JP6153019B2 - リゾホスファチジルセリン受容体機能調節活性を有する化合物 - Google Patents
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Description
Nature 第279巻、第250-252頁(1979年) J.C. FEBS Lett. 第105巻、第58-62頁(1979年) Journal of Health Science 第57巻、第2号、第115-128頁(2011年) Nature Methods、第9巻、第10号、第1021-1029頁(2012年)
(1)式(I):
R1は、C1−30アルキル、C2−30アルケニル、C2−30アルキニル、または式:
−(C1−15アルキレン)−Q1−Z1−(C1−15アルキレン)−Z2−Q2
で表される基であり、
ここで、Q1は、C3−10シクロアルキレン、5〜10員ヘテロシクリレン、C6−10アリーレン、または5〜10員ヘテロアリーレンであり、
Q2は、水素原子、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、または5〜10員ヘテロアリールであり、ここで、Q2は、−Z3−Q3で置換されていてもよく、
Q3は、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、または5〜10員ヘテロアリールであり、
Z1、Z2、およびZ3は、独立して、酸素原子、硫黄原子、−NR9−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、
当該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、ハロおよびヒドロキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
R2は、水素原子、C1−6アルキル、C7−14アラルキル、またはC1−6アルコキシC1−6アルキルであり;
R3は、水素原子またはC1−6アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、水素原子、C1−6アルキル、C7−14アラルキル、ホルミル、C1−6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、およびC7−14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され;
R6は、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、またはC7−14アラルキルであり;
R7は、水素原子またはC1−6アルキルであり、
R8は、C1−6アルキルであり、ここで、当該アルキルは、ヒロドキシ、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキルオキシ、5〜10員ヘテロシクリルオキシ、C7−14アラルキルオキシ、C6−10アリールオキシ、および5〜10員ヘテロアリールオキシからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく、または、
R7およびR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−10飽和炭素環、および5〜10員飽和または部分飽和ヘテロ環から選択される環を形成していてもよく;
R9は、水素原子またはC1−6アルキルであり;
Xは、CH2または直接結合であり、ただし、XがCH2の場合、R7およびR8はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し;
Yは、CH2または直接結合である]
により示される化合物、またはその塩。
(2)式(Ia):
R8が、C1−6アルキルであって、当該アルキルは、ヒロドキシ、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキルオキシ、5〜10員ヘテロシクリルオキシ、C7−14アラルキルオキシ、C6−10アリールオキシ、または5〜10員ヘテロアリールオキシによって置換されていてもよく;
R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は、請求項1において定義したとおりである]
で示される、(1)に記載の化合物、またはその塩。
(3)式(Ib):
Aが、C3−10飽和炭素環、および5〜10員飽和または部分飽和ヘテロ環から選択される環であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、およびYは、請求項1において定義したとおりである]
で示される、(1)に記載の化合物、またはその塩。
(4)式(Ic):
Aが、以下の式:
*および**は、環Aと側鎖との結合位置を表し;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、およびYは、請求項1において定義したとおりである]
で示される、(3)に記載の化合物、またはその塩。
(5)R3が、水素原子またはメチルである、(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
(6)R1が、以下の式:
(7)(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−プロピルエステル;
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2S)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−プロピルエステル;
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((1R)−1−メチル−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−エトキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸;
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]− 3−メトキシ−プロピルエステル;
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2S)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−3−メトキシ−プロピルエステル;
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(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R,3R)−3−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル エステル;
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(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(2R,3S)−2−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシメチル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸;
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R,3S)−3−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル エステル;
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(2R,3S)−2−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシメチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸;
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(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R,3S)−3−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル エステル;
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3S)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(2R,3R)−2−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシメチル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3R)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸;
(2S,3S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3S)−3−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ホスホリルオキシ]−酪酸;
(2S,3S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3R)−3−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ホスホリルオキシ]−酪酸;
(2S,3S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3S)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−酪酸;
(2S,3S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3R)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−酪酸;および
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((1R)−1−メトキシメチル−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−エトキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸;
から選択される化合物、またはその塩。
(8)(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物またはその塩を含み、自己免疫疾患を治療するための、医薬組成物。
(9)(1)〜(7)のいずれかに記載の化合物またはその塩を含み、GPR34、P2Y10、およびGPR174から選択されるいずれか1つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
(10)GPR34、P2Y10、およびGPR174から選択されるいずれか2つのリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、(9)に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
(11)GPR34に選択的に作用する、(9)に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
(12)リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する、(9)〜(11)のいすれか1項に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
本発明の化合物またはその塩としては、上記式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物またはその塩など、より具体的には後述の実施例に記載した化合物などが挙げられる。
(i)Xが直接結合であって、Yが直接結合またはCH2の場合、R7は、水素原子またはC1−6アルキルであり、例えば、水素原子またはメチルであり、好ましくは水素原子である。R8は、C1−6アルキルであり、ここで、当該アルキルは、ヒロドキシ、C1−6アルコキシ、C3−10シクロアルキルオキシ、5〜10員ヘテロシクリルオキシ、C7−14アラルキルオキシ、C6−10アリールオキシ、および5〜10員ヘテロアリールオキシからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよい。あるいは、Xが直接結合であって、Yが直接結合またはCH2の場合、R7およびR8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、C3−10飽和炭素環、および5〜10員飽和または部分飽和ヘテロ環から選択される環を形成していてもよい。
(ii)XおよびYがCH2の場合、R7およびR8はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成する。
(iii)XがCH2であって、Yが直接結合の場合、R7およびR8はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成する。
リゾホスファチジルセリン受容体は親水性部位(アミノ酸部位およびリン酸ジエステル部位)、疎水性部位(アシル側鎖部位)、親水性部位と疎水性部位とを連結する連結部位とからなるモジュール型分子であることから、下記一般的合成法に従い各モジュラー構造を系統的に変換して、本発明の化合物およびその塩を合成することができる。式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程により合成することができる。
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤;経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション;口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤;ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。式(I)、(Ia)、(Ib)および(Ic)の化合物は、好ましくは非経口剤として投与される。
本発明の1つの側面によれば、上記化合物またはその塩を含む、GPR34、P2Y10およびGPR174から選択される1つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体の機能調節剤が提供される。また、当該リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、GPR34、P2Y10、およびGPR174から選択されるいずれか2つの機能を選択的に調節するものであってもよく、あるいはGPR34の機能を選択的に調節するものであってよい。
<GPR34機能調節剤>
GPR34はマクロファージを中心とする単核球に高発現することから、マクロファージや顆粒球の遊走や増殖、活性化の制御に関与していると想定される。さらに病原菌(Cryptococcus neoformans)の肺感染実験において、GPR34ノックアウトマウスは野生型マウスに比べ病原菌数が多く、病原菌の除去機能に異常が生じていることも見出されている。すなわち、GPR34は単核球を介して広範囲の免疫反応に関与していることが示唆されており、GPR34の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、単核球が関連する生理機能の解明に用いることができる。
<P2Y10機能調節剤>
P2Y10は、胸腺や脾臓といったリンパ器官に発現が多く、特に活性化リンパ球で発現が大きく上昇することが明らかとなっている。また、P2Y10は、LFA1機能を制御することで活性化Tリンパ球の細胞凝集塊形成を阻害していることも報告されており、P2Y10の生理機能として活性化リンパ球のLFA−1-ICAM−1相互作用の阻害による細胞接着の抑制に関与する可能性がある。すなわち、P2Y10機能調節剤は、活性化リンパ球の細胞接着抑制に関わる生理機能を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。
<GPR174機能調節剤>
GPR174もP2Y10と同様に、胸腺や脾臓といったリンパ器官に発現が多く、特に活性化リンパ球で発現が大きく上昇することから、GPR174も、免疫系の活性化段階において何らかの重要な機能を担っている可能性がある。例えば、P2Y10選択的アゴニストが活性化リンパ球のIL−2産生を抑制しなかったのに対し、GPR174選択的アゴニストがIL−2産生を抑制することが明らかとなった。すなわち、GPR174の機能を選択的に調節するGPR174機能調節剤は、活性化リンパ球のIL−2産生抑制に関わる生理機能を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。
リゾホスファチジルセリン受容体への被検化合物のアゴニスト活性は、GPR34、P2Y10またはGPR174を使用して評価することができる。すなわち、被検化合物としての上記化合物またはその塩の評価あるいはスクリーニング方法としては、GPR34、P2Y10またはGPR174を使用するものであれば特に限定されないが、例えば、GPR34、P2Y10またはGPR174をコードする遺伝子を発現する細胞、GPR34、P2Y10またはGPR174をコードする遺伝子を過剰に発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物、ヒトGPR34、ヒトP2Y10またはヒトGPR174をコードする遺伝子を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物などを用いて行うことができる。ここで、評価またはスクリーニングに使用する細胞としては、特には限定されないが、通常使用されている公知の培養細胞、例えば、HEK293細胞などが挙げられる。また、非ヒト哺乳動物の例としては、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、サルなどが挙げられる。また、スクリーニングは動物の組織および細胞を使用してもよい。その場合、被検化合物の投与は、例えば、組織または細胞が保持される溶液または培地などに被検化合物を含ませることなどにより、対象に被検化合物を作用させることにより行うことができる。
試薬はSigma−Aldrich Chemical Co.、東京化成工業、和光純薬、関東化学から購入したものをさらに精製することなく使用した。1H−および13C−NMRは、BRUKER AVANCE400スペクトロメーター(400MHz)を使用して測定し、ケミカルシフトは重クロロホルム(7.26ppm(1H−NMR)、77.00ppm(13C−NMR))に対するppmで表示した。31P−NMRケミカルシフトは水中のリン酸(85%w/w、0.00ppm)に対するppmで表示した。質量分析はBRUKER microTOF−05スペクトロメーター(ESI-TOF)またはSHIMADZU AXIMA-TOF (MALDI-TOF)のポジティブおよびネガティブイオンモードで測定した。カラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルは関東化学から購入した。元素分析はYanaco MT−6 CHN CORDERスペクトロメーターを使用して行った。
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−プロピルエステルの合成
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2S)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−プロピルエステルの合成
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((1R)−1−メチル−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−エトキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸の合成
[実施例4]
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]− 3−メトキシ−プロピルエステルの合成
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2S)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−3−メトキシ−プロピルエステルの合成
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−3−エトキシプロピルエステルの合成
NMR(CDCl3/TFA-d): δ=-2.27. HRMS (ESI-TOF, [M-H]-):Calcd for C26H50NO9P-: 550.3150. Found: 550.3174. Mp. 130.2℃-131.0℃, colorless solid. Anal. Calcd. For C26H50NO9P・0.7CF3COOH: C, 52.12; H, 8.09; N, 2.22. Found: C, 51.96; H, 7.97; N, 2.17。
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−3−ベンジルオキシ−プロピルエステルの合成
(2S)−2−アミノ−3−((3R,4R)−ヒドロキシ−{4−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸の合成
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(3R,4R)−3−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸の合成
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(3S,4S)−4−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸の合成
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(3S,4S)−3−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸の合成
(2S)−2−アミノ−3−({(3S,4S)−3−[3−(5−tert−ブチル−2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ}−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸の合成
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3S)−3−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸の合成
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(2R,3S)−3−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸の合成
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R,3R)−3−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル エステルの合成
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(2R,3R)−2−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルメトキシ]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸の合成
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3R)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルメトキシ}−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸の合成
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3R)−3−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸の合成
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(2R,3S)−2−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシメチル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸の合成
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R,3S)−3−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル エステルの合成
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(2R,3S)−2−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシメチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸の合成
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3S)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸の合成
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R,3S)−3−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル エステルの合成
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3S)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸の合成
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(2R,3R)−2−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシメチル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸の合成
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3R)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸の合成
(2S,3S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3S)−3−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ホスホリルオキシ]−酪酸の合成
(2S,3S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3R)−3−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ホスホリルオキシ]−酪酸の合成
(2S,3S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3S)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−酪酸の合成
(2S,3S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3R)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−酪酸の合成
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((1R)−1−メトキシメチル−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−エトキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸の合成
[試験例1]TGFα切断アッセイによるアゴニスト活性の評価
HEK293細胞を2.0x105 cells/mLとなるように10%ウシ胎仔血清(FCS)含有のダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)で懸濁し、60mmディッシュに4mLずつ播種した。5%CO2存在下で24時間培養後、LipofectAMINE 2000 (Invitrogen社)を用いて各種発現ベクターのトランスフェクションを行った。60mmディッシュあたり、AP標識TGFαのプラスミドベクターを1μg、マウスのGPR34、P2Y10またはGPR174のpCAGGSプラスミドベクター1μgを用いた。プラスミドベクターは、特許文献2および5において開示された方法により準備した。なお、AP標識TGFαは膜結合型pro-TGFαのN末端側にhuman placental alkaline phosphataseが融合したタンパクであり、AP標識TGFαのプラスミドベクターは、Tokumaru et al., J Cell Biol 151, 209-220 (2000)の記載に基づいて作成することができる。トランスフェクション24時間後、トリプシン/EDTAを用いて細胞を剥がし、2.0x104cells/wellとなるように培養液に再懸濁し、96-wellプレートに播種した。化合物で刺激する場合は再懸濁液にハンクス平衡塩溶液(HBSS、5mM HEPES含有)を用いた。30分間静置後、各種濃度の被検化合物を添加し、5%CO2存在下でさらに1時間静置した。96-wellプレートを遠心 (190 x g , 3分)し、上清80μLを別の96-wellプレートに移した。10 mM p−ニトロフェニルホスフェート(p-NPP)を含有した反応バッファー(40 mM Tris-HCl (pH 9.5))を上清及び細胞に80μL加えた。OD405をマイクロプレートリーダーで測定し(バックグラウンド)、37℃で1時間加温した後にOD405を再度測定した。各wellについて、AP活性は2回目の吸光度からバックグラウンドを引いた値を以下の式に当てはめて算出した。
Claims (12)
- 式(I):
R1は、C1−30アルキル、C2−30アルケニル、C2−30アルキニル、または
式:
−(C1−15アルキレン)−Q1−Z1−(C1−15アルキレン)−Z2−Q2
で表される基であり、
ここで、Q1は、C 6−10アリーレンであり、
Q2は、水素原子、C 6−10アリールであり、ここで、C 6−10 アリールは、−Z3−Q3で置換されていてもよく、
Q3は、C 6−10アリールであり、
Z 1 は酸素原子であり、
Z 2 は直接結合であり、
Z 3 は酸素原子であり、
R2は、水素原子、C1−6アルキル、C7−14アラルキル、またはC1−6アルコキシC1−6アルキルであり;
R3は、水素原子またはC1−6アルキルであり;
R4およびR5は、独立して、水素原子、C1−6アルキル、C7−14アラルキル、およびC 1−6アルコキシC1−6アルキルからなる群より選択され;
R6は、水素原子、C1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル、またはC7−14アラルキルであり;
R7は、水素原子であり、
R8は、C1−6アルキルであり、ここで、当該アルキルは、C 1−6アルコキシ、およびC3−10シクロアルキルオキシからなる群から選択される1以上の置換基によって置換されていてもよく、または、
R7およびR8は、酸素原子を1個含む5〜10員飽和または部分飽和ヘテロ環を形成していてもよく;
Xは、CH2または直接結合であり、ただし、XがCH2の場合、R7およびR8はそれらが結合する炭素原子と一緒になって環を形成し;
Yは、CH2または直接結合である]
により示される化合物、またはその塩。 - R3が、水素原子またはメチルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- (9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−プロピルエステル;
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2S)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−プロピルエステル;
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((1R)−1−メチル−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−エトキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸;
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]− 3−メトキシ−プロピルエステル;
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2S)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−3−メトキシ−プロピルエステル;
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−3−エトキシプロピルエステル;
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R)−2−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−3−ベンジルオキシ−プロピルエステル;
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(3R,4R)−4−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(3R,4R)−3−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(3S,4S)−4−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(3S,4S)−3−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−({(3S,4S)−3−[3−(5−tert−ブチル−2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ}−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3S)−3−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(2R,3S)−3−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸;
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R,3R)−3−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル エステル;
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(2R,3R)−2−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルメトキシ]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3R)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルメトキシ}−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3R)−3−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(2R,3S)−2−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシメチル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸;
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R,3S)−3−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメチル エステル;
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(2R,3S)−2−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシメチル]−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3S)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸;
(9Z)−オクタデカ−9−エン酸 (2R,3S)−3−[((2S)−2−アミノ−2−カルボキシ−エトキシ)−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチル エステル;
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3S)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−(ヒドロキシ−{(2R,3R)−2−[3−(2−ウンデシルオキシ−フェニル)−プロピオニルオキシメチル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ}−ホスホリルオキシ)−プロピオン酸;
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3R)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸;
(2S,3S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3S)−3−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ホスホリルオキシ]−酪酸;
(2S,3S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3R)−3−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−テトラヒドロ−ピラン−2−イルメトキシ)−ホスホリルオキシ]−酪酸;
(2S,3S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3S)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−酪酸;
(2S,3S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((2R,3R)−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシメチル}−テトラヒドロ−ピラン−3−イルオキシ)−ホスホリルオキシ]−酪酸;および
(2S)−2−アミノ−3−[ヒドロキシ−((1R)−1−メトキシメチル−2−{3−[2−(3−フェノキシ−ベンジルオキシ)−フェニル]−プロピオニルオキシ}−エトキシ)−ホスホリルオキシ]−プロピオン酸;
から選択される化合物、またはその塩。 - 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含み、自己免疫疾患を治療するための、医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を含み、GPR34、P2Y10、およびGPR174から選択されるいずれか1つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
- GPR34、P2Y10、およびGPR174から選択されるいずれか2つのリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、請求項9に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
- GPR34に選択的に作用する、請求項9に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
- リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する、請求項9〜11のいずれか1項に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
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