorby adiční soli kyseliny byla získána následující sloučenina.
Příklad 10
N- [ N”- (5-nitrof urf uryliden) -aminooxyacetyl ] -Ν'- (izonikotinoy 1) -hy drazin
Výtěžek: 93 '% teorie. Teplota tání po překrystalizování z vody: 168 až 170 °C. Rf = 0,08.
Pro C13H11O6N5 vypočteno:
46,9 % - C, 3,3 % H, 21,0 % - N;
nalezeno:
46,8 '«/o C, 3,3 % H, 21,0 % N.
Příklad 11
N- [ N”- (p-hydroxybenzal) -aminooxyacetyl ] -Ν'- (p-hydroxybenzaldehyd) -hydrazon
1,50 g (0,010 molu- hydrazidu kyseiiny aminooxyoctové bylo rozpuštěno v 10 ml ethanolu a k roztoku bylo přidáno 2,44 g (0,020 molu) 4-hydroxybenzaldehydu. Reakční - směs byla 30 minut zahřívána k varu pod -. -zpětným chladičem a potom ponechána stát 16 hodin při teplotě místnosti. Roztok byl za sníženého tlaku oddestilován. Zbytek byl 3krát extrahován vždy 10 ml vo dy, přičemž produkt - pevný. - -Odfiltrovaný surový produkt byl - překrystalizován z 50% vodného ethanolu. Výtěžek: 140 g (45 - % teorie ) N- [ N”- (p-hydroxybenzal) -aminooxyacetyl ] -Ν'- (p-hydroxybenzaldehyd) -hydrazon s teplotou - tání 218 až 220 °C. Rf=0,62.
Pro C16H15O4N3 vypočteno:
61,1'% C, 4,8 % H;
nalezeno:
61,0 % C, 4,8 % H.
Analigickým způsobem byla vyrobena následující sloučenina:
Příklad 12
N- [ N”- (5-nitrof urf uryliden)-aminooxyacetyl] -Ν'- (5-nitrof urf urol) -hydrazon
Výtěžek: 68 % teorie: Teplota tání po překrystalování z ethanolu: 225 až 226 °C. Rf = 0,22.
Pro C12H9O8N5 vypočteno:
41,0 % C, 2,6 % H, 20,0 '% N;
nalezeno:
40,8 % C, 2,7 !% H, 20,0 % N.
Příklad 13
N- [ N”- (5-nitrof urf uryliden) -D--a-aminooxybutyryl] -Ν'- (izonikotinoyl) -hydrazin
1,0 g (0,00412 molu) N-(5-niirofurfuryliden )-D-ca-aminooxymáselné kyseliny, 0,55 g (0,004 molu) hydrazidu kyseliny izonikotinové a 0,85 g (0,00412 molu) N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu bylo mícháno, popřípadě třepáno 16 hodin při teplotě místnosti v 10 mililitrech bezvodého dimethylformamidu. Vyloučená Ν,Ν’-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována a filtrát byl odpařován za - -sníženého tlaku k sušině. Zbytek byl rozpuštěn v 15 ml N kyseliny - solné a 3krát extrahován 5 ml ethylacetátu. Vodná - fáze - byla - neutralizována- pevným bikarbonátem sodným (ph = 7) a vysražený produkt byl - odfiltrován, promyt vodou - a překrystalizován z -50% vodného ethanolu. Tak bylo - získáno 0,96 g (69 - % - teorie) N-[N”-( 5-nitrof urfuryliden )-D-a-aminooxybutyry I ] -N'-izonikotinoyl) -hydrazinu s teplotou tání 164 až 166 °C. Rf = 0,15. - [a]D28 = +132° (c = l; ethanol).
Pro C15H11O6N5 vypočteno:
49.2 '% C, 4,3 % H, 20,0 % N;
nalezeno:
49.3 % C, 4,4 % H, 19,9 % N.
Použitá N- (5-nitrof urf ur yliden) -D-a-aminooxymáselná kyselina byla získána takto:
3,10 g (0,020 molu) hydrochloridu kyseliny· D--t-aminooxχmáselné bylo rozpuštěno v 7,0 · ml · vody a k roztoku přidáno 1,64 g (0,020 molu) natriumacetátu a potom při teplotě místnosti za míchání, popřípadě třepání 2,84 g (0,020 molu) S-nitrofurfurolu v 10,0 ml metanolu. Reakční· směs byla ponechána stát 16 hodin při teplotě místnosti a potom zředěna 23,0 _ ml vody. Vyloučený produkt byl odfiltrován, sušen a překrystalizován z ethylacetátu. Tak bylo získáno 2,12 gramu (88 !% teorie) N-( 5-nitrof urf uryliden )-D^<a^-—Init^(^(^?^χ^y^m^í^irlné kyseliny s bodem · tání · 117 až 118 °C. Rf = 0,77. [«)d30 = = +34° (c = l; ethanol).
Pro C9H10O6N2 vypočteno:
44.7 % C, 4,1 ·% H, 11,6 · % N;
nalezeno:
44.8 % c, 4,0 n/o H, 11,6 %N.
Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:
Příklad 14
N- [ N”- (5-nitrof urfuryliden) -D--a-aminooxy- (f-methylthio) -butyryl ] -Ν'- (izonikotintyl) hydrazin
Výtěžek: 70 % teorie. Teplota tání po · překrystalizování z ethylacetátu: 130 až 135 °C. Rf = 0,17. (ajD25 = +89° (c = l; ethano!).
Pro C16H17O5N5S vypočteno: .
47.2 % C, 4,2 % H, 17,2 -N;
no 1 P7Q11ΓΊ *
47.2 % C, 4,3 % H, 17,1 % N.
Kyselina N-(5-nitrofurfuryliden)-D-α-amintoxy- (f-methylthio) máselná použitá jako výchozí sloučenina byla · získána takto:
Kyselina - N-(5-nitrtfurfuryliden)-D-α-amitttxy-(χ-merhylthio)máseltá byla vyrobena podobně jako . výchozí sloučenina v příkladu Í3 a pro lepší manipulaci . byla přeměněna o sobě známým způsobem na svou dicyklohexylamoniovou sůl. Před použitím byla kyselina ze . soli uvolněna o sobě známým způsobem. Teplota · tání: 158 až 159 °C.
Pro C22H55O6N3S vypočteno:
56.3 % C, 7,5 % H, 9,0 % N;
ΤΊΟ 1 Q7QH Υί ·
56.3 % C,· 7,4 % H, 9,1 % N. .
Příklad 15
N- [ N”- (5-nitrof urf uryliden) -D-a-aminooxy- (Д-feny 1) -pr opionyl ] Ν'- (izonikotinoy 1) -hydrazithydrochltrid
1,0 g (0,0018 molu) pentachlorfenylesteru kyseliny N- (б-пПто f urfuryliden) -D-a-aminooxy-(3-fenyl )-propionové a 0,25 g (0,0018 molu) · hydrazidu · kyseliny izonikotinové bylo rozpuštěno v 10. ml bezvodého dimethylformamidu a mícháno, -popřípadě třepáno 6 hodin · · při teplotě místnosti. - Potom byla reakční směs odpařována za sníženého · tlaku k sušině. Zbytek byl 3krát extrahován 5 ml roztoku N bikarbonátu sodného a potom 2krát 5 ml vody.
Organické fáze byly spojeny a sušeny přes síran · · sodný a potom bylo rozpouštědlo za sníženého· tlaku o^es^ováno. Zbytek byl zpracován s 20 ml 0,5 N diethyletheru okyseleného kyselinou solnou. Získaná adiční sůl· kyseliny byla odfiltrována, rozpuštěna ve vroucím ethanolu a po ochlazení roztoku srážena diethyletherem. Tak bylo získáno 0,64 g (81 % teorie) N-[N”-(5-nitrtfurfuryliden) -D-a-aminooxy- (/3-f enyl) -propionyl ] -N'- (izonikotinoyl )-hydrazithydrtchltridu s teplotou tání 75 až 76 °C. Rf = 0,08. [a)D 28 = = +86° (c = 1; ethanol)
Pro C20H18N5CI vypočteno:
52,3 % C, 3,9 % H, 7,7 0/0 Cl; nalezeno:
52.2 % C, 4,0 % H, 7,7 % Cl.
Pentachlorfenylester . kyseliny N-(5-nitrof urf uryliden) -D-a-aminooxy- (Д-f enyl) -propanové · použitý jako výchozí látka byl získán takto:
2,17 g (0,10 molu) hydrtchltridu kyseliny D--a-aminooxy-(/3-fenyl )-propionové bylo necháno reagovat způsobem popsaným v · příkladu 13 při výrobě tam použité· výchozí látky s 1,42 g (0,010 molu) 5-nitrofurfurolu. Tak bylo získáno 2,75 g (91 % teorie) · kyseliny · · N-(5-nitrofurfuryliden--D-α-aminooxy-(/^-enyl)-prtpionové o teplotě tání 156 až 158°C. Rf=0,52. [w)d25 = —8° (c=0,6; ethanol).
Pro C14H12O6N2 vypočteno:
55.2 %· C, 4,0 % H, 9,2 % N;
nalezeno:
55.2 % · C, 4,1 % · H, 9,1 % N. .
Potom · bylo rozpuštěno 1,0 · g (0,0046 molu) kyseliny N-(5-nitrofurfuryliden)-D-a-aminooxy-(/3--enyl)-propionové, · 1,22 g (0,0046 molu) · pentachlorfenolu a 0,95 g (0,0046 molu) N^-dicyklohexylkarbodiimidu za míchá199568 ní, popřípadě třepání v 10 ml dioxanu. Reakční směs byla ponechána 16 hodin stát a potom byla vyloučená Ν,Ν’-dicyklohexylmočovina odfiltrována. Tak bylo získáno 2,12 g (83 % teorie) pentachlorfenylesteru kyseliny N- (5-nitrofurfuryliden) -D-ca-aminooxy-(O-fenyl)-propionové o teplotě tání 164 až 165 °C. Rf = 0,77. [a]D30 = +134° (c = 1; dioxan).
Pro C20H11O6N2CI5 vypočteno:
43.5 % C, 2,0 % H, 32,0 '% Cl;
nalezeno:
43.6 % C, 2,1'% H, 31,9 % Cl.
P ř í k 1 a d 16
Hydrazidhydrobromid kyseliny N-[N”-(cyklohexyliden) ] -aminooxyoctové
0,70 g (0,004 molu) kyseliny N-cyklohe- . xyliden)-aminooxyoctové bylo rozpuštěno v 10,0 ml bezvodého dioxanu a k roztoku přidáno . 0,66 g (0,004 molu) benzyloxykarboxylhydrazinu a 0,82 g (0,004 molu) N,N’-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs byla 2 hodiny míchána, popřípadě třepána při teplotě místnosti. Vyloučená N,N’-dicyklohexylmočovina byla odfiltrována a filtrát byl za sníženého tlaku odpařován k sušině. Zbytek byl vzat do 20 ml ethylacetátu a 2krát extrahován 10 ml 2 N kyseliny .solné a potom lkrát 10 ml vody a nato sušen a odpařován k . sušině. Zbytek byl ' rozetřen s 20 mililitry petroletheru. Tak bylo získáno 0,80 gramu (61 % teorie) N-N”-(cyklohexy liden)aminooxyacetyl-N’- (benzy loxykarbonyl) -hydrazinu o bodu tání 92 až 94 °C. Produkt byl 25 minut míchán, popřípadě třepán se 4,0 ml 4 M kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové při teplotě místnosti za vyloučení vlhkosti ze vzduchu a potom zředěn 40 ml bezvodého diethyletheru. Vyloučený surový produkt byl rozpuštěn ve vroucím ethanolu a po ochlazení srážen diethyletherem. Tak bylo získáno 0,45 g (70 % teorie) hydrazidbromidu kyseliny ' N-(N”.-(cyklohexyliden)-aminoo.xyoctové] o teplotě varu 108 až 110 °C. Rf = 0,65.
Pro CeHi6O2N3Br vypočteno:
36,1'% C, 6,0 % H, 15,7 % .N, 30,0 %. Br; ndlezeno*
36,4 % C, 6,1 . % H, 15,3 % N 30,0 '% Br.
Podobným způsobem byla vyrobena následující sloučenina:
Příklad 17
Hydrazidhydrobromid kyseliny Ν-Ν”-[Γ- (methyl) -benzal ] -aminooxyoctové
Výtěžek: 80 '% teorie. Teplota tání po překrystalizování ze směsi ethanolu a etheru: 126 až 128 °C. Rf = 0,12.
Pro CioHidC2l№Br vypočteno:
41,6 % C, 4,9 % H, 14,5 % N;
nalezeno:
41.5 . '% C, 4,9 % H, 14,3 %N.
Příklad 18
Hydrazid kyseliny- N-N”-(furfuryliden )-aminooxyoctové
1,50 g (0,015 molu) methylesteru kyseliny aminooxyoctové, 1,24 ml (0,015 molu) furfurolu a 10,0 ml ethanolu bylo zahříváno 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Potom bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestilováno a k 2,4 g zbytku byla za míchání, popřípadě třepání přidáno 1,50 ml hydrazinhydrátu při 0 °C. Reakční směs byla ponechána stát 16 hodin při teplotě 0 °C. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány. Tak bylo získáno 1,90 g (69 % teorie) hydrazidu kyseliny N-N”-(furfuryliden)-aminooxyoctové o teplotě tání 78 až 80 °C. Rř = 0,25.
Pro C7H9O3N3 vypočteno:
45,9 0/0 C, 4,9 % H, 22,9 '% N; nalezeno:
45.5 % C, 5,0 'θ/ο H, 22,9 °/o N.
Podobným způsobem byly vyrobeny následující sloučeniny:
Příklad 19
Hydrazid kyseliny N-N”-(izopropyliden )-aminooxyoctové
Výtěžek: 86 % teorie. Teplota tání po překrystalizování ze směsi ethanolu a etheru: 68 až 70 °C. Rf = 0,21.
Pro C5H11O2N3 vypočteno:
41,4 % c, 7,6 '% H, 29,0 % N;
nalezeno:
41,3 % C, 7,7 % H, 29,1 Ψο N.
P ř í k 1 a d 20
Hydrazid . kyseliny N-N”-(p-nitrobenzal)-aminooxyoctové
Výtěžek: 98 % teorie. Teplota tání po překrystalizování z ethanolu: . 180 až 181 °C.
Rf = 0,15.
1S
Pro C9H10O4N4 vypočteno:
45.4 O/o C, 4,2 % H, 23,1 % N;
nalezeno:
45.5 % C, 4,3 % H, 23,5 %N.
Příklad 21
Hydrazid kyseliny N-N”-(benzal)-aminooxyoctové
Výtěžek: 53 % teorie. Teplota tání po přestalizování z ethanolu: 118 až 119 °C.
R( — 9,20.
Pro C9H11O2N3 vypočteno:
55,9 % C, 5,7 % H, 21,7 % N;
ΊΊ й 1 0*7 DM П*
55.9 'O/o C, 5,7 % H, 21,7 o/o N.
Příklad 22
Hydrazid kyseliny N-N”-(p-chlorbenzal)-amlnooxyoctové
Výtěžek: 61 % teorie. Teplota tání po překrystalizování z ethanolu: 112 až 113 °C. Rf = 0,21.
Pro C9H10O2N3CI vypočteno:
47,4 o/o C, 4,4 o/o H, 18,4 % N;
nalezeno:
47,1 % C, 4,1 O/o H, 18,1 % N.
P ř í к 1 a d 23
Hydrazid kyseliny N-N”-[l’-(fenyl)-benzal ] -aminooxyoctové
Výtěžek: 52 % teorie. Teplota tání po překrystalizování ze směsi ethanolu a vody: 61 až 63 °C. Rf = 0,62.
Pro C15H15O2N3 vypočteno:
66.9 0/0 C, 5,6 0/0 H, 15,6 % N;
nalezeno:
66.6 0/0 C, 5,9 % H, 15,8 o/o N.
P ř í к 1 a d 24
Hydrazid kyseliny N-N”-[N’”-(ethoxykarbony 1 ] -piperidyliden ] -aminooxyoctové
Výtěžek: 75 % teorie. Teplota tání po překrystalizování z ethanolu: 116 až 118 °C.
Rf = 0,37.
Pro C10H18O4N4 vypočteno:
46.8 iO/o C, 7,0 % H, 21,7 N;
46.9 % C, 6,9 % H, 21,8 % N.
Příklad 25
Hydrazid kyseliny N-N”-(n-butylidenJ-aminooxyoctové
Výtěžek: 88 % teorie: Produkt byl olejovitý. Rf = 0,33.
Pro C6H13O2N3 vypočteno:
45,3 % C, 8,2 0/0 H;
nalezeno:
45,5 % C, 8,4 % H.
Příklad 26
N- [ N”- (izopropyliden) -aminooxyacetyl ] -N’- (izonlkotinoyl) -hydrazinhydrobromld
0,50 g (0,0024 molu] N-(aminooxyacetyl)-N’-(izonikotinoyl)-hydrazinu bylo rozpuštěno ve 3,0 ml acetonu a roztok byl zahříván 10 minut к varu. Světležluté krystaly vyloučené při ochlazování byly odfiltrovány a promyty malým množstvím acetonu 0,58 g (98 % teorie] N-[N”-(izopropyliden)-aminooxyacetyl ] -Ν’- (izonikotinoyl ] -hydrazlnu o teplotě tání 135 až 136 °C. Rf = 0,43.
Pro C11H14O3N4 vypočteno:
52.8 % C, 5,6 % H, 22,4 % N; пя1р7рип*
52.7 θ/o C, 5,7 % H, 22,4 % N.
Potom bylo rozpuštěno 0,50 g N-[N”-(izopropyliden ) -aminooxyacetyl ] -Ν’- (izonikotinoyl )-hydrazinu ve 2,0 ml 36% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové. Vytvořená sůl byla srážena 10,0 ml bezvodého diethyletheru. Tak bylo získáno 0,63 g (96 procent teorie) N-N”-(izopropyliden )-aminooxyacetyl-N’- (Izonikotinoyl) -hydrazinhydrobromidu o teplotě tání 152 °C. Rf = 0,07.
РГО CllH15O3N4Br vypočteno:
39.9 '% C, 4,5 % H, 24,8 % Br;
nalezeno:
39.8 % C, 4,6 % H, 24,9 % Br.

Claims (10)

1. Způsob výroby substituovaných derivátů hydrazidů kyselin . a-aminooxykarboxylových obecného vzorce I
Η O Η ' Y
II I /
X = N—o—c—C—N—N(I),
I\
RZ kde X značí cykloalkylidenový zbytek, substituovaný azacykloalkylidenový zbytek nebo methylenový zbytek substituovaný fenylovými nebo kyslíkatými heterocyklickými zbytky, které obojí· jsou alespoň jednou substituovány alkylem s 1 až 5 atomy uhlíku a/ /nebo atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou a/nebo aminoskupinou,
R znamená atom vodíku, benzylový zbytek nebo alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný alespoň jednou methylthioskupinou,
Y značí atom vodíku a
Z značí atom vodíku · nebo · acylový zbytek odvozený od pyridinkarboxylové kyseliny, nebo
Y a Z spolu značí substituenty uvedené pro X, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačený tím, že se nechá reagovat hydrazid kyseliny a-aminooxykarbOxylové obecného vzorce II
Η O Η Y
I II I Z
HžN—O—C—C—N—N(II),
I\
RZ v němž R, Y a Z mají shora uvedený význam, nebo jeho adiční sůl s kyselinou, s oxosloučeninou obcného vzorce IV
X = O(IV), kde X má shora uvedený význam, nebo se nechá reagovat Schiffova báze obecného vzorce III
HO
III
X = N—O—C—C—O—R’ (ΠΙ), kde X a R mají shora uvedený význam a R’ značí atom vodíku, alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek substituovaný alespoň jednou atomem halogenu iiebo nitroskupinou, s derivátem hydrazinu obecného vzorce V
H
Z
H21N—N (V), \
Q v němž Q značí atom vodíku, acylový zbytek odvozený od kyseliny pyridinkarboxylové, alkoxykarboxylovou chránící skupinu s 1 · až 5 atomy uhlíku nebo benzyloxykarboxylovou chránící skupinu, a popřípadě se chránící skupiny odstraní, a popřípadě získaná báze se převede na adiční sůl s kyselinou, anebo se z adiční soli uvolní báze, anebo se adiční sůl převede v jinou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používá opticky D-aktivního isomerů.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, že se reakce provádí v prostředí rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující dimethylformamid, dioxan, aceton, ethylacetát, methanol, ethanol a isopropanol.
4. Způsob podle bodů 1, 2 nebo · 3, vyznačený tím, že se reakce provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny vybraného ze skupiny zahrnující trialkylamin, octan alkalického kovu, a normální nebo kyselý uhličitan alkalického kovu.
5. Způsob podle bodů 1 nebo 2 až 4, vyznačený tím, že se reakce provádí v přítomnosti sekundární nebo terciární organické báze, jejíž disociační konstanta je větší než disociační konstanta aminooxyskupiny.
6. Způsob podle bodů 1 nebo 2 až 5, vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě 0 až 40 °C, zejména při teplotě místnosti.
7. Způsob podle bodů 1 nebo 2 až 6, vyznačený tím, že · se na každý mol nesubstituovaného hydrazidů kyseliny a-aminokarboxylové obecného vzorce II používá 2 molů oxosloučeniny vzorce IV.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce III používá v D-aktivní formě.
9. Způsob podle bodu 1 nebo 8, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, která má na svém dusíkovém atomu chránící skupinu, která se na konec reakčního postupu odštěpí-
10. Způsob podle bodů 1 a 9, vyznačený tím, že se odštěpení chránící skupiny v produktu provádí kyselou hydrolýzou, s výhodou kyselinou halogenovodíkovou v organickém rozpouštědle, zejména kyselinou bromovodíkovou v ledové kyselině octové.
CS748076A 1973-11-29 1974-11-26 Method of producing substituted derivatives of alpha aminooxycarboxylic acids hydrazides and addition salts thereof with acids CS199568B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HURI530A HU167365B (cs) 1973-11-29 1973-11-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199568B2 true CS199568B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=11000941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS748076A CS199568B2 (en) 1973-11-29 1974-11-26 Method of producing substituted derivatives of alpha aminooxycarboxylic acids hydrazides and addition salts thereof with acids

Country Status (13)

Country Link
JP (2) JPS5951537B2 (cs)
AT (1) AT340920B (cs)
BE (1) BE822767A (cs)
CA (1) CA1018171A (cs)
CH (2) CH614954A5 (cs)
CS (1) CS199568B2 (cs)
DD (1) DD118874A5 (cs)
DE (1) DE2455353C3 (cs)
FR (1) FR2252845B1 (cs)
GB (1) GB1446980A (cs)
HU (1) HU167365B (cs)
NL (1) NL7415589A (cs)
SU (2) SU574146A3 (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0182407B1 (en) * 1984-10-18 1990-05-16 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Alpha-aminooxy c4-alkanoic acids and esters
US5002605A (en) * 1988-12-21 1991-03-26 Ici Americas Inc. Alkylidine aminooxyamide compounds useful in controlling undesirable vegetation
US7414037B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof
CA2671900A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 The Regents Of The University Of California Macromolecular conjugates of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
EP2142498A2 (en) 2007-04-02 2010-01-13 Institute for Oneworld Health Cftr inhibitor compounds and uses thereof
US20110190300A1 (en) * 2007-05-31 2011-08-04 Akira Matsumura Amide compounds and the use thereof
ES2422603T3 (es) 2007-05-31 2013-09-12 Shionogi & Co Compuestos oxiimino y el uso de estos
US8236838B2 (en) 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
JP5501983B2 (ja) 2008-06-11 2014-05-28 塩野義製薬株式会社 オキシカルバモイル化合物およびその使用
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
CN102276593B (zh) * 2011-07-01 2013-10-30 华东师范大学 杂环烯酮腙化合物和制备方法及抗结核菌的应用
WO2014201446A2 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Hellmich Mark Use of hydrogen sulfide synthesis inhibitors for the therapy of colorectal cancers

Also Published As

Publication number Publication date
DE2455353B2 (de) 1978-12-07
BE822767A (fr) 1975-03-14
NL7415589A (nl) 1975-06-02
CH614954A5 (en) 1979-12-28
JPS5951537B2 (ja) 1984-12-14
CH612926A5 (en) 1979-08-31
FR2252845A1 (cs) 1975-06-27
FR2252845B1 (cs) 1978-07-21
CA1018171A (en) 1977-09-27
DE2455353C3 (de) 1979-08-09
DD118874A5 (cs) 1976-03-20
SU574146A3 (ru) 1977-09-25
JPS5084523A (cs) 1975-07-08
SU608472A3 (ru) 1978-05-25
DE2455353A1 (de) 1975-06-05
HU167365B (cs) 1975-09-27
ATA940574A (de) 1977-05-15
JPS5953264B2 (ja) 1984-12-24
AT340920B (de) 1978-01-10
GB1446980A (en) 1976-08-18
JPS57192365A (en) 1982-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0304493B1 (en) Hydroxystyrene derivatives
EP0432040B2 (fr) Dérivés hétérocycliques d&#39;acylaminothiazoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
CH665417A5 (fr) Derives du benzimidazole, procede pour leur preparation et agents anti-ulceres contenant ces derives.
JPS62201882A (ja) イソフラボン誘導体
CS199568B2 (en) Method of producing substituted derivatives of alpha aminooxycarboxylic acids hydrazides and addition salts thereof with acids
FR2458544A1 (fr) Nouveaux amides d&#39;acide pyrrolidin-(2)-on-(1)-ylalcoyl-carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5202341A (en) Hydroxystyrene compounds having tyrosine kinase inhibiting activity
PT89089B (pt) Processo de preparacao de derivados de alquilaminas substituidas e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP2496230A1 (en) Ire-1 alpha inhibitors
SU1574177A3 (ru) Способ получени производных 4,5-дигидрооксазолов
EP2952517B1 (en) Compound having lysophosphatidylserine receptor function modulation activity
US4636513A (en) Isoxazole derivatives and medicaments containing these compounds
JPS61100564A (ja) ペプチドで置換された複素環免疫促進剤
JPH02169571A (ja) 置換アリルアミン誘導体
JPH08269064A (ja) ピリピロペン誘導体
EP0718307A2 (fr) Dérivés de 1-oxo-2-(phénylsulfonyl-amino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
FI62531B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 3-yan-n-(n n-dimetylamino-propyl)-iminobensyl och syraaddit iossalter daerav
JP4471663B2 (ja) ペプチドデホルミラーゼ阻害剤
CS254349B2 (en) Method of new substituted isoxazole derivatives production
CA2658256C (fr) Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose
Al-Soud et al. Nitroimidazoles part 8. Synthesis and anti-HIV activity of new 4-nitroimidazole derivatives using the suzuki cross-coupling reaction
FI68622C (fi) Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat
FR2542741A1 (fr) 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles substitues possedant une activite antagoniste du recepteur-h2 de l&#39;histamine
US3513165A (en) 5-nitro-furfural piperazinealkanoyl hydrazones and method of preparation
CA2117075A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation