JP6153019B2

JP6153019B2 - リゾホスファチジルセリン受容体機能調節活性を有する化合物

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Publication number: JP6153019B2
Application number: JP2013017817A
Authority: JP
Inventors: 智彦大和田; 優子尾谷; 仁也井久保; 翔中村; セジンジョン; 青木　淳賢; 淳賢青木; 久美子巻出; 飛鳥井上
Original assignee: Tohoku University NUC; University of Tokyo NUC
Current assignee: Tohoku University NUC; University of Tokyo NUC
Priority date: 2013-01-31
Filing date: 2013-01-31
Publication date: 2017-06-28
Anticipated expiration: 2033-01-31
Also published as: US9469665B2; EP2952517A1; JP2014148480A; US20150361119A1; EP2952517B1; WO2014119649A1; EP2952517A4

Description

本発明は、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節活性を有する化合物またはその塩に関する。また本発明は、前記化合物またはその塩を含む、医薬組成物またはリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤にも関する。

リゾリン脂質はアシル基を１本有するリン脂質の総称である。リゾリン脂質は、細胞膜を構成するジアシルリン脂質に比べ疎水性が低下しており、容易に細胞膜から遊離することができるという性質を有している。いくつかのリゾリン脂質は、細胞間あるいは膜間のシグナル分子として機能し、生体内で重要な役割を持っていることが明らかとなっており、従来から、組織障害などの炎症反応が起こる際、生体膜のリン脂質が加水分解されリゾリン脂質が産生されることが知られている（特許文献１）。リゾリン脂質の一種であるリゾホスファチジルセリン（ＬｙｓｏＰＳ）はマスト細胞の脱顆粒に起因する急性炎症に関与することが知られている（非特許文献１および２）。ＬｙｓｏＰＳ受容体として、Ｇタンパク質共役受容体であるＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、Ａ６３００３３Ｈ２０Ｒｉｋ、およびＧＰＲ１７４が同定され（非特許文献３）、このうち、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４がＬＰＳ_１、ＬＰＳ_２、およびＬＰＳ_３と呼ばれている（非特許文献４）。このうちＬＰＳ_１はマスト細胞の脱顆粒反応を誘導または増強するシグナル伝達に関与し、アレルギー性疾患および慢性炎症疾患の処置のための標的となりうるとの報告がされている（特許文献１および２）。また特定のリゾホスファチジルセリン誘導体（リゾホスファチジルスレオニン）がマスト細胞の脱顆粒反応を強力に促進することが知られている（特許文献３および４）。

また、自己免疫治療薬として有用な化合物のスクリーニング方法や、リゾホスファチジルセリンおよびその誘導体がスクリーニング方法により見出されたことが報告されている（特許文献５）。自己免疫疾患は、本来は異物に対する防御機構である免疫系が過剰に反応し、自分自身の正常な細胞や組織に対してまで攻撃を加えてしまうことで症状を来す疾患の総称であり、全身にわたり影響が及ぶ全身性自己免疫疾患と、特定の臓器だけが影響を受ける臓器特異的疾患の２種類に大別される。自己免疫疾患は、一般的に慢性疾患、難治性疾患となることが多く、そのいくつかは厚生労働省特定疾患研究対象疾患に指定されている。自己免疫疾患の処置方法については多くの研究がなされており、例えば、炎症に関与するサイトカイン特異的抗体を用いた自己免疫疾患に起因する慢性炎症の処置方法（特許文献６）、および病原性自己抗体の中和による疾患の治療方法（特許文献７）などが報告されている。しかし、自己免疫疾患の原因は解明されていない点が多く、有効な治療法は多くの自己免疫疾患でまだ確立されていない。自己免疫疾患に対しては免疫系を抑制する薬剤や炎症を和らげる抗炎症薬（ステロイドまたは非ステロイド薬）などが第一選択剤として用いられている。

特開２００７−２６７６０１号ＷＯ２００６／０８８２４６号特開２００７−２８４４０２号特開２０１０−１８４８６７号ＷＯ２０１２／１５７７４６号特表２０１０−５０２１８３号特表２００９−５０５６４０号

Nature 第279巻、第250-252頁(1979年) J.C. FEBS Lett. 第105巻、第58-62頁(1979年) Journal of Health Science 第57巻、第2号、第115-128頁（2011年） Nature Methods、第9巻、第10号、第1021-1029頁(2012年)

本発明は、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節活性を有する化合物またはその塩を提供することを目的とする。さらに本発明は、当該化合物またはその塩を含む、医薬組成物またはリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０および／またはＧＰＲ１７４のアゴニスト活性を有する化合物またはその塩を見出し、リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する化合物またはその塩に関する本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下に示す、化合物、医薬組成物、およびリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤に関する。
（１）式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、Ｃ_１−３０アルキル、Ｃ_２−３０アルケニル、Ｃ_２−３０アルキニル、または式：
−（Ｃ_１−１５アルキレン）−Ｑ^１−Ｚ^１−（Ｃ_１−１５アルキレン）−Ｚ^２−Ｑ^２
で表される基であり、
ここで、Ｑ^１は、Ｃ_３−１０シクロアルキレン、５〜１０員ヘテロシクリレン、Ｃ_６−１０アリーレン、または５〜１０員ヘテロアリーレンであり、
Ｑ^２は、水素原子、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｑ^２は、−Ｚ^３−Ｑ^３で置換されていてもよく、
Ｑ^３は、Ｃ_３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールであり、
Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、独立して、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ^９−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、
当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、ハロおよびヒドロキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ^２は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_７−１４アラルキル、またはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_７−１４アラルキル、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、およびＣ_７−１４アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、またはＣ_７−１４アラルキルであり；
Ｒ^７は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキルであり、ここで、当該アルキルは、ヒロドキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ、Ｃ_６−１０アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、または、
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−１０飽和炭素環、および５〜１０員飽和または部分飽和ヘテロ環から選択される環を形成していてもよく；
Ｒ^９は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ_２または直接結合であり、ただし、ＸがＣＨ_２の場合、Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し；
Ｙは、ＣＨ_２または直接結合である］
により示される化合物、またはその塩。
（２）式（Ｉａ）：

［式中：
Ｒ^８が、Ｃ_１−６アルキルであって、当該アルキルは、ヒロドキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ、Ｃ_６−１０アリールオキシ、または５〜１０員ヘテロアリールオキシによって置換されていてもよく；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、請求項１において定義したとおりである］
で示される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（３）式（Ｉｂ）：

［式中：
Ａが、Ｃ_３−１０飽和炭素環、および５〜１０員飽和または部分飽和ヘテロ環から選択される環であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、およびＹは、請求項１において定義したとおりである］
で示される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（４）式（Ｉｃ）：

［式中：
Ａが、以下の式：

（式中、ｐは、１〜５である）から選択される環であり；
＊および＊＊は、環Ａと側鎖との結合位置を表し；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、およびＹは、請求項１において定義したとおりである］
で示される、（３）に記載の化合物、またはその塩。
（５）Ｒ^３が、水素原子またはメチルである、（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（６）Ｒ^１が、以下の式:

［式中、ｎおよびｍは、独立して、１〜１２であり、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、請求項１において定義したとおりである］から選択される、（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（７）（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−プロピルエステル；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｓ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−プロピルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−エトキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］− ３−メトキシ−プロピルエステル；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｓ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−３−メトキシ−プロピルエステル；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−３−エトキシプロピルエステル；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−３−ベンジルオキシ−プロピルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルメトキシ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルメトキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシメチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシメチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシメチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ホスホリルオキシ］−酪酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ホスホリルオキシ］−酪酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−酪酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−酪酸；および
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（１Ｒ）−１−メトキシメチル−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−エトキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
から選択される化合物、またはその塩。
（８）（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその塩を含み、自己免疫疾患を治療するための、医薬組成物。
（９）（１）〜（７）のいずれかに記載の化合物またはその塩を含み、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
（１０）ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか２つのリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、（９）に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
（１１）ＧＰＲ３４に選択的に作用する、（９）に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
（１２）リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する、（９）〜（１１）のいすれか１項に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。

本発明によれば、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節活性を有する化合物またはその塩が提供され、また、当該化合物またはその塩を含む、医薬組成物またはリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤が提供される。

図１は、リゾホスファチジルセリン類縁体のＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、ＧＰＲ１７４受容体に対するアゴニスト活性の評価試験結果（試験例１）を表すグラフである。

以下、本発明を更に具体的に説明する。

化合物またはその塩
本発明の化合物またはその塩としては、上記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物またはその塩など、より具体的には後述の実施例に記載した化合物などが挙げられる。

本発明の１つの実施形態としては、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が挙げられる：

式中、Ｒ^１〜Ｒ^８、ＸおよびＹは、上記で定義した通りである。

例えば、Ｒ^１は、以下の式:

から選択され、ここで、式中、ｎおよびｍ、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は上記で定義したとおりであり、例えば、（８Ｚ）−８−ヘプタデセニル、２−（２−ウンデシルオキシフェニル）エチル、２−［２−（３−フェノキシベンジルオキシ）フェニル］エチルなどが含まれる。また、例えば、式（ＩＩＩａ）の場合、ｎおよびｍは、独立して、好ましくは６〜８、より好ましくは７であり、式（ＩＩＩｂ）の場合、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは８〜１２、より好ましくは１０であり、式（ＩＩＩｅ）の場合、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは１〜３、より好ましくは２である。

また、例えば、Ｒ^８は、ヒロドキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい、メチルである。

また、ＸおよびＹは、例えば、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の場合が考えられる。
（ｉ）Ｘが直接結合であって、Ｙが直接結合またはＣＨ_２の場合、Ｒ^７は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり、例えば、水素原子またはメチルであり、好ましくは水素原子である。Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキルであり、ここで、当該アルキルは、ヒロドキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ、５〜１０員ヘテロシクリルオキシ、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ、Ｃ_６−１０アリールオキシ、および５〜１０員ヘテロアリールオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。あるいは、Ｘが直接結合であって、Ｙが直接結合またはＣＨ_２の場合、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ_３−１０飽和炭素環、および５〜１０員飽和または部分飽和ヘテロ環から選択される環を形成していてもよい。
（ｉｉ）ＸおよびＹがＣＨ_２の場合、Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成する。
（ｉｉｉ）ＸがＣＨ_２であって、Ｙが直接結合の場合、Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成する。

Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成する場合、形成される環は、例えば、シクロヘキサン環、シクロペンタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピラン環などであり、好ましくはテトラヒドロピラン環、ジヒドロピラン環である。

本発明のより好ましい実施形態として、以下の式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩が挙げられる：

式中、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ｒ^８、ＸおよびＹは、上記で定義した通りである。

本発明のさらに好ましい実施形態として、以下の式（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩が挙げられる：

式中、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ｘ、ＹおよびＡは、上記で定義した通りである。

本発明のよりさらに好ましい実施形態として、以下の式（Ｉｃ）で表される化合物またはその塩が挙げられる：

式中、Ｒ^１〜Ｒ^６、Ｘ、ＹおよびＡは、上記で定義した通りである。ここで、Ａは、隣り合う２つの環炭素原子でＸおよびＹに連結する環構造である。

例えば、Ａは、例えば、シクロヘキサン環、シクロペンタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロピラン環などであり、好ましくはテトラヒドロピラン環、ジヒドロピラン環である。

本発明の最も好ましい実施形態としては、以下の表１に示される化合物又はその塩が挙げられる：

本明細書において「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ_１−４アルキルおよびＣ_１−３アルキルなども含まれる。

本明細書において「Ｃ_１−３０アルキル」とは、炭素数１〜３０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、Ｃ_１−６アルキルとして既に例示したＣ_１−６アルキル基のほか、Ｃ_７Ｈ_１５、Ｃ_８Ｈ_１７、Ｃ_９Ｈ_１９、Ｃ_１０Ｈ_２１、Ｃ_１１Ｈ_２３、Ｃ_１２Ｈ_２５、Ｃ_１３Ｈ_２７、Ｃ_１４Ｈ_２９、Ｃ_１５Ｈ_３１、Ｃ_１６Ｈ_３３、Ｃ_１７Ｈ_３５、Ｃ_１８Ｈ_３７、Ｃ_１９Ｈ_３９、Ｃ_２０Ｈ_４１、Ｃ_２１Ｈ_４３、Ｃ_２２Ｈ_４５、Ｃ_２３Ｈ_４７、Ｃ_２４Ｈ_４９、Ｃ_２５Ｈ_５１、Ｃ_２６Ｈ_５３、Ｃ_２７Ｈ_５５、Ｃ_２８Ｈ_５７、Ｃ_２９Ｈ_５９、およびＣ_３０Ｈ_６１で表される、直鎖状または分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基が含まれる。

本明細書において「Ｃ_１−１５アルキレン」とは、Ｃ_１−１５アルカンが２カ所で連結する２価の基を意味する。該基には、例えば、式−（ＣＨ_２）_ｑ−（式中、ｑは１〜１５である）で表される基が含まれる。

本明細書において「Ｃ_１−６アルキルカルボニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ_１−６アルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えばメチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、tert-ブチルカルボニルの他、Ｃ_１−４アルキルカルボニルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ_１−４アルコキシおよびＣ_１−３アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ_１−４アルコキシ」には、例えばＣ_１−３アルコキシなども含まれる。

本明細書において「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ部分として既に定義したＣ_１−６アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルの他、Ｃ_１−３アルコキシカルボニルなどが含まれる。

本明細書における「Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル」には、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_２−３０アルケニル」には、例えば、炭素数２〜３０の直鎖状または分岐鎖状の１つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、８−ヘプタデセニルなど）が含まれる。当該用語にはさらに、２つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、９，１２−オクタデカジエニルなど）、３つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、９，１２，１５−オクタデカトリエニルなど）、４つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、５，８，１１，１４−エイコサテトラエニルなど）、および５以上の二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基が含まれる。

本明細書において「Ｃ_２−３０アルキニル」とは、炭素数２〜３０の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基を意味する、１つの三重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基、および２以上の三重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基が含まれる。

本明細書において「Ｃ_３−１０シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０の環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。なお、Ｃ_３−１０シクロアルキルは、上記Ｃ_１−３０アルキルの意味する範囲に含まれる。

本明細書において「Ｃ_３−１０飽和炭素環」とは、炭素数３〜１０の飽和炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_３−１０シクロアルキルオキシ」には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_３−１０シクロアルキレン」とは、炭素数３〜１０の飽和炭素環が２カ所で連結する２価の基を意味する。

本明細書において「５〜１０員ヘテロシクリル」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含み、環原子が５〜１０の、飽和または部分飽和の脂肪族ヘテロ環基を意味する。具体例としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。

本明細書において「５〜１０員飽和または部分飽和ヘテロ環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含み、環原子が５〜１０の飽和または部分飽和ヘテロ環を意味し、例えば、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロチオピランなどが含まれる。

本明細書において「５〜１０員ヘテロシクリルオキシ」には、例えば、オキセタニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、モルホリニルオキシ、テトラヒドロチオピラニルオキシなどが含まれる。

本明細書において「５〜１０員ヘテロシクリレン」とは、５〜１０員ヘテロ環が２カ所で連結する２価の基を意味する。

本明細書における「Ｃ_６−１０アリール」とは、例えば、炭素数が６〜１０の芳香族炭素環基であり、例えばフェニル、ナフチルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_６−１０アリールオキシ」には、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_６−１０アリールカルボニル」には、例えば、ベンゾイルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_６−１０アリーレン」とは、Ｃ_６−１０芳香族炭素環が２カ所で連結する２価の基を意味し、例えば、フェニレン基の場合は、１，２−置換、１，３−置換、１，４−置換の基が含まれる。

本明細書における「Ｃ_７−１４アラルキル」は、アリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。アルキル基部分の炭素数は、例えば、１〜４である。

本明細書における「Ｃ_７−１４アラルキルオキシ」には、例えば、ベンジルオキシ、１−フェネチルオキシ、２−フェネチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシなどが含まれる。

本明細書における「Ｃ_７−１４アラルキルオキシカルボニル」には、例えば、ベンジルオキシカルボニル、１−フェネチルオキシカルボニル、２−フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニルなどが含まれる。

本明細書において「５〜１０員へテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、環原子が５〜１０の単環の芳香族ヘテロ環基を意味する。具体例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。

本明細書において「５〜１０員へテロアリールオキシ」には、例えば、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジニルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、オキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシなどが含まれる。

本明細書において「５〜１０員へテロアリーレン」とは、５〜１０員の芳香族ヘテロ環が２カ所で連結する２価の基を意味し、例えば、６員のヘテロアリーレン基の場合、隣り合う環原子上で連結する基、１つの連結箇所の環原子の２つとなりの環原子にもう一つの連結箇所が存在する基、１つの連結箇所の環原子の３つとなりの環原子にもう一つの連結箇所が存在する基が含まれる。当該基を構成するヘテロ環の具体例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジニン、フラン、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールなどが挙げられる。

本明細書において、炭素原子間の１以上の結合が二重結合の場合、シス配置であってもトランス配置であってもよい。

上記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）で表される化合物に関する本発明には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体などの各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。

本発明の化合物の「塩」とは、塩であれば特に限定されず、医薬品として使用可能な塩であることが好ましい。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；および、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。

更に、本発明化合物には、水和物、各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。

本発明の化合物に含まれる原子（例えば、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子およびリン原子など）は、それぞれの天然に最も多く存在する同位体以外の同位体原子であってもよく、当該同位体原子は放射性導体原子であってもよい。すなわち、本発明の１つの側面によれば、同位体原子で標識化された本明細書で既に定義された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物、またはその塩が提供される。ここで、同位体原子による標識化は、例えば、放射性同位体による標識化（^３Ｈ、^１４Ｃ、^３２Ｐなど）であってもよく、化合物の調製の容易さの側面からは、^３Ｈによる標識化が好ましい。本発明の^３Ｈ標識化化合物は、例えば、^３Ｈ標識化された脂肪酸またはその誘導体を使用することにより合成することができる。

本発明の１つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物は、プロドラッグとして投与され、生体内において活性化合物に変換される。例えば式（Ｉ）（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）中のＲ^２およびＲ^６はカルボン酸エステルあるいはリン酸エステルを形成する基であってもよい。その具体例としては、例えばJournal of Medicinal Chemistry, 2008, 51(8), 2337に記載の基などが挙げられ、Ｃ_１−６アルキル（例えば、tert-ブチル）、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシＣ_１−６アルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシＣ_１−６アルキル（例えば、イソプロポキシカルボニルオキシメチル）、置換されていてもよいフェニル（例えば、Ｃ_１−３アルコキシフェニル）、置換されていてもよいベンジル（例えば、Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、およびハロゲン原子から選択される１〜３の基により置換されていてもよいベンジル）、フタリジル（例えば、Ｃ_１−６アルコキシから選択される１〜４の基により置換されていてもよいイソベンゾフラノン−３−イル）、ジオキソレノンイルメチル（例えば、ジオキソレノン環５位がＣ_１−６アルコキシまたはフェニルから選択される基により置換されていてもよいジオキソレノン−４−イルメチル）、またはフリルメチル（例えば、フラン環５位がニトロにより置換されていてもよい２−フリルメチル）などが含まれる。

化合物またはその塩の合成
リゾホスファチジルセリン受容体は親水性部位（アミノ酸部位およびリン酸ジエステル部位）、疎水性部位（アシル側鎖部位）、親水性部位と疎水性部位とを連結する連結部位とからなるモジュール型分子であることから、下記一般的合成法に従い各モジュラー構造を系統的に変換して、本発明の化合物およびその塩を合成することができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程により合成することができる。

［式中、Ｒ^３およびＲ^８は、本明細書において既に定義したとおりであり；−Ｏ−（acyl chain）は、本明細書において既に定義した式（Ｉ）および（Ｉａ）中の−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^１に対応し；ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^３およびＰＧ^４は、それぞれ保護基を意味し、例えば、ＰＧ^１、ＰＧ^２およびＰＧ^４は、ＴＢＳまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＰＧ^３は、Ｂｏｃである］。

式（Ｉａ）に含まれる化合物は、例えば、工程ａで連結部位の２級アルコールとホスホアミダイトとを縮合・酸化した後に、工程ｂでアルコールの脱保護に続くアシル側鎖部位との縮合工程を経て、工程ｃでリン酸ジエステル、カルボン酸エステルおよびアミンの脱保護を行うことにより調製することができる。

工程ａの縮合反応は、例えば、リン酸の活性誘導体を用い、適当な縮合剤を使用する。また、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な反応促進剤（例えば１Ｈ−テトラゾールなど）の存在下で行うことができる。酸化工程は、適当な溶媒中で、適当な酸化剤（例えば、tert−ブチルヒドロぺルオキシド、メタクロロ過安息香酸、ヨウ素−ピリジン−水等）を使用して行うことができる。縮合工程と酸化工程は、縮合反応後に後処理して得られた生成物に対して行うこともできるが、後処理を行うことなしにワンポット反応として行ってもよい。

工程ｂのアルコールのアシル化工程は、酸クロリドを用いて調製してもよく、この場合、適当な溶媒中で、適当な塩基（例えば４−ジメチルアミノピリジンなど）の存在下または塩基の非存在下で行うことができる。アシル化は、カルボン酸と適当な縮合剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）など）を使用して行うこともできる。縮合工程の前の脱保護工程は、適切な脱保護条件に付すことにより行うことができ、例えば、ＴＦＡを使用することができる。

工程ｃの脱保護工程は、工程ｂと同様の適切な脱保護条件に付すことにより、および／または、さらに置換基変換を行うことにより、目的の式（Ｉａ）に含まれる化合物を得ることができる。

これらの工程は、特に限定はされないが、例えば０〜７０℃、好ましくは１５〜３０℃の反応温度、および例えば１０分〜２日、好ましくは１〜２時間の反応時間で行うことができる。

［式中、Ａは、本明細書において既に定義したとおりであり；−Ｏ−（acyl chain）は、本明細書において既に定義した式（Ｉ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）中の−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^１に対応し；−Ｏ−（phosphodiester）−（amino acid）は、本明細書において既に定義した式（Ｉ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）中のＲ^６Ｏ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＲ^４Ｒ^５）−ＣＨ（Ｒ^３）−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ^２）−Ｏ−に対応する］。

式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）に含まれる化合物は、例えば、工程ａで連結部位（環Ａ）の２級アルコールの１つと、アシル側鎖部位とを縮合させ、工程ｂおよびｂ’で連結部位（環Ａ）の残りの２級アルコールと、ホスホアミダイトとをさらに縮合させた後に酸化し、さらにリン酸ジエステル、カルボン酸エステルおよびアミンなどの脱保護を行うことにより調製することができる。工程ａ、工程ｂおよびｂ’の各反応は、スキーム１における縮合・酸化・脱保護反応と同様の条件で行うことができる。

［式中、Ａは、本明細書において既に定義したとおりであり；−Ｏ−（acyl chain）は、本明細書において既に定義した式（Ｉ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）中の−Ｏ−ＣＯ−Ｒ^１に対応し；−Ｏ−（phosphodiester）−（amino acid）は、本明細書において既に定義した式（Ｉ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）中のＲ^６Ｏ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＲ^４Ｒ^５）−ＣＨ（Ｒ^３）−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ^２）−Ｏ−に対応し；ＰＧ^５は保護基を意味し、例えば、ＴＢＳまたはｔｅｒｔ−ブチルである。］。

式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）に含まれる化合物は、例えば、工程ａで、環Ａのヒドロキシ基とアシル側鎖部位とを縮合させて、工程ｂで、アルコールを脱保護し、工程ｃで環Ａのヒドロキシメチル基のアルコールと、ホスホアミダイトとをさらに縮合させた後に酸化させ、リン酸ジエステル、カルボン酸エステルおよびアミンなどの脱保護を行うことにより調製することができる。工程ａ〜ｃの各反応は、スキーム１における縮合・酸化・脱保護反応と同様の条件で行うことができる。

式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）に含まれる化合物は、例えば、工程ａで、環Ａのヒドロキシ基とホスホアミダイトとを縮合させて、工程ｂで、アルコールを脱保護し、工程ｃで環Ａのヒドロキシメチル基のアルコールと、アシル側鎖部位とを縮合させた後に酸化させ、リン酸ジエステル、カルボン酸エステルおよびアミンなどの脱保護を行うことにより調製することができる。工程ａ〜ｃの各反応は、スキーム１における縮合・酸化・脱保護反応と同様の条件で行うことができる。

［式中、Ｒ^３、ＰＧ^２およびＰＧ^３は本明細書において既に定義したとおりである］。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の合成に用いるアミノ酸部位は、例えば、工程ａで、アミノ酸のアルコール体のカルボン酸およびアミンを適切な置換基ＰＧ^２およびＰＧ^３で保護することにより調製することができる。

工程ａのカルボン酸およびアミンの保護反応は、適切な保護条件に付すことにより行うことができる。

［式中、Ｒ^３、ＰＧ^２、ＰＧ^３およびＰＧ^４は本明細書において既に定義したとおりである］。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の合成に用いるホスホアミダイトは、例えば、スキーム５において合成したアルコール（アミノ酸部位）とビス（ジイソプロピルアミノ）−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンとを反応させることにより調製することができる。工程ａの縮合工程は、スキーム１における工程ａの縮合工程と同様の条件で行うことができる。

［式中、ｎおよびｍは本明細書において既に定義したとおりであり；ＰＧ^６は保護基を意味し、例えば、ＰＧ^６は、ＴＢＳまたはｔｅｒｔ−ブチルである］。

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の合成に用いるベンゼン環を有する側鎖部位は、例えば、工程ａにおいてカルボン酸基を有するフェノールのカルボン酸を保護し、工程ｂにおいてフェノールをアルキル化し、工程ｃにおいてカルボン酸を脱保護することにより調製することができる。

工程ａのリン酸の保護工程は、適切な保護条件に付すことにより行うことができる。工程ｂのフェノールのアルキル化反応は、例えばハロゲン化アルキルを反応剤として用い、適切な条件下で行うことができる。工程ｃの脱保護工程は、適切な脱保護条件に付すことにより行うことができる。

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物は、好ましくは非経口剤として投与される。

当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。

本発明の治療剤、予防剤、または医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物は、一般に１〜１００００ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、例えば免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、メトトレキサート、アザチオプリンなど）、ステロイド系抗炎症薬（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾンなど）、非ステロイド系抗炎症薬（ロキソプロフェンナトリウム、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウムなど）、または抗体医薬（インフリキシマブ、アダリムマブ、トシリズマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトなど）などの他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。

本発明の治療剤または予防剤は、必要に応じ、従来公知の着色剤、保存剤、香料、風味剤、コーティング剤、抗酸化剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、およびミネラル分（鉄、亜鉛、マグネシム、ヨードなど）などの成分を含有していてもよい。本発明の治療剤または予防剤は、医薬組成物、機能性食品、健康食品、飲料、サプリメントなどに適した形態、例えば顆粒剤（ドライシロップを含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、錠剤（チュアブル剤などを含む）、散剤（粉末剤）、丸剤などの各種の固形製剤、または内服用液剤（液剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）などの液状製剤などの形態で調製してもよい。また、本発明の治療剤または予防剤は、そのまま、医薬組成物、機能性食品、健康食品、サプリメントなどとして使用することもできる。

製剤化のための添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、分散剤、湿潤剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤が挙げられる。また、液剤の形態にする場合は、ペクチン、キサンタンガム、グアガムなどの増粘剤を配合することができる。また、コーティング剤を用いてコーティング錠剤にしたり、ペースト状の膠剤とすることもできる。さらに、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。

本発明の一態様である医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）で示される化合物の化学構造に基づいて、例えばＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節活性、リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性、肥満細胞の脱顆粒抑制作用、ヒスタミン遊離抑制作用、ロイコトリエン産生抑制作用、プロスタグランジン産生抑制作用、ＩＬ−１３産生抑制作用、トリプターゼ分泌抑制作用、抗原抗体反応抑制作用などを有する。また、本発明の医薬組成物は、自己免疫疾患などの疾患の治療剤または予防剤として用いることができる。自己免疫疾患としては、全身性疾患および臓器特異性疾患の何れであってもよく、例えば、悪性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、バセドウ病、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性筋炎、および自己免疫性肝炎などが挙げられる。

リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤
本発明の１つの側面によれば、上記化合物またはその塩を含む、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０およびＧＰＲ１７４から選択される１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体の機能調節剤が提供される。また、当該リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか２つの機能を選択的に調節するものであってもよく、あるいはＧＰＲ３４の機能を選択的に調節するものであってよい。

本発明でいう「リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤」とは、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０およびＧＰＲ１７４などのリゾホスファチジルセリン受容体に作用し、対象となる受容体の発現を亢進または抑制するため、あるいは対象となる受容体に特有の生体内機能を亢進または抑制するために用いられる剤をいう。

ここで、リゾホスファチジルセリン受容体は親水性部位（アミノ酸部位およびリン酸ジエステル部位）、疎水性部位（アシル側鎖部位）、親水性部位と疎水性部位とを連結する連結部位とからなるモジュール型分子であることから、上記化合物の一般的合成法に従い各モジュラー構造を系統的に変換し、各モジュール構造が生物活性発現に必要であるか調べることで、リゾホスファチジルセリンの生物活性発現のための必要構造や、受容体選択的なアゴニスト創製のための構造要求性を解明することが可能となる。すなわち、例えば、本発明でいうリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、１つ以上の受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物や、２つの受容体に選択的なアゴニスト活性（デュアルアゴニスト活性）、または１つの受容体に選択的なアゴニスト活性を有する化合物を含有させることで、リゾホスファチジルセリン受容体の未知なる生理機能を解明するためのケミカルツールとしても用いることができる。また、本発明のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、上記した医薬組成物の活性成分として使用することもできる。
＜ＧＰＲ３４機能調節剤＞
ＧＰＲ３４はマクロファージを中心とする単核球に高発現することから、マクロファージや顆粒球の遊走や増殖、活性化の制御に関与していると想定される。さらに病原菌(Cryptococcus neoformans)の肺感染実験において、ＧＰＲ３４ノックアウトマウスは野生型マウスに比べ病原菌数が多く、病原菌の除去機能に異常が生じていることも見出されている。すなわち、ＧＰＲ３４は単核球を介して広範囲の免疫反応に関与していることが示唆されており、ＧＰＲ３４の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、単核球が関連する生理機能の解明に用いることができる。

また、ＧＰＲ３４ノックアウトマウスで腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）やインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）などのサイトカインの産生が過剰亢進していることが確認されており、ＧＰＲ３４の機能としてサイトカインの産生抑制を示唆する報告がある。つまり、ＧＰＲ３４の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、生体内のサイトカインの産生抑制を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。

また、ＧＰＲ３４の機能に関連する疾患の予防・治療剤などの医薬としても有用である。
＜Ｐ２Ｙ１０機能調節剤＞
Ｐ２Ｙ１０は、胸腺や脾臓といったリンパ器官に発現が多く、特に活性化リンパ球で発現が大きく上昇することが明らかとなっている。また、Ｐ２Ｙ１０は、ＬＦＡ１機能を制御することで活性化Ｔリンパ球の細胞凝集塊形成を阻害していることも報告されており、Ｐ２Ｙ１０の生理機能として活性化リンパ球のＬＦＡ−１-ＩＣＡＭ−１相互作用の阻害による細胞接着の抑制に関与する可能性がある。すなわち、Ｐ２Ｙ_１０機能調節剤は、活性化リンパ球の細胞接着抑制に関わる生理機能を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。

また、Ｐ２Ｙ１０の機能に関連する疾患の予防・治療剤などの医薬としても有用である。
＜ＧＰＲ１７４機能調節剤＞
ＧＰＲ１７４もＰ２Ｙ１０と同様に、胸腺や脾臓といったリンパ器官に発現が多く、特に活性化リンパ球で発現が大きく上昇することから、ＧＰＲ１７４も、免疫系の活性化段階において何らかの重要な機能を担っている可能性がある。例えば、Ｐ２Ｙ１０選択的アゴニストが活性化リンパ球のＩＬ−２産生を抑制しなかったのに対し、ＧＰＲ１７４選択的アゴニストがＩＬ−２産生を抑制することが明らかとなった。すなわち、ＧＰＲ１７４の機能を選択的に調節するＧＰＲ１７４機能調節剤は、活性化リンパ球のＩＬ−２産生抑制に関わる生理機能を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。

また、ＧＰＲ１７４の機能に関連する疾患の予防・治療剤などの医薬としても有用である。

化合物またはその塩の評価方法
リゾホスファチジルセリン受容体への被検化合物のアゴニスト活性は、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４を使用して評価することができる。すなわち、被検化合物としての上記化合物またはその塩の評価あるいはスクリーニング方法としては、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４を使用するものであれば特に限定されないが、例えば、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を発現する細胞、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を過剰に発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物、ヒトＧＰＲ３４、ヒトＰ２Ｙ１０またはヒトＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物などを用いて行うことができる。ここで、評価またはスクリーニングに使用する細胞としては、特には限定されないが、通常使用されている公知の培養細胞、例えば、HEK293細胞などが挙げられる。また、非ヒト哺乳動物の例としては、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、サルなどが挙げられる。また、スクリーニングは動物の組織および細胞を使用してもよい。その場合、被検化合物の投与は、例えば、組織または細胞が保持される溶液または培地などに被検化合物を含ませることなどにより、対象に被検化合物を作用させることにより行うことができる。

化合物またはその塩の評価あるいはスクリーニングは、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を発現する培養細胞を使用して行うことができ、培養細胞の使用は、スクリーニングの効率の点で好ましい。また、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４はＧタンパク質共役型受容体であることから、カルシウム応答、ｃＡＭＰ産生、レポーター遺伝子などを指標としてアッセイを行うことができる。また、前記培養細胞にさらに標識化されたヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）リガンドをコードする遺伝子を発現させて、切断される標識化合物の量を定量することによりアッセイを行うこともできる。ここで、標識されたＥＧＦＲリガンドの具体例としては、ＥＧＦＲリガンドとアルカリフォスファターゼ（ＡＰ）の融合タンパク質などが挙げられる。また、標識化されるＥＧＦＲリガンドとしては、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα）が挙げられる。標識されたＥＧＦＲリガンドを用いるアッセイ方法は、例えば、Tokumaru et al., J Cell Biol 151, 209-220 (2000)；Inoue et al., Nature Methods 9, 1021-1019 (2012)を参照して行うことができる。

上記評価またはスクリーニングにおいて使用されるＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４はこれらの受容体活性を有するポリペプチドであれば特に限定されず、例えば、ヒト、マウス、ラットなどの哺乳類由来のＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４が使用される。具体的な例としては、特許文献２および５に開示されているようなＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４活性を有するポリペプチドを用いることができる。

以下、実施例を示すことにより本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

試薬およびデータ測定
試薬はＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．、東京化成工業、和光純薬、関東化学から購入したものをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ−および^１３Ｃ−ＮＭＲは、ＢＲＵＫＥＲＡＶＡＮＣＥ４００スペクトロメーター（４００ＭＨｚ）を使用して測定し、ケミカルシフトは重クロロホルム（７．２６ｐｐｍ（^１Ｈ−ＮＭＲ）、７７．００ｐｐｍ（^１３Ｃ−ＮＭＲ））に対するｐｐｍで表示した。^３１Ｐ−ＮＭＲケミカルシフトは水中のリン酸（８５％ｗ／ｗ、０．００ｐｐｍ）に対するｐｐｍで表示した。質量分析はＢＲＵＫＥＲｍｉｃｒｏＴＯＦ−０５スペクトロメーター（ESI-TOF）またはSHIMADZU AXIMA-TOF (MALDI-TOF)のポジティブおよびネガティブイオンモードで測定した。カラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルは関東化学から購入した。元素分析はＹａｎａｃｏＭＴ−６ＣＨＮＣＯＲＤＥＲスペクトロメーターを使用して行った。

［実施例１］
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−プロピルエステルの合成

中間体１−１の合成

（Ｒ）−１，２−プロパンジオール(201.1 mg、2.643 mmol)およびイミダゾール(269.9 mg、3.964 mmol)を無水DMF (4 mL)に溶解させ得られた溶液を、TBSCl(436.0 mg、2.893 mmol)のDMF(2 mL)溶液に室温で加え、室温で１１時間撹拌した。得られた溶液を水(10 mL)と酢酸エチル(10 mL)で希釈し、水層を分離させ、酢酸エチル(10 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、表題化合物を得た(478.0 mg、2.511 mmol、95%、無色の油状物)。

¹H-NMR(CDCl₃): δ=3.812 (1H, m), 3.587 (2H, d, J=9.92, 3.36 Hz), 3.587 (2H, d, J=9.92, 3.72 Hz), 2.323 (1H, brs), 1.111 (3H, d, J= 8.32 Hz), 0.903 (9H, s), 0.070 (6H, s). ¹³C-NMR (CDCl₃):δ=68.53, 67.93, 25.87, 18.28, 18.18, -5.37, -5.41. HRMS (ESI, [M+Na]⁺):Calcd for C₃₃H₇₀NaO₃Si₂ ⁺: 593.4756. Found: 593.4758。

中間体１−２の合成

含有水を除去するため、下記スキーム９で合成したホスホアミダイト６(202.1 mg、0.435 mmol)をジクロロメタン(5 mL)およびトルエン(0.5 mL)に溶解させた後に溶媒を真空下で留去した。得られた残渣に中間体１−１(100.1 mg、0.526 mmol)を加え、ジクロロメタン(5 mL)およびトルエン(0.5 mL)を加えて、溶媒を真空下で留去した。アルゴン雰囲気下で、残渣をジクロロメタン(2 mL)に溶解させて、１Ｈ−テトラゾール(92.3 mg、1.317 mmol)のTHF (2 mL)溶液を、室温で加えた。数分間で、白色粉末が沈殿した。反応混合液を、室温で５時間撹拌し、tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHPのデカン溶液(5.0-6.0 M、0.175 mL、0.875 mmol))を室温で加え、さらに室温で２時間撹拌した。得られた溶液を、水(10 mL)で希釈し、ジクロロメタン(10 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：２）により精製し、表題化合物を得た(226.3 mg、0.397 mmol、91%、無色の油状物)。

¹H-NMR (CDCl₃): δ=5.490 (1H, m), 4.407 (1H, m), 4.335 (2H, m), 4.202 (1H, m), 3.687 (1H, m), 3.538 (1H, m), 1.482 (9H, m), 1.466 (9H, s), 1.436 (9H, s), 1.300 (3H, dd, J=10.60, 6.32 Hz), 0.883 (9/2H, s), 0.880 (9/2H, s), 0.057 (3/2H, s), 0.052 (3/2H, s), 0.048 (3/2H, s), 0.045 (3/2H, s). ³¹P-NMR(CDCl₃): δ=-6.034, -6.354. ¹³C-NMR(CDCl₃): δ=168.41, 155.25, 83.44, 83.37, 83.31, 82.54, 82.51, 79.80, 75.48, 75.44, 75.42, 75.38, 67.30, 67.25, 66.47, 66,44, 66.40, 66.37, 54.48, 54.40, 29.83, 29.81, 29.79, 29.77, 28.31, 27.95, 27.94, 25.83, 18.27, 18.13, 18.09, 18.05, -5.38, -5.41, -5.42, -5.46. HRMS (ESI, [M+Na]⁺): Calcd for C₂₅H₅₂NNaO₉PSi⁺: 592.3041. Found: 592.3051。

中間体１−３の合成

中間体１−２のTHF(3 mL)およびピリジン(150μL)混合溶液に、ＨＦ・ピリジン(150μL)を滴下し、２０時間撹拌した。得られた溶液を、5%KHSO₄水溶液 (10 mL)および酢酸エチル (10 mL)で希釈し、水層を分離させ、酢酸エチル(10 mL x 3)で抽出した。有機層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）により精製し、表題化合物を得た(129.0 mg、0.283 mmol、73%、白色固体)。

¹H-NMR (CDCl₃): δ=5.516 (1H, m), 4.533 (1H, m), 4.386-4.218 (3H, m), 3.633 (2H, m), 2.637 (1H, brs), 1.512-1.481 (18H, m), 1.450 (9H, s), 1.286 (3H, t, J=6.04 Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃): δ=-4.990, -5.084. ¹³C-NMR(CDCl₃): δ=168.51, 168.39, 155.25, 82.87, 80.03, 67.61, 67.06, 66.91, 54.50, 54.42, 29.82, 29.80, 29.78, 29.76, 28.32, 27.96, 17.89, 17.83, 17.76. HRMS (ESI, [M+Na]⁺): Calcd for C₁₉H₃₈NNaO₉P⁺: 478.2176. Found: 478.2187。

中間体１−４の合成

中間体１−３(34.8 mg、0.0764 mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(19.1 mg、0.159 mmol)のジクロロメタン(0.5 mL)溶液に、塩化オレオイル(30.5 mg、0.101 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合液に、メタノール(1 mL)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(34.0 mg、0.178 mmol)を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題化合物(43.6 mg、0.0606 mmol、79%、無色の油状物)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): δ=5.503 (1H, m), 5.340 (2H, m), 4.634 (1H, m), 4.352 (2H, m), 4.228 (1H, m), 4.109 (2H, m), 2.334 (2H, m), 2.006 (4H, m), 1.613 (2H, m), 1.496-1.476 (18H, m), 1.444 (9H, s), 1.351-1.253 (23H, m), 0.878 (3H, t, J=6.82 Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃): δ=-6.086, -6.476. ¹³C-NMR(CDCl₃): δ=173.41, 173.38, 168.37, 155.24, 129.99, 129.73, 83.76, 82.64, 82.61, 79.89, 77.32, 77.00, 76.68, 72.76, 72.70, 72.66, 72.60, 67.42, 66.70, 66.64, 54.47, 54.39, 34.09, 34.03, 31.89, 29.83, 29.79, 29.76, 29.71, 29.51, 29.31, 29.30, 29.20, 29.18, 29.12, 28.32, 27.97, 27.95, 27.21, 27.17, 24.83, 22.67, 18.16, 18.12, 18.09, 14.10. HRMS (ESI, [M+Na]⁺): Calcd for C₃₇H₇₀NNaO₁₀P⁺: 742.4630. Found: 742.4614。

化合物１の合成

保護基を有する中間体１−４(42.1 mg , 0.0585 mmol)をトリフルオロ酢酸（TFA）(1.0 mL)に溶解させ、混合物を室温で１時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１）により精製し、表題化合物の酢酸塩(26.9 mg、0.0530 mmol、91%、白色粉末)を得た。得られた酢酸塩をTFAに溶解させ、溶媒を留去することで、表題化合物をTFA塩（白色粉末）として得た。

¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d=4:1): δ= 5.365 (2H, m), 4.665 (3H, m), 4.552 (1H, m), 4.284 (1H, m), 4.176 (1H, m), 2.419 (2H, m), 2.018 (4H, m), 1.620 (2H, m), 1.379-1.271 (23H, m), 0.875 (3H, t, J=6.66 Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d=4:1): δ=-2.252. HRMS (ESI, [M-H]^-):Calcd for C₂₄H₄₅NO₈P^-: 506.2888. Found: 506.2904. Mp: 151.0-152.0℃. Anal. Calcd. For C₂₆H₄₂F₂NO₉P・0.5CF₃COOH: C, 53.18; H, 8.30; N, 2.48. Found: C, 53.31; H, 8.30; N, 2.53。

［実施例２］
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｓ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−プロピルエステルの合成

（Ｒ）−１，２−プロパンジオールの代わりに（Ｓ）−１，２−プロパンジオールを用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜６：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩(76.1 mg、0.150 mmol、73%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): δ=5.354 (2H, m), 4.550 (4H, m), 4.273 (1H, m), 4.143 (1H, m), 2.403 (2H, t, J=7Hz), 1.998 (4H, m), 1.686 (2H, m), 1.343-1.270 (23H, m), 0.875 (3H, t, J=6.6Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃): δ=-2.55. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-):Calcd for C₂₅H₄₅NO₈P^-: 506.2888. Found: 506.2931. Mp: 133.5℃-134.5℃, colorless solid. Anal. Calcd. for C₂₄H₄₆NO₈P・0.6CF₃COOH: C, 52.55; H, 8.15; N, 2.43. Found: C, 52.44; H, 7.92; N, 2.17。

［実施例３］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−エトキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸の合成

塩化オレオイルの代わりに下記でその合成方法を示す化合物１００を用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１）により精製し、表題化合物の酢酸塩(94.9 mg、0.165 mmol、81%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d=4:1): δ=7.360-7.321 (3H, m), 7.215-7.082 (5H, m), 7.014-6.899 (5H, m), 5.085 (2H, s), 4.604 (3H, m), 4.476 (1H, m), 4.172 (1H, m), 4.118 (1H, m), 2.972 (2H, t, J=6.80 Hz), 2.738 (2H, t, J=6.90 Hz ), 1.297 (3H, m). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d=4:1): δ=-2.301. HRMS (ESI, [M-H]^-):Calcd for C₂₈H₃₁NO₁₀P^-: 572.1691. Found: 572.1709. Mp: 143.5-144.5 ℃. Anal. Calcd. For C₂₈H₃₂NO₁₀P・0.1CF₃COOH: C, 57.90; H, 5.53; N, 2.39. Found: C, 57.66; H, 5.63; N, 2.46.
［実施例４］
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］− ３−メトキシ−プロピルエステルの合成

（Ｒ）−１，２−プロパンジオールの代わりに（２Ｓ）−３−メトキシ−１，２−プロパンジオールを用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２〜６：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩(61.2 mg、0.114 mmol、83%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): δ=5.359 (2H, m), 4.698 (2H, m), 4.544 (1H, m), 4.446 (1H, m), 4.358 (1H, m), 4.281 (1H, m), 3.762 (2H, s), 3.520 (3H, s), 2.419 (2H, d, J=7.6 Hz), 2.016 (4H, m), 1.595 (2H, m), 1.284 (20H, m), 0.872 (3H, t, J=6.8 Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃): δ=-1.96. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-):Calcd for C₂₅H₄₇NO₉P^-: 536.2994. Found: 536.3009. Mp. 192.5℃-196.0℃, colorless solid. Anal. Calcd. For C₂₅H₄₈NO₉P・7.5CF₃COOH: C, 34.49; H, 4.02; N, 1.01. Found: C, 34.39; H, 4.35; N, 1.14。

［実施例５］
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｓ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−３−メトキシ−プロピルエステルの合成

（Ｒ）−１，２−プロパンジオールの代わりに（２Ｒ）−３−メトキシ−１，２−プロパンジオールを用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩(24.5 mg、0.046 mmol、90%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ=5.368 (1H, m), 4.698 (3H, m), 4.556 (1H, brs), 4.446 (1H, dd, J=3.2Hz, 12Hz), 4.266 (1H, d, J=10.4Hz), 3.764 (2H, brs), 3.521 (3H, s), 2.416 (2H, t, J=6.8Hz), 2.007 (2H, m), 1.662 (4H, m), 1.305-1.270 (20H, m), 0.875 (3H, t, J=6.6 Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ=-2.39. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-):Calcd for C₂₅H₄₇NO₉P^-: 536.2994. Found: 536.3003. Mp: 149.0℃-150.5℃, colorless cube. Anal. Calcd. For C₂₅H₄₈NO₉P・1.1CF₃COOH: C, 49.27; H, 7.46; N, 2.11. Found: C, 49.18; H, 7.39; N, 2.28。

［実施例６］
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−３−エトキシプロピルエステルの合成

（Ｒ）−１，２−プロパンジオールの代わりに（２Ｓ）−３−エトキシ−１，２−プロパンジオールを用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩(34.0 mg、0.062 mmol、90%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ=5.372 (2H, m), 4.692 (3H, m), 4.567 (1H, brs), 4.436 (1H, dd, J=3.4Hz, 11.8Hz), 4.281 (1H, dd, J=3.6Hz, 12.4Hz), 3.769 (4H, m), 2.425 (2H, m), 2.007 (2H, m), 1.649 (4H, m), 1.306-1.246 (23H, m), 0.876 (3H, t, J=6.6 Hz).
NMR(CDCl₃/TFA-d): δ=-2.27. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-):Calcd for C₂₆H₅₀NO₉P^-: 550.3150. Found: 550.3174. Mp. 130.2℃-131.0℃, colorless solid. Anal. Calcd. For C₂₆H₅₀NO₉P・0.7CF₃COOH: C, 52.12; H, 8.09; N, 2.22. Found: C, 51.96; H, 7.97; N, 2.17。

［実施例７］
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−３−ベンジルオキシ−プロピルエステルの合成

（Ｒ）−１，２−プロパンジオールの代わりに（２Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１，２−プロパンジオールを用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩(30.6 mg、0.050 mmol、98%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): δ=7.390-7.320 (5H, m), 5.380 (2H, m), 4.665 (5H, m), 4.409 (1H, brd, J=9.2Hz), 4.265 (2H, m), 3.803 (2H, m), 2.368 (2H, t, J=7.6Hz), 2.025 (2H, m), 1.674 (2H, m), 1.570 (2H, brt, J=6.2Hz), 1.348-1.281 (20H, m), 0.879 (3H, t, J=6.6Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃): δ=-2.462. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-):Calcd for C₃₁H₅₁NO₉P^-: 612.3307. Found: 612.3278. Mp. 118.5-122.0℃, colorless cube. Anal. Calcd. For C₃₁H₅₂NO₉P・0.9CF₃COOH: C, 54.99; H, 7.44; N, 1.96. Found: C, 55.14; H, 7.51; N, 1.86。

［実施例８］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（（３Ｒ，４Ｒ）−ヒドロキシ−｛４−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸の合成

中間体８−１−１、８−１−２の合成

（３Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロピラン−３，４−ジオール(120.4 mg、1.019 mmol)、ＥＤＣｌ／ＨＣｌ(2.239 mg、1.168 mmol)およびＤＭＡＰ(23.1 mg、0.189 mmol)のジクロロメタン(11 mL)溶液に、下記スキーム１０で合成した化合物９２(242.8 mg、0.758 mmol)を０℃で添加し、室温で、６．５時間撹拌した。得られた溶液を水(20 mL)で希釈し、水層を分離させ、ジクロロメタン(20 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、表題化合物８−１−１および８−１−２の混合物(261.8 mg、0.622 mmol、82%、無色の油状物)を得た。

HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺):Calcd. for C₂₅H₄₀NaO₅ ⁺:443.2768. Found: 443.2774。

中間体８−２−１、８−２−２の合成

含有水を除去するため、下記スキーム９で合成したホスホアミダイト６(433.4 mg、0.933 mmol)をジクロロメタンおよびトルエンに溶解させた後に溶媒を真空下で留去した。得られた残渣に中間体８−１−１および８−１−２の混合物(261.8 mg、0.622 mmol)を加え、ジクロロメタンおよびトルエンを加えて、溶媒を真空下で留去した。アルゴン雰囲気下で、残渣をジクロロメタン(5 mL)に溶解させて、１Ｈ−テトラゾール(88.9 mg、1.269 mmol)のTHF(5 mL)溶液を、室温で加えた。数分間で、白色粉末が沈殿した。反応混合液を、室温で５時間撹拌し、飽和NaHCO₃水溶液（15 ml）を加え反応を終了させ、ジクロロメタン（20 ml x 3）で３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝３５：４：１）により精製し、溶媒を留去した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（10 ml）に溶解させた。tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHPのデカン溶液(5.0-6.0 M、0.226 mL、1.130 mmol))を室温で加え、さらに室温で１０．５時間撹拌した。得られた溶液を、水(20 mL)で希釈し、ジクロロメタン(20 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１）により精製し、表題化合物８−２−１(27.6 mg、0.035 mmol、6%、無色の油状物)および８−２−２(125.0 mg、0.156 mmol、25%、白色の油状物)を得た。

８−２−１： ¹H-NMR(CDCl₃): δ=7.145 (2H, m), 6.828 (2H, m), 5.670 (1H, dd, J=8.2Hz, 16.2Hz), 4.946 (1H, m), 4.348 (2H, m), 4.194 (2H, m), 3.926 (3H, m), 3.724 (1H, m), 3.517 (2H, m), 2.942 (2H, t, J=7.4Hz), 2.648 (2H, m), 2.084 (1H, m), 1.794 (2H, m), 1.552 (1H, m), 1.494-1.423 (29H, m), 1.394-1.265 (14H, m), 0.877 (3H, t, J=6.8Hz). ¹³C-NMR(CDCl₃): δ=172.36, 172.33, 172.28, 168.34, 168.30, 156.99, 156.95, 155.30, 129.94, 128.56, 128.53, 127.63, 127.59, 120.16, 111.04, 84.37, 84.30, 84.23, 84.16, 82.68, 82.57, 79.95, 79.90, 72.53, 72.48, 72.43, 72.41, 70.11, 70.03, 67.95, 67.84, 67.79, 67.49, 64.43, 64.22, 54.46, 54.38, 34.16, 34.11, 34.08, 31.89, 29.79, 29.76, 29.72, 29.60, 29.37, 29.32, 28.93, 28.31, 27.93, 26.14, 26.13, 22.66, 14.09. ³¹P-NMR(CDCl₃): δ=-6.34. HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺):Calcd. for C₃₆H₅₈NNaO₉PSi⁺: 822.4528. Found: 822.4505。

８−２−２： ¹H-NMR(CDCl₃): δ=7.143 (2H, m), 6.826 (2H, m), 5.576 (1H, m), 4.800 (1H, m), 4.452-4.302 (3H, m), 4.202 (1H, m), 3.948 (2H, t, J=6.4Hz), 3.850 (2H, m), 3.526 (1H, m), 3.383 (1H, m), 2.940 (2H, m), 2.655 (2H, m), 2.129 (1H, m), 1.773 (3H, m), 1.538-1.439 (29H, m), 1.365-1.264 (14H, m), 0.875 (3H, t, J=6.6Hz). ¹³C-NMR(CDCl₃): δ=172.31, 172.28, 168.30, 156.92, 155.25, 129.94, 128.57, 128.53, 127.59, 127.55, 120.13, 111.00, 84.28, 84.21, 84.04, 83.97, 82.68, 82.60, 79.94, 73.13, 73.07, 72.68, 72.66, 72.60, 69.36, 69.28, 69.15, 69.08, 67.77, 67.63, 67.57, 66.41, 66.17, 63.94, 63.58, 54.42, 54.34, 34.04, 33.98, 31.87, 30.31, 29.81, 29.76, 29.71, 29.59, 29.58, 29.57, 29.35, 29.30, 29.29, 28.30, 27.92, 26.09, 26.03, 22.64, 14.07. ³¹P-NMR(CDCl₃): δ=-6.33, -6.75. HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺):Calcd. for C₃₆H₅₈NNaO₉PSi⁺: 822.4528. Found: 822.4506。

化合物８の合成

保護基を有する中間体８−２(27.4 mg、0.034 mmol)を１，３−ジメトキシベンゼン（0.1 ml）に溶解後、TFA(0.5 mL)を加えた。混合物を０℃で１時間、さらに室温で１１時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１〜８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩(19.8 mg、0.034 mmol、100%、白色粉末)を得た。得られた酢酸塩をTFAに溶解させ、溶媒を留去することで、表題化合物をTFA塩（白色粉末）として得た。

¹H-NMR(CDCl₃): δ=7.212 (1H, t, J=7.6Hz), 7.062 (1H, d, J=6.8Hz), 6.895 (2H, m), 5.033 (1H, brs), 4.665 (2H, brs), 4.545 (1H, brs), 4.194 (1H, brs), 4.032 (2H, t, J=6.6Hz), 3.802 (4H, m), 2.988 (2H, m), 2.815 (2H, t, J=7.2Hz), 2.179 (2H, m), 1.813 (2H, quintet, J=7.0Hz), 1.601 (1H, m), 1.455 (2H, m), 1.378-1.280 (14H, m), 0.878 (3H, t, J=6.6Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ=-2.80. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-):Calcd for C₂₈H₄₅NO₁₀P^-: 586.2787. Found: 586.2786. Mp: 147.8℃-148.8℃, white cube. Anal. Calcd. for C₂₈H₄₆NO₁₀P・0.8CF₃COOH: C, 52.37; H, 6.95; N, 2.06. Found: C, 52.15; H, 7.05; N, 2.00。

［実施例９］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸の合成

中間体８−２−１の代わりに中間体８−２−２を用いることを除いて実施例８と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：１〜８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩(92.1 mgmg、0.157 mmol、89%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ=7.202 (1H, m), 7.053 (1H, d, J=6.4Hz), 6.879 (2H, m), 4.839 (1H, brs), 4.648 (2H, brs), 4.468 (2H, m), 3.962 (4H, m), 3.825 (1H, m), 3.714 (1H, dd, J=2.8, 12.4Hz), 2.954 (2H, m), 2.782 (2H, t, J=7.2Hz), 2.108 (1H, m), 1.791 (3H, m), 1.436 (2H, m), 1.363-1.228 (14H, m), 0.879 (3H, t, J=6.8Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ=-2.77. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-):Calcd for C₂₈H₄₅NO₁₀P^-: 586.2787. Found: 586.2786. Mp: 122.0℃-123.0℃, colorless cube. Anal. Calcd. for C₂₈H₄₆NO₁₀P・0.5CF₃COOH: C, 54.03; H, 7.27; N, 2.17. Found: C, 54.21; H, 7.34; N, 2.14。

［実施例１０］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸の合成

（３Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロピラン−３，４−ジオールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロピラン−３，４−ジオールを用いることを除いて実施例８と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：１〜９：１：１〜８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩(58.3 mg、0.099 mmol、100%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ=7.200 (1H, m), 7.077 (1H, m), 6.869 (2H, m), 5.048 (1H, brs), 4.676 (2H, brs), 4.498 (1H, brs), 4.285 (1H, brs), 4.007 (2H, t, J=6.6Hz), 3.750 (4H, m), 2.971 (2H, m), 2.787 (2H, t, J=6.8Hz), 2.195 (1H, brs), 1.803 (2H, m), 1.609 (1H, d, J=12.8Hz), 1.455 (2H, m), 1.375-1.277 (14H, m), 0.881 (3H, t, J=6.8Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ=-2.80. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-):Calcd for C₂₈H₄₅NO₁₀P^-: 586.2787. Found: 586.2835. Mp: 96.5℃-98.5℃, white cube. Anal. Calcd. for C₂₈H₄₆NO₁₀P・0.8CF₃COOH: C, 52.37; H, 6.95; N, 2.06. Found: C, 52.22; H, 6.97; N, 1.98。

［実施例１１］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸の合成

（３Ｒ，４Ｒ）−テトラヒドロピラン−３，４−ジオールの代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロピラン−３，４−ジオールを用いることを除いて実施例９と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：１〜９：１：１〜８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩(81.4 mg、0.139 mmol、97%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ=7.200 (1H, t, J=7.4Hz), 7.045 (1H, d, J=7.2Hz), 6.868 (2H, m), 4.817 (1H, brs), 4.625 (2H, brs), 4.478 (2H, brs), 4.013-3.809 (5H, m), 3.712 (1H, d, J=11.2Hz), 2.945 (2H, m), 2.772 (2H, t, J=6.8Hz), 2.076 (1H, brs), 1.793 (3H, m), 1.442 (2H, m), 1.367-1.281 (14H, m), 0.883 (3H, t, J=6.6Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ=-3.05. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-):Calcd for C₂₈H₄₅NO₁₀P^-: 586.2787. Found: 586.2827. Mp: 132.8℃-134.8℃, white cube. Anal. Calcd. for C₂₈H₄₆NO₁₀P・0.5CF₃COOH: C, 54.03; H, 7.27; N, 2.17. Found: C, 53.68; H, 7.24; N, 2.10。

［実施例１２］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸の合成

化合物９２の代わりに３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオン酸を用いて合成したアシル側鎖を用いることを除いて実施例１１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１０：１：１〜９：１：１〜８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩(白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ=7.232 (1H, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.106 (1H, d, J=2.0Hz), 6.843 (1H, d, J=8.4Hz), 4.850 (1H, brs), 4.651 (2H, brs), 4.514 (2H, brs), 4.016-3.905 (4H, m), 3.828 (1H, d, J=10.4Hz), 3.703 (1H, d, J=10.8Hz), 2.934 (2H, t, J=6.8Hz), 2.769 (2H, m), 1.782 (3H, m), 1.449-1.264 (25H, m), 0.873 (3H, t, J=6.6Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d): δ=-2.83. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-):Calcd for C₃₂H₅₃NO₁₀P^-: 642.3413. Found: 642.3437. Mp: 144.0℃-144.5℃, white powder. Anal. Calcd. for C₃₂H₅₄NO₁₀P・0.7CF₃COOH: C, 55.44; H, 7.62; N, 1.94. Found: C, 55.72; H, 7.74; N, 1.98。

［実施例１３］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸の合成

中間体１３−１の合成

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オール(184.0 mg、0.747 mmol)、ＤＩＣ(122.5 mg、0.971 mmol)およびＤＭＡＰ(9.0 mg、0.075 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、下記スキーム１０で合成した化合物１００(260.2 mg、0.747 mmol)を０℃で添加し、室温で、１６時間撹拌した。得られた溶液を水(7 mL)とジクロロメタン(7 mL)で希釈し、水層を分離させ、ジクロロメタン(7 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製し、表題化合物１３−１(324.5 mg、0.563 mmol、74%、無色の油状物)を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.369-7.321 (m, 3H), 7.189-7.077 (m, 5H), 7.037-7.006 (m, 2H), 6.963-6.936 (m, 1H), 6.913-6.853 (m, 2H), 5.071 (s, 2H), 4.693-4.631(m, 1H), 3.951-3.912 (m, 1H), 3.683-3.586 (m, 2H), 3.357-3.256 (m, 2H), 2.982-2.943 (m, 2H), 2.607-2.567 (m, 2H), 2.180-2.140 (m, 1H), 1.769-1.560 (m, 2H), 1.410-1.263 (m, 1H), 0.871 (s, 9H), 0.018-0.013(m, 6H). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 172.18, 157.68, 156.91, 156.37, 139.33, 130.17, 129.91, 129.80, 129.05, 127.62, 123.48, 121.52, 120.85, 119.16, 117.89, 117.14, 111.61, 80.54, 69.33, 68.35, 67.59, 63.36, 34.37, 29.16, 26.20, 25.99, 24.95, 18.46, -5.27, -5.33. HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): Calcd. for C₃₄H₄₄NaO₆Si⁺599.2799, Found 599.2816. Anal. Calcd. for C, 69.47% ; H, 7.76% ; N, 0.00%; Found C, 69.70%; H, 7.53% ; N, 0.00%。

中間体１３−２の合成

中間体１３−２のTHF(3 mL)およびピリジン(845.0 μL)混合溶液に、ＨＦ・ピリジン(345.5 μL)を滴下し、１９時間撹拌した。得られた溶液を、水(10 mL)およびジクロロメタン(10 mL)で希釈し、水層を分離させ、ジクロロメタン(10 mL x 3)で抽出した。有機層を集めて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物を得た(254.6 mg、0.551 mmol、98%、白色固体)。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.391-7.272 (m, 3H), 7.226-7.125 (m, 5H), 7.074-7.043(m, 2H), 6.997-6.971(m, 1H), 6.945-6.887 (m, 2H), 5.082 (s,2H), 4.743-4.679(m, 1H), 3.985-3.946(m, 1H), 3.607-3.578(m, 1H), 3.465-3.334(m, 2H), 3.282-3.239(m, 1H), 3.007(t, 2H, J = 7.6Hz), 2.675-2.616(m, 3H), 2.169-2.130(m, 1H), 1.805-1.637(m, 2H), 1.517-1.414(m, 1H). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 172.78, 157.72, 156.95, 156.40, 149.76, 139.35, 136.05, 130.25, 129.96, 129.85, 128.83, 127.76, 123.54, 121.58, 120.90, 119.19, 117.93, 117.17, 111.69, 79.95, 69.33, 68.25, 67.66, 62.15, 60.39, 34.28, 29.14, 26..32, 25.10, 14.24. HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): Calcd. for C₂₈H₃₀NaO₆ ⁺485.1935, Found 485.1912. Anal. Calcd. for C, 70.61% ; H, 6.42% (CH₂Cl₂×0.1); N, 0.00%; Found C, 70.61%; H, 6.29% ; N, 0.00%。

中間体１３−３の合成

含有水を除去するため、下記スキーム９で合成したホスホアミダイト６(89.2 mg、0.198 mmol)をジクロロメタン(1 mL)およびトルエン(0.1 mL)に溶解させた後に溶媒を真空下で留去した。得られた残渣に中間体１３−２(137.1 mg、0.160 mmol)を加え、ジクロロメタン(1 mL)およびトルエン(0.1 mL)を加えて、溶媒を真空下で留去した。アルゴン雰囲気下で、残渣をジクロロメタン(1 mL)に溶解させて、１Ｈ−テトラゾール(16.0 mg、0.229 mmol)のTHF(1 mL)溶液を、室温で加えた。数分間で、白色粉末が沈殿した。反応混合液を、室温で１９時間撹拌した後にジクロロメタン（8 ml）で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）を加え反応を終了させ、ジクロロメタン（8 ml x 3）で３回抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、三価リン酸ジエステル中間体を得た(65.8 mg、0.0797 mmol、40.3%)。得られた中間体をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（1 ml）に溶解させた。tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHPのデカン溶液(5.0-6.0 M、0.0318 mL、0.159 mmol))を室温で加え、さらに室温で１時間撹拌した。得られた溶液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝４：１）により精製し、表題化合物を得た(60.8 mg、0.0722 mmol、90.8%（２工程：36.5%）、無色の油状物)。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.262-7.216 (m, 3H), 7.084-6.994 (m, 5H), 6.939-6.909(m, 2H), 6.868-6.842(m, 1H), 6.817-6.767(m, 2H), 5.491 (brs, 1H), 4.986 (s, 2H), 4.581-4.493 (m, 1H), 4.249-4.232(m, 2H), 4.157-4.107(m, 1H), 3.983-3.831(m, 3H), 3.379-3.333(m, 1H), 3.292-3.216(m, 1H), 2.908-2.859(m, 2H), 2.550-2.504(m, 2H), 2.102(m, 1H), 1.705-496(m, 2H), 1.395-1.173(28H). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 172.00, 171.97, 168.43, 168.40, 157.73, 157.05, 156.46, 139.43, 139.40, 130.11, 130.07, 129.83, 129.71, 129.14, 129.09, 127.57, 127.54, 123.39, 121.56, 120.92, 119.09, 117.91, 117.90, 117.24, 111.90, 83.55, 82.35, 82.41, 78.22, 78.20, 28.15, 78.13, 69.57, 68.12, 68.04, 67.47, 67.34, 66.82, 66.76, 66.56, 66.50, 34.25, 29.77, 29.72, 29.08, 29.02, 28.32, 27.97, 27.95, 26.05, 26.04, 24.78, 24.73. ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -5.57, -5.79. HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): Calcd. for C₄₄H₆₀NNaO₁₃P⁺864.3700, Found 864.3701. Anal. Calcd. for C, 60.58% ; H, 7.27% ; N, 1.61%; Found C, 60.18%; H, 6.89% ; N, 1.59%。

化合物１３の合成

保護基を有する中間体１３−３(62.5 mg、0.0742 mmol)をTFA(2 mL)に溶解させ、混合物を室温で２．５時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝６：１：２〜５：１：４）により精製し、表題化合物のTFA塩(50.9 mg、0.0808 mmol、109%、白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ=7.386-7.343 (m, 3H), 7.239-7.094 (m, 5H), 7.041-7.022 (m, 2H), 6.988-6.908 (m, 3H), 5.115 (s, 2H), 4.859 (m, 1H), 4.628 (m, 2H), 4.497-4.444(m, 1H), 4.094-4.025 (m, 3H), 3.566-3.549 (m, 1H), 3.462 (m, 1H), 2.995-2.960 (m, 2H), 2.789-2.690 (m, 2H), 2.064-2.041(m, 1H), 1.727 (m, 2H), 1.515-1.417 (m, 1H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -1.86. HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): Calcd. for C₃₁H₃₅NO₁₁P^-628.1953, Found 628.1959. Anal. Calcd. for C, 53.30% ; H, 5.02% ; N, 1.88%; Found C, 53.37%; H, 5.11% ; N, 1.79%. m.p 70-77℃。

［実施例１４］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸の合成

下記スキーム１０で合成した化合物１００の代わりに化合物９２を用いることを除いて実施例１３と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝７：１：１〜６：１：４）により精製し、表題化合物の酢酸塩(16.0 mg、0.0266 mmol、105.1%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.098-7.062(m, 1H), 6.944-6.926(m, 1H), 6.774-6.737(m, 2H), 4.744(brs, 1H), 4.495-4.395(m, 3H), 3.958-3.815(m, 5H), 3.451-3.366(m, 2H), 2.811-2.798(m, 2H), 2.679-2.590(m, 2H), 1.980-1.956(m, 1H), 1.706-1.637(m, 4H), 1.397-1.106(m, 14H), 0.776-0.742(m, 3H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -1.69. HRMS (ESI-TOF: [M-H]^-): Calcd. for C₂₉H₄₇NO₁₀P^-600.2943, Found 600.2917。

［実施例１５］
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルの合成

基本的には実施例１３と同様の方法により合成を行ったが、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールとホスホアミダイト６とをまず反応させて、その後に化合物１００の代わりに塩化オレオイルを反応させた。さらに最終工程において、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜６：１：３）により精製し、表題化合物のTFA塩(62.4 mg、0.111 mmol、75.6%、白色粉末)を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 5.398-5.255(m, 1H), 5.102-5.042(m, 0.3H), 4.637(brs, 2H), 4.510(brs, 2H), 4.333-4.312(m, 1H), 4.189-4.161(m, 2H), 3.885-3.871(m, 1H), 3.677-3.619(m, 1H), 2.389-2.352(m, 2H), 2.177-2.149(m, 1H), 2.059-1.969(m, 3), 1.824-1.793(m, 1H), 1.646-1.573(m, 5H), 1.262(brs, 20H), 0.891-0.857(m, 3H). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 177.21, 156.73, 154.28, 129.74, 128.02, 127.84, 120.54, 111.8572.12, 68.44, 68.37, 64.81, 63.56, 33.95, 33.93, 31.87, 31.25, 29.57, 29.53, 29.30, 29.25, 29.08, 28.22, 25.99, 25.92, 22.62, 19.14, 13.93. ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -2.87. HRMS (ESI-TOF: [M-H]^-): Calcd. for C₂₇H₄₉NO₉P^-562.3150, Found 562.3182. Anal. Calcd. for C, 51.40% ; H, 7.59% ; N, 2.07%; O, 25.97%; P, 4.57% Found C, 51.00%; H, 7.47% ; N, 2.02% (+CF₃COOH). m.p 70-80℃。

［実施例１６］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルメトキシ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸の合成

塩化オレオイルの代わりに化合物９２を用いることを除いて実施例１５と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜６：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩(80.4 mg、0.134 mmol、86%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.230-7.171(m, 1H), 7.070-7.053(m, 1H), 6.873-6.799(m, 2H), 4.607-4.583(m, 2H), 4.451(brs, 2H), 4.334-4.285(m, 1H), 4.172-4.131(m, 2H), 3.980(t, 2H, J=6.8Hz), 3.767-3.751(m, 1H), 3.625-3.567(m, 1H), 2.933-2.900(m, 2H), 2.748-2.712(m, 2H), 2.163-2.133(m, 1H), 2.010-1.981(m, 1H), 1.827-1.757(m, 3H), 1.537-1.409(m, 3H), 1.365-1.278(m, 15H), 0.885(t, 3H, J=6.8Hz). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 177.20, 156.73, 154.28, 129.74, 128.02, 127.84, 120.54, 111.85, 77.16, 72.11, 68.45, 68.36, 64.80, 63.54, 33.96, 33.93, 31.87, 31.24, 29.59, 29.53, 29.30, 29.25, 29.08, 28.23, 25.99, 25.92, 22.61, 19.14, 13.92. ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -2.96. HRMS (ESI-TOF: [M-H]^-): Calcd. for C₂₉H₄₇NO₁₀P^-600.2943, Found 600.2925. Anal. Calcd. for C, 53.38% ; H, 7.15% ; N, 2.06%; O, 26.83%; P, 4.33% Found C, 53.75%; H, 7.30% ; N, 2.08% (+CF₃COOH×0.7). m.p 69 -85℃。

［実施例１７］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルメトキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸の合成

塩化オレオイルの代わりに化合物１００を用いることを除いて実施例１５と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜６：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩(35.3 mg、0.0560 mmol、64%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.364-7.325(m, 3H), 7.214-7.085(m, 5H), 7.024-7.005(m, 2H), 6.970-6.945(m, 1H), 6.909-6.889(m, 2H), 5.082(s, 2H), 4.665(brs, 2H), 4.510-4.370(m, 2H), 4.306(brs, 1H), 4.147-4.122(m, 2H), 3.758(brs, 1H), 3.602-3.550(m, 1H), 2.958(brs, 2H), 2.744-2.727(m, 2H), 2.199-2.156(m, 1H), 1.994-1.982(m, 1H), 1.733(brs, 1H), 1.534-1.509(m, 1H). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 157.51, 156.59, 156.13, 139.00, 129.92, 129.84, 128.14, 127.91, 123.81, 121.89, 121.22, 119.07, 118.00. 117.27, 112.33, 77.11, 72.47, 69.76, 68.41, 64.78, 63.53, 34.13, 31.15, 28.19, 25.99, 25.76, 19.06. ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 0.97. HRMS (ESI-TOF: [M-H]^-): Calcd. for C₃₁H₃₅NO₁₁P^-628.1953, Found 628.1915. Anal. Calcd. for C, 51.19% ; H, 5.22% ; N, 1.81% (CF₃CO₂H×1, H₂O×1.7 ; Found C, 51.48%; H, 5.02% ; N, 1.70%. m.p 79-85℃。

［実施例１８］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸の合成

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールの代わりに（２Ｒ，３Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールを用いることを除いて実施例１３と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝６：１：２〜５：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩(8.3 mg、0.0132 mmol、66.9%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.357-7.314 (m, 3H), 7.206-7.065 (m, 5H), 7.011-6.878 (m, 5H), 5.802 (s, 2H), 5.004 (brs, 1H), 4.596 (brs, 2H), 4.489 (brs, 1H), 4.142-4.114 (m , 1H), 3.989-3.975 (m, 2H), 3.852-3.841 (m, 1H), 3.629-3.577 (m, 1H), 3.028-2.932 (m, 2H), 2.810-2.711(m, 2H), 1.869-1.838(m, 1H), 1.778-1.640 (m, 2H), 1.493-1.411(m ,1H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -1.78. HRMS (ESI-TOF: [M-H]^-): Calcd. for C₃₁H₃₅NO₁₁P^- 628.1953, Found 628.1967. Anal. Calcd. for C, 59.14% ; H, 5.76% ; N, 2.22%; [H₂O×1, CF₃CO₂H×1; C, 52.04% ; H, 5.16% ; N, 1.84%]; Found C, 52.12%; H, 5.46% ; N, 1.81%. m.p 65-75℃。

［実施例１９］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシメチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸の合成

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールの代わりに（２Ｒ，３Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを用いることを除いて実施例１６と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝６：１：２〜４：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩(15.3 mg、0.0255 mmol、58.39% (2工程：20.9%)、白色粉末)を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.214-7.176 (m, 1H), 7.076-7.059 (m, 1H), 6.895-6.829 (m, 2H), 6.027-6.003 (m, 1H), 5.876-5.809 (m, 1H), 4.738-4.424 (m, 5H), 4.310-4.254 (m, 3H), 4.011-3.977 (m, 2H), 3.864-3.861 (m, 1H), 2.951-2.866 (m, 2H), 2.773-2.756 (m, 2H), 1.816-1.746 (m, 2H), 1.427-1.267 (m, 16H), 0.890-0.857 (m, 3H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -1.85. HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): Calcd. for C₂₉H₄₉NO₁₀P^- 598.2787, Found 598.2779。

［実施例２０］
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルの合成

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールの代わりに（２Ｒ，３Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールを用いることを除いて実施例１５と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜６：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩(75.9 mg、0.135 mmol、94%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 5.398-5.306(m, 1H), 5.104-5.042(m, 1H), 4.605(brs, 2H), 4.493(brs, 1H), 4.397-4.396(m, 1H), 4.272(m, 1H), 4.120-4.095(m, 2H), 3.602-3.485(m, 2H), 2.390-2.287(m, 3H), 2.035-1.966(m, 2H), 1.794-1.573(m, 7H), 1.261(m, 20H), 0.890-0.856(m, 3H). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 178.27, 169.01, 130.12, 129.65, 81.07, 78.37, 72.42, 67.81, 63.87, 63.42, 34.20, 33.56, 31.79, 29.68, 29.57, 29.45, 29.25, 29.19, 29.07, 28.96, 28.90, 27.12, 27.06, 24.88, 24.59, 22.58, 13.86. ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -3.10. HRMS (ESI-TOF: [M-H]^-): Calcd. for C₂₇H₄₉NO₉P^-562.3150, Found 562.3178. 2^nd : Anal. Calcd. for C, 52.46% ; H, 7.76% ; N, 2.14% (CF₃CO₂H×1); Found C, 52.20% H, 7.72% ; N, 2.16%. m.p. 70-80℃。

［実施例２１］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシメチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸の合成

塩化オレオイルの代わりに化合物９２を用いることを除いて実施例２０と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜６：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩(43.6 mg、0.0725 mmol、94.4%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.227-7.171(m, 1H), 7.120-7.057(m, 1H), 6.877-6.805(m, 2H), 4.597(brs, 2H), 4.450-4.399(m, 2H), 4.215-4.070(m, 3H), 3.979(t, 2H, J=6.8Hz), 3.575-3.454(m, 2H), 2.939-2.903(m, 2H), 2.751-2.733(m, 2H), 2.299-2.290(m, 1H), 1.816-1.650(m, 5H), 1.427-1.271(m, 20H), 0.878(t, 3H, J=6.8Hz). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -2.90.HRMS (ESI-TOF: [M-H]^-): Calcd. for C₂₉H₄₇NO₁₀P^-600.2943, Found 600.2934. Anal. Calcd. for C, 52.02% ; H, 6.90% ; N, 1.96%; O, 26.83%; P, 4.33% Found C, 52.06%; H, 7.01% ; N, 1.91%. m.p. 70-86℃。

［実施例２２］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸の合成

塩化オレオイルの代わりに化合物１００を用いることを除いて実施例２０と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜６：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩(47.3 mg、0.0751 mmol、90.1%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.359-7.314(m, 3H), 7.203-6.879(m, 10H), 5.078(s, 2H), 4.264-4.598(m, 2H), 4.465-4.378(m, 2H), 4.209-4.064(m, 3H), 3.565-3.443(m, 2H), 2.927-2.936(m, 2H), 2.748-2.729(m, 2H), 2.308(brs, 1H), 1.781-1.694(m, 3H). ¹³C-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 177.47, 157.48, 156.63, 156.12, 139.00, 129.98, 129.85, 129.81, 129.72, 128.07, 128.00, 123.75, 121.86, 121.19, 119.10, 119.07, 118.76, 118.02, 117.27, 112.35, 78.24, 72.67, 69.78, 67.70, 64.11, 63.43, 34.07, 31.17, 29.97, 25.80, 23.97. ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -2.73. HRMS (ESI-TOF: [M-H]^-): Calcd. for C₃₁H₃₅NO₁₁P^-628.1953, Found 628.1968. Anal. Calcd. for C, 50.17% ; H, 4.58% ; N, 1.70%; Found C, 50.07% H, 4.95% ; N, 1.60%. m.p. 78-88℃。

［実施例２３］
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステルの合成

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールの代わりに（２Ｒ，３Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを用いることを除いて実施例２０と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝７：１：１〜６：１：４）により精製し、表題化合物の酢酸塩(30.6 mg、0.0616 mmol、48%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 5.900-5.875(m, 1H), 5.803-5.718(m, 1H), 5.295-5.211(m, 1H), 5.003-4.942(m, 1H), 4.570(brs, 1H), 4.470-4.302(m, 3H), 4.183-4.142(m, 3H), 3.697-3.621(m, 1H), 2.308-2.271(m, 2H), 1.928-1.878(m, 2H), 1.552-1.496(m, 4H), 1.174(brs, 19H), 0.806-0.772(m, 3H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -2.72. HRMS (ESI-TOF: [M-H]^-): Calcd. for C₂₇H₄₇NO₉P^- 560.2994, Found 560.3027。

［実施例２４］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸の合成

塩化オレオイルの代わりに化合物１００を用いることを除いて実施例２３と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝６：１：２〜４：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩(12.9 mg、0.020 mmol、17.7%、白色粉末)を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.364-7.302(m, 3H), 7.209-7.7.026 (m, 5H), 7.009-6.863 (m, 5H), 6.027-5.944 (m, 1H), 5.801-5.775 (m, 1H), 5.063 (s, 2H), 4.666-4.102 (m, 8H), 3.774-3.757 (m, 1H), 2.988-2.928 (m, 2H), 2.747-2.666 (m, 2H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -2.66. HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): Calcd. for C₃₁H₃₃NO₁₁P^- 626.1797, Found 626.1811。

［実施例２５］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシメチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸の合成

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールの代わりに（２Ｒ，３Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オールを用いることを除いて実施例２１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝６：１：２〜５：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩(52.1 mg、0.0869 mmol、77.4%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.201-7.057 (m, 2H), 6.866-6.829 (m, 2H), 6.126-6.018 (m, 2H), 4.603-4.189 (m, 8H), 3.976 (t, 2H, J = 6.8Hz), 3.877 (m, 1H), 2.940-2.907 (m, 2H), 2.759-2.723 (m, 2H), 1.824-1.754 (m, 2H), 1.455-1.271 (m, 16H), 0.897-0.863 (m, 3H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -2.64. HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): Calcd. for C₂₉H₄₅NO₁₀P^-598.2787, Found 598.2785。

［実施例２６］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸の合成

化合物９２の代わりに化合物１００を用いることを除いて実施例２５と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝６：１：２〜５：１：３）により精製し、表題化合物の酢酸塩(13.7 mg、0.0128 mmol、42.6%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.361-7.311 (m, 3H), 7.209-7.078 (m, 5H), 7.015-6.871 (m, 5H), 6.114-6.090 (m, 1H), 5.980 (m, 1H), 5.078 (s, 2H), 4.571-4.502 (m, 3H), 4.466-4.434 (m, 1H), 4.386-4.337 (m, 2H), 4.260-4.165 (m, 2H), 3.858-3.842 (m, 1H), 3.016-2.901 (m, 2H), 2.811-2.722 (m, 2H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -3.09. HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): Calcd. for C₃₁H₃₃NO₁₁P^-626.1797, Found 626.1801. Anal. Calcd. for C, 49.13% ; H, 4.24% ; N, 1.64%; Found C, 48.78%; H, 4.24% ; N, 1.61%。

［実施例２７］
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ホスホリルオキシ］−酪酸の合成

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールの代わりに（２Ｒ，３Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールを用い、ホスホアミダイト６の代わりにホスホアミダイト９を用いることを除いて実施例１８と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝６：１：２〜５：１：４）により精製し、表題化合物の酢酸塩(29.1 mg、0.0452 mmol、166.2%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.366-7.328 (m, 3H), 7.221-7.096 (m, 5H), 7.027-7.006 (m, 2H), 6.976-6.956 (m, 1H), 6.923-6.889 (m, 2H), 5.178 (m, 1H), 5.091 (m, 2H), 4.483-4.429 (m, 1H), 4.304 (m, 2H), 4.210-4.139(m, 2H), 3.792-3.781(m, 1H), 3.636-3.579 (m, 1H), 2.966-2.905 (m, 2H), 2.753-2.719 (m, 2H), 2.169-2.155 (m, 1H), 2.024-1.994 (m, 1H), 1.789-1.733 (m, 1H), 1.608-1.540 (m, 4H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -3.38. HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): Calcd. for C₃₂H₃₇NO₁₁P^- 642.2110 Found 642.2122. m.p 75-86℃。

［実施例２８］
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ホスホリルオキシ］−酪酸の合成

ホスホアミダイト６の代わりにホスホアミダイト９を用いることを除いて実施例１８と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝６：１：２〜５：１：４）により精製し、表題化合物の酢酸塩(56.3 mg、0.0875 mmol、87.04%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.388-7.348 (m, 3H), 7.234-7.096 (m, 5H), 7.044-6.972 (m, 3H), 6.940-6.906 (m, 2H), 5.115-5.025 (m, 4H), 4.237-4.139 (m, 2H), 4.028-4.011 (m, 2H), 3.858 (m, 1H), 3.646-3.591 (m, 1H), 3.031-2.997 (m, 2H), 2.861-2.734 (m, 2H), 1.875-1.671 (m, 2H), 1.567-1.560 (m, 3H), 1.474-1.443 (m, 1H), 1.356-1.293(m, 1H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -3.42. HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): Calcd. for C₃₂H₃₇NO₁₁P^-642.2110, Found 642.2117. Anal. Calcd. for C, 50.37% ; H, 4.69% ; N, 1.65%; Found C, 50.29%; H, 4.81% ; N, 1.68%. m.p 62-72℃。

［実施例２９］
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−酪酸の合成

ホスホアミダイト６の代わりにホスホアミダイト９を用いることを除いて実施例２２と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝６：１：２〜５：１：４）により精製し、表題化合物の酢酸塩(14.3 mg、0.0222 mmol、138.86%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ=7.357-7.311 (m, 3H), 7.201-7.060 (nm, 5H), 7.016-6.996 (m, 2H), 6.964-6.938 (m, 1H), 6.910-6.875 (m, 2H), 5.122-5.074 (m, 3H), 4.441-4.412 (m, 1H), 4.231-4.3.994 (m, 4H), 3.583-3.565 (m, 1H), 3.487-3.437 (m, 1H), 2.966-2.929 (m, 2H), 2.770-2.685 (m, 2H), 2.301-2.282 (m, 1H), 1.781-1.563 (m, 6H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -4.03. HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): Calcd. for C₃₂H₃₇NO₁₁P^-642.2110, Found 642.2117. m.p 42-54℃。

［実施例３０］
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−酪酸の合成

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールの代わりに（２Ｒ，３Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチル−シリルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−オールを用い、ホスホアミダイト６の代わりにホスホアミダイト９を用いることを除いて実施例２４と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝６：１：２〜５：１：４）により精製し、表題化合物の酢酸塩(15.7 mg、0.0234 mmol、89.35%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.366-7.328 (m, 3H), 7.221-7.096 (m, 5H), 7.027-7.006 (m, 2H), 6.976-6.956 (m, 1H), 6.923-6.889(m, 2H), 5.178 (m, 1H), 5.091 (s, 3H), 4.483-4.429 (m, 1H), 4.304 (m, 2H), 4.210-4.139 (m, 2H), 3.792-3.781 (m, 1H), 3.636-3.579 (m, 1H), 2.966-2.905 (m, 2H), 2.753-2.719 (m, 2H), 2.169-2.155 (m, 1H), 2.204-1.994 (1H), 1.789-1.733 (m, 1H), 1.608-1.540 (m, 1H). ³¹P-NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -3.38. HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): Calcd. for C₃₂H₃₇NO₁₁P^-642.2110, Found 642.2122. m.p 52-60℃。

［実施例３１］
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（１Ｒ）−１−メトキシメチル−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−エトキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸の合成

（Ｒ）−１，２−プロパンジオールの代わりに（２Ｓ）−３−メトキシ−１，２−プロパンジオールを用いることを除いて実施例３と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：１：１〜７：１：２）により精製し、表題化合物の酢酸塩(100.1 mg、0.116 mmol、90%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。

¹H-NMR(CDCl₃): δ=7.347 (3H, m), 7.228-7.087 (5H, m), 7.022-6.906 (5H, m), 5.102 (2H, s), 4.655 (3H, m), 4.530 (1H, brs), 4.338 (1H, dd, J=4.4, 12.0Hz), 4.224 (1H, dd, J=4.6, 12.0Hz), 3.634 (2H, m), 3.467 (3H, s), 2.978 (2H, t), 2.759 (2H, t, J=7.4Hz). ³¹P-NMR(CDCl₃): δ=-2.27. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-):Calcd for C₂₉H₃₃NO₁₁P^-:602.1797. Found: 602.1844. Mp: 51.5℃-53.5℃, colorless solid. Anal. Calcd. for C₂₉H₃₄NO₁₁P・1.5CF₃COOH: C, 49.62; H, 4.62; N, 1.81. Found: C, 49.40; H, 4.76; N, 1.81。

本発明に使用されるアミノ酸部位が連結したリン酸部位（ホスホアミダイト）および側鎖部位の合成方法を以下のスキームに示す。

ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０およびＧＰＲ１７４のアゴニスト活性評価
［試験例１］TGFα切断アッセイによるアゴニスト活性の評価
HEK293細胞を2.0x10⁵ cells/mLとなるように10%ウシ胎仔血清（FCS）含有のダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）で懸濁し、60mmディッシュに4mLずつ播種した。5%CO₂存在下で24時間培養後、LipofectAMINE 2000 (Invitrogen社)を用いて各種発現ベクターのトランスフェクションを行った。60mmディッシュあたり、AP標識TGFαのプラスミドベクターを1μg、マウスのGPR34、P2Y10またはGPR174のpCAGGSプラスミドベクター1μgを用いた。プラスミドベクターは、特許文献２および５において開示された方法により準備した。なお、AP標識TGFαは膜結合型pro-TGFαのN末端側にhuman placental alkaline phosphataseが融合したタンパクであり、AP標識TGFαのプラスミドベクターは、Tokumaru et al., J Cell Biol 151, 209-220 (2000)の記載に基づいて作成することができる。トランスフェクション24時間後、トリプシン/EDTAを用いて細胞を剥がし、2.0x10⁴cells/wellとなるように培養液に再懸濁し、96-wellプレートに播種した。化合物で刺激する場合は再懸濁液にハンクス平衡塩溶液（HBSS、5mM HEPES含有)を用いた。30分間静置後、各種濃度の被検化合物を添加し、5%CO₂存在下でさらに1時間静置した。96-wellプレートを遠心 (190 x g , 3分)し、上清80μLを別の96-wellプレートに移した。10 mM ｐ−ニトロフェニルホスフェート（p-NPP）を含有した反応バッファー（40 mM Tris-HCl (pH 9.5)）を上清及び細胞に80μL加えた。OD405をマイクロプレートリーダーで測定し（バックグラウンド）、37℃で1時間加温した後にOD405を再度測定した。各wellについて、AP活性は2回目の吸光度からバックグラウンドを引いた値を以下の式に当てはめて算出した。

さらに、無刺激群のAP活性（%）を差し引いた値を縦軸に用いてグラフを作成した。実施例３（lysoPS sn-1-deoxy sn3 C3-ph-o-OBn-m-Oph）および実施例３１（lysoPS sn-1-OMe sn3 C3-ph-o-OBn-m-Oph）についての試験結果のグラフを図１に示す。図１のグラフより、実施例３および３１の化合物はＧＰＲ３４に選択性を有するアゴニストであることが確認された。

また、実施例１〜２６および３１の各試験化合物について算出した最大反応値（Emax）を下記参考化合物１のEmaxと比較して、各化合物のアゴニスト活性を算出した結果を以下の表２に示す。活性の算出は、化合物濃度とAP活性（％）をプロットし、参考化合物１（LPS18:1）の活性を＋＋＋、参考化合物１の活性と比較して10倍の活性を＋＋＋＋、100倍の活性を＋＋＋＋＋で示し、1/10の活性を＋＋、1/100の活性を＋、それ未満の活性を−で示した。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、Ｃ_１−３０アルキル、Ｃ_２−３０アルケニル、Ｃ_２−３０アルキニル、または
式：
−（Ｃ_１−１５アルキレン）−Ｑ^１−Ｚ^１−（Ｃ_１−１５アルキレン）−Ｚ^２−Ｑ^２
で表される基であり、
ここで、Ｑ^１は、Ｃ _６−１０アリーレンであり、
Ｑ^２は、水素原子、Ｃ _６−１０アリールであり、ここで、Ｃ _６−１０アリールは、−Ｚ^３−Ｑ^３で置換されていてもよく、
Ｑ^３は、Ｃ _６−１０アリールであり、
Ｚ ^１は酸素原子であり、
Ｚ ^２は直接結合であり、
Ｚ ^３は酸素原子であり、
Ｒ^２は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_７−１４アラルキル、またはＣ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、水素原子またはＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_７−１４アラルキル、およびＣ _１−６アルコキシＣ_１−６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ^６は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、またはＣ_７−１４アラルキルであり；
Ｒ^７は、水素原子であり、
Ｒ^８は、Ｃ_１−６アルキルであり、ここで、当該アルキルは、Ｃ _１−６アルコキシ、およびＣ_３−１０シクロアルキルオキシからなる群から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよく、または、
Ｒ^７およびＲ^８は、酸素原子を１個含む５〜１０員飽和または部分飽和ヘテロ環を形成していてもよく；
Ｘは、ＣＨ_２または直接結合であり、ただし、ＸがＣＨ_２の場合、Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し；
Ｙは、ＣＨ_２または直接結合である］
により示される化合物、またはその塩。
式（Ｉａ）：

［式中：
Ｒ^８が、Ｃ_１−６アルキルであって、当該アルキルは、Ｃ _１−６アルコキシ、またはＣ_３−１０シクロアルキルオキシによって置換されていてもよく；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、請求項１において定義したとおりである］
で示される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
式（Ｉｂ）：

［式中：
Ａが、酸素原子を１個含む５〜１０員飽和または部分飽和ヘテロ環であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、およびＹは、請求項１において定義したとおりである］
で示される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
式（Ｉｃ）：

［式中：
Ａが、以下の式：

から選択される環であり；
＊および＊＊は、環Ａと側鎖との結合位置を表し；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、およびＹは、請求項１において定義したとおりである］
で示される、請求項３に記載の化合物、またはその塩。
Ｒ^３が、水素原子またはメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
Ｒ^１が、以下の式:

［式中、ｎおよびｍは、独立して、１〜１２であり、Ｚ^１、Ｚ^２、およびＺ^３は、請求項１において定義したとおりである］から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−プロピルエステル；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｓ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−プロピルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（１Ｒ）−１−メチル−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−エトキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］− ３−メトキシ−プロピルエステル；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｓ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−３−メトキシ−プロピルエステル；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−３−エトキシプロピルエステル；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ）−２−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−３−ベンジルオキシ−プロピルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ｝−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルメトキシ］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルメトキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシメチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−２−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシメチル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（（２Ｓ）−２−アミノ−２−カルボキシ−エトキシ）−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−［３−（２−ウンデシルオキシ−フェニル）−プロピオニルオキシメチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ｝−ホスホリルオキシ）−プロピオン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ホスホリルオキシ］−酪酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ホスホリルオキシ］−酪酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−酪酸；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシメチル｝−テトラヒドロ−ピラン−３−イルオキシ）−ホスホリルオキシ］−酪酸；および
（２Ｓ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシ−（（１Ｒ）−１−メトキシメチル−２−｛３−［２−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−プロピオニルオキシ｝−エトキシ）−ホスホリルオキシ］−プロピオン酸；
から選択される化合物、またはその塩。
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含み、自己免疫疾患を治療するための、医薬組成物。
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含み、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか２つのリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、請求項９に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
ＧＰＲ３４に選択的に作用する、請求項９に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する、請求項９〜１１のいずれか１項に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。