JP6369721B2

JP6369721B2 - リゾホスファチジルセリン誘導体

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Publication number: JP6369721B2
Application number: JP2014139090A
Authority: JP
Inventors: 智彦大和田; 翔中村; セジンジョン; 優子尾谷; 美紗佐山; 青木　淳賢; 淳賢青木
Original assignee: Tohoku University NUC; University of Tokyo NUC
Current assignee: Tohoku University NUC; University of Tokyo NUC
Priority date: 2014-07-04
Filing date: 2014-07-04
Publication date: 2018-08-08
Anticipated expiration: 2034-07-04
Also published as: US9856278B2; WO2016002948A1; US20170210767A1; JP2016017036A

Description

発明の詳細な説明

本発明は、リゾホスファチジルセリン誘導体またはその塩に関する。より詳細には、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節活性を有する、前記化合物またはその塩に関する。また本発明は、前記化合物またはその塩を含む、医薬組成物またはリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤にも関する。

リゾリン脂質はアシル基を１本有するリン脂質の総称である。リゾリン脂質は、細胞膜を構成するジアシルリン脂質に比べ疎水性が低下しており、容易に細胞膜から遊離することができるという性質を有している。いくつかのリゾリン脂質は、細胞間あるいは膜間のシグナル分子として機能し、生体内で重要な役割を持っていることが明らかとなっており、従来から、組織障害などの炎症反応が起こる際、生体膜のリン脂質が加水分解されリゾリン脂質が産生されることが知られている（特許文献１）。リゾリン脂質の一種であるリゾホスファチジルセリン（ＬｙｓｏＰＳ）はマスト細胞の脱顆粒に起因する急性炎症に関与することが知られている（非特許文献１および２）。ＬｙｓｏＰＳ受容体として、Ｇタンパク質共役受容体であるＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、Ａ６３００３３Ｈ２０Ｒｉｋ、およびＧＰＲ１７４が同定され（非特許文献３）、このうち、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４がＬＰＳ₁、ＬＰＳ₂、およびＬＰＳ₃と呼ばれている（非特許文献４）。このうちＬＰＳ₁はマスト細胞の脱顆粒反応を誘導または増強するシグナル伝達に関与し、アレルギー性疾患および慢性炎症疾患の処置のための標的となりうるとの報告がされている（特許文献１および２）。また特定のリゾホスファチジルセリン誘導体（リゾホスファチジルスレオニン）がマスト細胞の脱顆粒反応を強力に促進することが知られている（特許文献３および４）。

また、自己免疫治療薬として有用な化合物のスクリーニング方法や、リゾホスファチジルセリンおよびその誘導体がスクリーニング方法により見出されたことが報告されている（特許文献５）。自己免疫疾患は、本来は異物に対する防御機構である免疫系が過剰に反応し、自分自身の正常な細胞や組織に対してまで攻撃を加えてしまうことで症状を来す疾患の総称であり、全身にわたり影響が及ぶ全身性自己免疫疾患と、特定の臓器だけが影響を受ける臓器特異的疾患の２種類に大別される。自己免疫疾患は、一般的に慢性疾患、難治性疾患となることが多く、そのいくつかは厚生労働省特定疾患研究対象疾患に指定されている。自己免疫疾患の処置方法については多くの研究がなされており、例えば、炎症に関与するサイトカイン特異的抗体を用いた自己免疫疾患に起因する慢性炎症の処置方法（特許文献６）、および病原性自己抗体の中和による疾患の治療方法（特許文献７）などが報告されている。しかし、自己免疫疾患の原因は解明されていない点が多く、有効な治療法は多くの自己免疫疾患でまだ確立されていない。自己免疫疾患に対しては免疫系を抑制する薬剤や炎症を和らげる抗炎症薬（ステロイドまたは非ステロイド薬）などが第一選択剤として用いられている。

特開２００７−２６７６０１号ＷＯ２００６／０８８２４６号特開２００７−２８４４０２号特開２０１０−１８４８６７号ＷＯ２０１２／１５７７４６号特表２０１０−５０２１８３号特表２００９−５０５６４０号

Nature 第279巻、第250-252頁(1979年) J.C. FEBS Lett. 第105巻、第58-62頁(1979年) Journal of Health Science 第57巻、第2号、第115-128頁（2011年） Nature Methods、第9巻、第10号、第1021-1029頁(2012年)

本発明は、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節活性を有する、リゾホスファチジルセリン誘導体またはその塩を提供することを目的とする。さらに本発明は、当該化合物またはその塩を含む、医薬組成物またはリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０および／またはＧＰＲ１７４のアゴニスト活性を有する化合物またはその塩を見出し、リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する化合物またはその塩に関する本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下に示す、化合物、医薬組成物、およびリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤に関する。
（１）式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ¹は、以下の基：
１以上のＲ⁸で置換されていてもよいＣ_1-30アルキル、１以上のＲ⁸で置換されていてもよいＣ_2-30アルケニル、もしくは１以上のＲ⁸で置換されていてもよいＣ_2-30アルキニル、ここで、Ｒ⁸は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、または
式：
−（Ｃ_0-15アルキレン）−Ｑ¹−Ｚ¹−（Ｃ_0-15アルキレン）−Ｚ²−Ｑ²
で表される基であり、
ここで、Ｑ¹は、１以上のＲ⁹で置換されていてもよいＣ_3-10シクロアルキレン、１以上のＲ⁹で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリレン、１以上のＲ⁹で置換されていてもよいＣ_6-10アリーレン、または１以上のＲ⁹で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリーレンであり、Ｒ⁹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
Ｑ²は、水素原子、１以上のＲ¹⁰で置換されていてもよいＣ_3-10シクロアルキル、１以上のＲ¹⁰で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、１以上のＲ¹⁰で置換されていてもよいＣ_6-10アリール、または１以上のＲ¹⁰で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｒ¹⁰は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン原子、および−Ｚ³−（Ｃ_0-15アルキレン）−Ｑ³から選択され、
Ｑ³は、１以上のＲ¹¹で置換されていてもよいＣ_3-10シクロアルキル、１以上のＲ¹¹で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、１以上のＲ¹¹で置換されていてもよいＣ_6-10アリール、または１以上のＲ¹¹で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｒ¹¹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｚ¹、Ｚ²、およびＺ³は、独立して、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ⁷−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ⁷は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり、ただし、−Ｚ¹−（Ｃ₀アルキレン）−Ｚ²−の場合、Ｚ¹およびＺ²のいずれか一方が酸素原子であり、他方が直接結合である；
Ｒ²は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、またはＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ³は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_6-10アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、およびＣ_7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ⁶は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、またはＣ_7-14アラルキルであり；
Ａは、フェニレンまたはエチニレンであり；
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ₂または直接結合である］
により示される化合物、またはその塩。
（２）式（ＩＡ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、およびＹは、（１）において定義したとおりである］
で示される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（３）式（ＩＢ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶は、（１）において定義したとおりである］
で示される、（１）に記載の化合物、またはその塩。
（４）Ｒ³が、水素原子またはメチルである、（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（５）Ｒ²が、水素原子であり；
Ｒ⁴およびＲ⁵が、水素原子であり；
Ｒ⁶が、水素原子である；
（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、またはその塩。
（６）Ｒ¹が、以下の式:

［式中、
Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
Ｒ¹⁴は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ¹⁵は、Ｃ_3-15アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、
ｌおよびｍは、独立して、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５であり、
Ｚ¹およびＺ²は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、ｍが２〜１５の場合、Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され、
Ｚ³は、独立して、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ⁷−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ⁷は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり、
ｐおよびｑは、独立して、０〜４であり、
ｒは、式（ＩＩｃ）〜式（ＩＩｅ）の場合、０〜５であり、式（ＩＩｆ）の場合、０〜４である］
から選択される、（１）〜（７）のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
（７）Ｒ¹⁴が、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、およびハロゲン原子から選択される、（６）に記載の化合物、またはその塩。
（８）Ｏ−（ヒドロキシ（２−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（４−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（２−（（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（２−（（（３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（（３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（４−（（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（３−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）ベンジル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（３−（（３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）ベンジル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（４−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）ベンジル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（４−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（４−（（（３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；および
Ｏ−（ヒドロキシ（（３−（（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）ベンジル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
から選択される化合物、またはその塩。
（９）（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物またはその塩を含み、自己免疫疾患を治療するための、医薬組成物。
（１０）（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物またはその塩を含み、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
（１１）ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか２つのリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、（１０）に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
（１２）Ｐ２Ｙ１０に選択的に作用する、（１０）に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
（１３）リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する、（１０）〜（１２）のいずれかに記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
（１４）式（ＩＶ）：

［式中：
Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
Ｒ¹⁴は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
ｐおよびｑは、独立して、０〜４であり、
ｒは、０〜５であり、
ｌおよびｍは、独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ¹およびＺ²は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｚ³は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ¹⁶−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ¹⁶は、水素原子またはＣ_1-6アルキルである］
により示される化合物、またはその塩。
（２７）式（Ｖ）：

［式中：
Ｒ¹²は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され；
Ｒ¹⁴は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され；
ｐは、０〜４であり；
ｒは、０〜５であり；
ｍは、３〜１５であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択されある］
により示される化合物、またはその塩。
（２８）式（ＶＩ）：

［式中：
Ｒ¹²は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され；
Ｒ¹⁴は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、５〜１０員ヘテロアリールオキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され；
ｐおよびｒは、独立して、０〜４であり；
ｍは、独立して、０〜３であり；
ｎは、０〜５であり；
Ｚ¹およびＺ²は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、ｍが２または３の場合、Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され；
Ｚ³は、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ¹⁶−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ¹⁶は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ¹⁵は、Ｃ_3-15アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択される］
により示される化合物、またはその塩。

本発明によれば、リゾホスファチジルセリン誘導体またはその塩が提供され、また、当該化合物またはその塩を含む、医薬組成物またはリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤が提供される。

以下、本発明を更に具体的に説明する。

化合物またはその塩
本発明の化合物またはその塩としては、上記式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物またはその塩など、より具体的には後述の実施例に記載した化合物などが挙げられる。

本発明の１つの実施形態としては、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が挙げられる：

式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶、Ａ、ＸおよびＹは、上記で定義した通りである。

例えば、Ｒ¹は、以下の式:

から選択されてもよく、ここで、式中、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、ｐ、ｑ、ｒ、ｌ、ｍ、ｎ、Ｚ¹、Ｚ²、およびＺ³は上記で定義したとおりであるが、例えば、（８Ｚ）−８−ヘプタデセニル、２−（２−ウンデシルオキシフェニル）エチル、２−［２−（３−フェノキシベンジルオキシ）フェニル］エチルなどが含まれ、
また、例えば、式（ＩＩａ）の場合、ｎおよびｍは、独立して、好ましくは６〜８、より好ましくは７であり、
式（ＩＩｂ）の場合、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは８〜１２、より好ましくは１０であり、
式（ＩＩｃ）の場合、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは３〜１５、より好ましくは３〜１０、さらに好ましくは３〜８、特に好ましくは４〜６であり、
式（ＩＩｅ）の場合、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、ｌは、好ましくは０〜３、より好ましくは０であり、Ｚ³（ＣＨ₂）_lが、好ましくは、酸素原子、−ＮＨ−、−ＣＨ₂−、−ＯＣＨ₂−、および直接結合からなる群より選択され、
式（ＩＩｆ）の場合、ｎは、好ましくは１〜３、より好ましくは２であり、ｍは、好ましくは０〜３、より好ましくは１であり、ｌは、好ましくは０〜３、より好ましくは０であり、Ｒ¹⁵は、好ましくはＣ_3-10アルキル、より好ましくはＣ_3-8アルキル、さらに好ましくはＣ_4-6アルキルであり、
ここで、Ｚ¹およびＺ²は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、ｍが２または３の場合、Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され、
式（ＩＩａ）〜（Ｉｆ）に含まれる環に置換する基は、オルト、メタ、パラ置換体のいずれであってもよい。

本発明のより好ましい実施形態として、以下の式（ＩＡ）で表される化合物またはその塩が挙げられる：

また、式ＩＡの化合物には、以下のオルト、メタ、パラ置換体が含まれる。

式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶、ＸおよびＹは、上記で定義した通りである。

本発明のさらに好ましい実施形態として、以下の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）で表される化合物またはその塩が挙げられる：

式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶は、上記で定義した通りである。式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物には、オルト、メタ、パラ置換体がそれぞれ含まれる。

本発明の別の実施形態として、以下の式（ＩＢ）で表される化合物またはその塩が挙げられる：

式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶は、上記で定義した通りである。

本発明の最も好ましい実施形態としては、以下の表１−１および１−２に示される化合物又はその塩が挙げられる：

また、本発明のその他の実施形態としては、以下の表２−１〜２−４に示される中間体化合物又はその塩が挙げられる：

本明細書において「Ｃ_1-6アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-3アルキルなども含まれる。

本明細書において「Ｃ_1-30アルキル」とは、炭素数１〜３０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、Ｃ_1-6アルキルとして既に例示したＣ_1-6アルキル基のほか、Ｃ₇Ｈ₁₅、Ｃ₈Ｈ₁₇、Ｃ₉Ｈ₁₉、Ｃ₁₀Ｈ₂₁、Ｃ₁₁Ｈ₂₃、Ｃ₁₂Ｈ₂₅、Ｃ₁₃Ｈ₂₇、Ｃ₁₄Ｈ₂₉、Ｃ₁₅Ｈ₃₁、Ｃ₁₆Ｈ₃₃、Ｃ₁₇Ｈ₃₅、Ｃ₁₈Ｈ₃₇、Ｃ₁₉Ｈ₃₉、Ｃ₂₀Ｈ₄₁、Ｃ₂₁Ｈ₄₃、Ｃ₂₂Ｈ₄₅、Ｃ₂₃Ｈ₄₇、Ｃ₂₄Ｈ₄₉、Ｃ₂₅Ｈ₅₁、Ｃ₂₆Ｈ₅₃、Ｃ₂₇Ｈ₅₅、Ｃ₂₈Ｈ₅₇、Ｃ₂₉Ｈ₅₉、およびＣ₃₀Ｈ₆₁で表される、直鎖状または分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基が含まれる。

本明細書において「Ｃ_0-15アルキレン」とは、直鎖状または分岐鎖状のＣ_0-15アルカンが２カ所で連結する２価の基を意味する。該基には、例えば、式−（ＣＨ₂）_q−（式中、ｑは０〜１５である）で表される基が含まれ、（Ｃ₀アルキレン）は直接結合を意味する。

本明細書において「Ｃ_1-6アルキルカルボニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ_1-6アルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えばメチルカルボニル（アセチル）、エチルカルボニル、tert-ブチルカルボニルの他、Ｃ_1-4アルキルカルボニルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_1-6アルキルスルホニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ_1-6アルキル基がスルホニル基に結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニルなどが含まれる。

「ヒドロキシＣ_1-6アルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、アルキル部分として既に定義したＣ_1-6アルキル基の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１，２−ヒドロキシエチルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_1-6アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜６のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ_1-4アルコキシおよびＣ_1-3アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ_1-4アルコキシ」には、例えばＣ_1-3アルコキシなども含まれる。

本明細書において「Ｃ_1-6アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ部分として既に定義したＣ_1-6アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルの他、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルなどが含まれる。

本明細書における「Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル」には、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、１−メトキシエチルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_2-30アルケニル」には、例えば、炭素数２〜３０の直鎖状または分岐鎖状の１つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、８−ヘプタデセニルなど）が含まれる。当該用語にはさらに、２つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、９，１２−オクタデカジエニルなど）、３つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、９，１２，１５−オクタデカトリエニルなど）、４つの二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、５，８，１１，１４−エイコサテトラエニルなど）、および５以上の二重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基が含まれる。また、本明細書において「Ｃ_2-30アルケニル」には、例えばＣ_2-6アルケニルなども含まれる。

本明細書において「Ｃ_2-30アルキニル」とは、炭素数２〜３０の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基を意味する、１つの三重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基、および２以上の三重結合を含む直鎖状または分岐鎖状のアルキニル基が含まれる。また、本明細書において「Ｃ_2-30アルキニル」には、例えばＣ_2-6アルキニルなども含まれる。

本明細書において「Ｃ_3-10シクロアルキル」とは、炭素数３〜１０の環状のアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。なお、Ｃ_3-10シクロアルキルは、上記Ｃ_1-30アルキルの意味する範囲に含まれる。

本明細書において「Ｃ_3-10シクロアルキレン」とは、炭素数３〜１０の飽和炭素環が２カ所で連結する２価の基を意味する。

本明細書において「５〜１０員ヘテロシクリル」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含み、環原子が５〜１０の、飽和または部分飽和の脂肪族ヘテロ環基を意味する。具体例としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。

本明細書において「５〜１０員ヘテロシクリレン」とは、５〜１０員ヘテロ環が２カ所で連結する２価の基を意味する。

本明細書における「Ｃ_6-10アリール」とは、例えば、炭素数が６〜１０の芳香族炭素環基であり、例えばフェニル、ナフチルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_6-10アリールオキシ」には、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_6-10アリールカルボニル」には、例えば、ベンゾイルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_6-10アリーレン」とは、Ｃ_6-10芳香族炭素環が２カ所で連結する２価の基を意味し、例えば、フェニレン基の場合は、１，２−置換（オルト置換）、１，３−置換（メタ置換）、１，４−置換（パラ置換）の基が含まれる。

本明細書における「Ｃ_7-14アラルキル」は、アリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。アルキル基部分の炭素数は、例えば、１〜４である。

本明細書における「Ｃ_7-14アラルキルオキシカルボニル」には、例えば、ベンジルオキシカルボニル、１−フェネチルオキシカルボニル、２−フェネチルオキシカルボニル、１−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオキシカルボニルなどが含まれる。

本明細書において「５〜１０員へテロアリール」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含む、環原子が５〜１０の単環の芳香族ヘテロ環基を意味する。具体例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。

本明細書において「５〜１０員へテロアリールオキシ」には、例えば、ピロリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、トリアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、ピリダジニルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、オキサゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシなどが含まれる。

本明細書において「５〜１０員へテロアリーレン」とは、５〜１０員の芳香族ヘテロ環が２カ所で連結する２価の基を意味し、例えば、６員のヘテロアリーレン基の場合、隣り合う環原子上で連結する基、１つの連結箇所の環原子の２つとなりの環原子にもう一つの連結箇所が存在する基、１つの連結箇所の環原子の３つとなりの環原子にもう一つの連結箇所が存在する基が含まれる。当該基を構成するヘテロ環の具体例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジニン、フラン、チオフェン、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールなどが挙げられる。

本明細書における「ハロゲン原子」には、例えば、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などが含まれる。

本明細書において、炭素原子間の１以上の結合が二重結合の場合、シス配置であってもトランス配置であってもよい。

上記式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉａ）〜（Ｉｄ）で表される化合物に関する本発明には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体などの各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。

本発明の化合物の「塩」とは、塩であれば特に限定されず、医薬品として使用可能な塩であることが好ましい。本発明の化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；および、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。

更に、本発明の化合物には、水和物、各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。

本発明の化合物に含まれる原子（例えば、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子およびリン原子など）は、それぞれの天然に最も多く存在する同位体以外の同位体原子であってもよく、当該同位体原子は放射性導体原子であってもよい。すなわち、本発明の１つの側面によれば、同位体原子で標識化された本明細書で既に定義された式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物、またはその塩が提供される。ここで、同位体原子による標識化は、例えば、放射性同位体による標識化（³Ｈ、¹⁴Ｃ、³²Ｐなど）であってもよく、化合物の調製の容易さの側面からは、³Ｈによる標識化が好ましい。本発明の³Ｈ標識化化合物は、例えば、³Ｈ標識化された脂肪酸またはその誘導体を使用することにより合成することができる。

本発明の１つの態様において、式（Ｉ）、（ＩＡ）、および（ＩＢ）、および（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物は、プロドラッグとして投与され、生体内において活性化合物に変換される。例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉａ）〜（Ｉｄ）中のＲ²およびＲ⁶はカルボン酸エステルあるいはリン酸エステルを形成する基であってもよい。その具体例としては、例えばJournal of Medicinal Chemistry, 2008, 51(8), 2337に記載の基などが挙げられ、Ｃ_1-6アルキル（例えば、tert-ブチル）、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-6アルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、Ｃ_1-6アルコキシカルボニルオキシＣ_1-6アルキル（例えば、イソプロポキシカルボニルオキシメチル）、置換されていてもよいフェニル（例えば、Ｃ_1-3アルコキシフェニル）、置換されていてもよいベンジル（例えば、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルオキシ、ニトロ、およびハロゲン原子から選択される１〜３の基により置換されていてもよいベンジル）、フタリジル（例えば、Ｃ_1-6アルコキシから選択される１〜４の基により置換されていてもよいイソベンゾフラノン−３−イル）、ジオキソレノンイルメチル（例えば、ジオキソレノン環５位がＣ_1-6アルコキシまたはフェニルから選択される基により置換されていてもよいジオキソレノン−４−イルメチル）、またはフリルメチル（例えば、フラン環５位がニトロにより置換されていてもよい２−フリルメチル）などが含まれる。

化合物またはその塩の合成
リゾホスファチジルセリン受容体は親水性部位（アミノ酸部位およびリン酸ジエステル部位）、疎水性部位（アシル側鎖部位）、親水性部位と疎水性部位とを連結する連結部位とからなるモジュール型分子であることから、下記一般的合成法に従い各モジュラー構造を系統的に変換して、本発明の化合物およびその塩を合成することができる。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程により合成することができる。

［式中、Ｒ³は、本明細書において既に定義したとおりであり；−Ｏ−アシル側鎖は、本明細書において既に定義した式（ＩＢ）中の−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹に対応し；ＰＧ¹、ＰＧ²、ＰＧ³およびＰＧ⁴は、それぞれ保護基を意味し、例えば、ＰＧ¹、ＰＧ²およびＰＧ⁴は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）またはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＰＧ³は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である］。

式（ＩＢ）に含まれる化合物は、例えば、工程ａで連結部位（１，４-ブチンジオール）の１級アルコールの１つとホスホアミダイトとを縮合・酸化した後に、工程ｂでのアルコールの脱保護、工程ｃでのアシル側鎖部位との縮合工程を経て、工程ｄでリン酸、カルボン酸およびアミンの脱保護を行うことにより調製することができる。

工程ａの縮合反応は、例えば、リン酸の活性誘導体を用い、適当な縮合剤を使用する。また、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中で、適当な反応促進剤（例えば１Ｈ−テトラゾールなど）の存在下で行うことができる。酸化工程は、適当な溶媒中で、適当な酸化剤（例えば、tert−ブチルヒドロぺルオキシド、メタクロロ過安息香酸、ヨウ素−ピリジン−水等）を使用して行うことができる。縮合工程と酸化工程は、縮合反応後に後処理して得られた生成物に対して行うこともできるが、後処理を行うことなしにワンポット反応として行ってもよい。

工程ｂの脱保護工程は、適切な脱保護条件に付すことにより行うことができ、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用することができる。

工程ｃのアルコールのアシル化工程は、酸クロリドを用いて調製してもよく、この場合、適当な溶媒中で、適当な塩基（例えば４−ジメチルアミノピリジンなど）の存在下または塩基の非存在下で行うことができる。アシル化は、カルボン酸と適当な縮合剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）など）を使用して行うこともできる。

工程ｄの脱保護工程は、工程ｂと同様の適切な脱保護条件に付すことにより、および／または、さらに置換基変換を行うことにより、目的の式（ＩＢ）に含まれる化合物を得ることができる。

これらの工程は、特に限定はされないが、例えば０〜７０℃、好ましくは１５〜３０℃の反応温度、および例えば１０分〜２日、好ましくは１〜２時間の反応時間で行うことができる。

［式中、Ｒ³は、本明細書において既に定義したとおりであり；−Ｏ−アシル側鎖は、本明細書において既に定義した式（Ｉａ）中の−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹に対応する；ＰＧ²、ＰＧ³およびＰＧ⁴は、それぞれ保護基を意味し、上記スキーム１で定義した通りである］。

式（Ｉａ）に含まれる化合物は、例えば、工程ａでベンゼン環に置換する一方のヒドロキシ基と、アシル側鎖部位とを縮合させ、工程ｂでベンゼン環に置換するの残りのヒドロキシ基と、ホスホアミダイトとをさらに縮合させた後に酸化し、さらに工程ｃでリン酸、カルボン酸およびアミンなどの脱保護を行うことにより調製することができる。工程ａ〜ｃの各反応は、スキーム１における縮合・酸化・脱保護反応と同様の条件で行うことができる。

［式中、Ｒ³は、本明細書において既に定義したとおりであり；−Ｏ−アシル側鎖は、本明細書において既に定義した式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）中の−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹に対応する；ＰＧ²、ＰＧ³およびＰＧ⁴は、それぞれ保護基を意味し、上記スキーム１で定義した通りである］。

式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）に含まれる化合物は、例えば、工程ａでベンゼン環に置換するヒドロキシ基またはヒロドキシメチル基の一方と、アシル側鎖部位とを縮合させ、工程ｂおよびｂ’で残りのヒロドキシ基と、ホスホアミダイトとをさらに縮合させた後に酸化し、工程ｃおよびｃ’でリン酸、カルボン酸およびアミンなどの脱保護をさらに行うことにより調製することができる。工程ａ、工程ｂ、ｂ’、工程ｃおよびｃ’の各反応は、スキーム１における縮合・酸化・脱保護反応と同様の条件で行うことができる。

［式中、Ｒ³は、本明細書において既に定義したとおりであり；−Ｏ−アシル側鎖は、本明細書において既に定義した式（Ｉｂ）中の−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹に対応し；ＰＧ²、ＰＧ³およびＰＧ⁴は、上記スキーム１で定義した通りである；ＰＧ⁵は保護基を意味し、例えば、ＴＢＳまたはｔｅｒｔ−ブチルである］。

式（Ｉｂ）に含まれる化合物は、例えば、工程ａで、ベンゼン環に置換するヒドロキシ基とアシル側鎖部位とを縮合させて、工程ｂで、アルコールを脱保護し、工程ｃでベンゼン環に置換するヒドロキシメチル基のアルコールと、ホスホアミダイトとをさらに縮合させた後に酸化させ、工程ｄでリン酸、カルボン酸およびアミンなどの脱保護を行うことにより調製することができる。工程ａ〜ｄの各反応は、スキーム１における縮合・酸化・脱保護反応と同様の条件で行うことができる。

［式中、Ｒ³は、本明細書において既に定義したとおりであり；−Ｏ−アシル側鎖は、本明細書において既に定義した式（Ｉｃ）中の−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹に対応し；ＰＧ²、ＰＧ³、ＰＧ⁴およびＰＧ⁵は、上記スキーム１または２−３で定義した通りである］。

式（Ｉｃ）に含まれる化合物は、例えば、工程ａで、ベンゼン環に置換するヒドロキシ基とホスホアミダイトとを縮合させた後に酸化させ、工程ｂで、アルコールを脱保護し、工程ｃでベンゼン環に置換するヒドロキシメチル基のアルコールと、アシル側鎖部位とを縮合させ、工程ｄでリン酸、カルボン酸およびアミンなどの脱保護を行うことにより調製することができる。工程ａ〜ｄの各反応は、スキーム１における縮合・酸化・脱保護反応と同様の条件で行うことができる。

［式中、Ｒ³、ＰＧ²およびＰＧ³は本明細書において既に定義したとおりである］。

式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の合成に用いるアミノ酸部位は、例えば、工程ａで、アミノ酸のアルコール体のカルボン酸およびアミンを適切な置換基ＰＧ²およびＰＧ³で保護することにより調製することができる。

工程ａのカルボン酸およびアミンの保護反応は、適切な保護条件に付すことにより行うことができる。

［式中、Ｒ³、ＰＧ²、ＰＧ³およびＰＧ⁴は本明細書において既に定義したとおりである］。

式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、および（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の合成に用いるホスホアミダイトは、例えば、スキーム３において合成したアルコール（アミノ酸部位）とビス（ジイソプロピルアミノ）−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンとを反応させることにより調製することができる。工程ａの縮合工程は、スキーム１における工程ａの縮合工程と同様の条件で行うことができる。

［式中、ｎおよびｍは本明細書において既に定義したとおりであり；ＰＧ⁶は保護基を意味し、例えば、ＰＧ⁶は、ＴＢＳまたはＣ_1-6アルキル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である］。

式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の合成に用いるベンゼン環を有する側鎖部位は、例えば、工程ａにおいてカルボン酸基を有するフェノールのカルボン酸を保護し、工程ｂにおいてフェノールをアルキル化し、工程ｃにおいてカルボン酸を脱保護することにより調製することができる。

工程ａのリン酸の保護工程は、適切な保護条件に付すことにより行うことができる。工程ｂのフェノールのアルキル化反応は、例えばハロゲン化アルキルを反応剤として用い、適切な条件下で行うことができる。工程ｃの脱保護工程は、適切な脱保護条件に付すことにより行うことができる。

［式中、ｎおよびｍは本明細書において既に定義したとおりであり；ＰＧ⁷は保護基を意味し、例えば、ＰＧ⁷は、ＴＢＳまたはＣ_1-6アルキル（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）である］。

式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の合成に用いるベンゼン環を有する側鎖部位は、例えば、工程ａにおいてベンゼン環に置換するアルデヒドをアルコールに還元し、工程ｂにおいてフェノールとカップリングさせ、工程ｃにおいてカルボン酸を脱保護することにより調製することができる。

工程ａのアルデヒドの還元工程は、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として用い、適切な保護条件に付すことにより行うことができる。工程ｂのフェノールとのカップリング化反応は、例えば、ＤＥＡＤを反応剤として用い、適切な条件下で行うことができる。工程ｃの脱保護工程は、適切な脱保護条件に付すことにより行うことができる。

医薬組成物
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物は、好ましくは非経口剤として投与される。

当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。

本発明の治療剤、予防剤、または医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物は、一般に１〜１００００ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、例えば免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、メトトレキサート、アザチオプリンなど）、ステロイド系抗炎症薬（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾンなど）、非ステロイド系抗炎症薬（ロキソプロフェンナトリウム、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウムなど）、または抗体医薬（インフリキシマブ、アダリムマブ、トシリズマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトなど）などの他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。

本発明の治療剤または予防剤は、必要に応じ、従来公知の着色剤、保存剤、香料、風味剤、コーティング剤、抗酸化剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、およびミネラル分（鉄、亜鉛、マグネシム、ヨードなど）などの成分を含有していてもよい。本発明の治療剤または予防剤は、医薬組成物、機能性食品、健康食品、飲料、サプリメントなどに適した形態、例えば顆粒剤（ドライシロップを含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、錠剤（チュアブル剤などを含む）、散剤（粉末剤）、丸剤などの各種の固形製剤、または内服用液剤（液剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）などの液状製剤などの形態で調製してもよい。また、本発明の治療剤または予防剤は、そのまま、医薬組成物、機能性食品、健康食品、サプリメントなどとして使用することもできる。

製剤化のための添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、分散剤、湿潤剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤が挙げられる。また、液剤の形態にする場合は、ペクチン、キサンタンガム、グアガムなどの増粘剤を配合することができる。また、コーティング剤を用いてコーティング錠剤にしたり、ペースト状の膠剤とすることもできる。さらに、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。

本発明の一態様である医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）および、（Ｉａ）〜（Ｉｄ）で示される化合物の化学構造に基づいて、例えばＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節活性、リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性、肥満細胞の脱顆粒抑制作用、ヒスタミン遊離抑制作用、ロイコトリエン産生抑制作用、プロスタグランジン産生抑制作用、ＩＬ−１３産生抑制作用、トリプターゼ分泌抑制作用、抗原抗体反応抑制作用などを有する。また、本発明の医薬組成物は、自己免疫疾患などの疾患の治療剤または予防剤として用いることができる。自己免疫疾患としては、全身性疾患および臓器特異性疾患の何れであってもよく、例えば、悪性関節リウマチ、全身エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、バセドウ病、抗リン脂質抗体症候群、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、多発性筋炎、および自己免疫性肝炎などが挙げられる。

リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤
本発明の１つの側面によれば、上記化合物またはその塩を含む、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０およびＧＰＲ１７４から選択される１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体の機能調節剤が提供される。また、当該リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか２つの機能を選択的に調節するものであってもよく、あるいはＰ２Ｙ１０の機能を選択的に調節するものであってよい。

本発明でいう「リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤」とは、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０およびＧＰＲ１７４などのリゾホスファチジルセリン受容体に作用し、対象となる受容体の発現を亢進または抑制するため、あるいは対象となる受容体に特有の生体内機能を亢進または抑制するために用いられる剤をいう。

ここで、リゾホスファチジルセリン受容体は親水性部位（アミノ酸部位およびリン酸ジエステル部位）、疎水性部位（アシル側鎖部位）、親水性部位と疎水性部位とを連結する連結部位とからなるモジュール型分子であることから、上記化合物の一般的合成法に従い各モジュラー構造を系統的に変換し、各モジュール構造が生物活性発現に必要であるか調べることで、リゾホスファチジルセリンの生物活性発現のための必要構造や、受容体選択的なアゴニスト創製のための構造要求性を解明することが可能となる。すなわち、例えば、本発明でいうリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、１つ以上の受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物や、２つの受容体に選択的なアゴニスト活性（デュアルアゴニスト活性）、または１つの受容体に選択的なアゴニスト活性を有する化合物を含有させることで、リゾホスファチジルセリン受容体の未知なる生理機能を解明するためのケミカルツールとしても用いることができる。また、本発明のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、上記した医薬組成物の活性成分として使用することもできる。
＜ＧＰＲ３４機能調節剤＞
ＧＰＲ３４はマクロファージを中心とする単核球に高発現することから、マクロファージや顆粒球の遊走や増殖、活性化の制御に関与していると想定される。さらに病原菌(Cryptococcus neoformans)の肺感染実験において、ＧＰＲ３４ノックアウトマウスは野生型マウスに比べ病原菌数が多く、病原菌の除去機能に異常が生じていることも見出されている。すなわち、ＧＰＲ３４は単核球を介して広範囲の免疫反応に関与していることが示唆されており、ＧＰＲ３４の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、単核球が関連する生理機能の解明に用いることができる。

また、ＧＰＲ３４ノックアウトマウスで腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）やインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）などのサイトカインの産生が過剰亢進していることが確認されており、ＧＰＲ３４の機能としてサイトカインの産生抑制を示唆する報告がある。つまり、ＧＰＲ３４の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、生体内のサイトカインの産生抑制を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。

また、ＧＰＲ３４の機能に関連する疾患の予防・治療剤などの医薬としても有用である。
＜Ｐ２Ｙ１０機能調節剤＞
Ｐ２Ｙ１０は、胸腺や脾臓といったリンパ器官に発現が多く、特に活性化リンパ球で発現が大きく上昇することが明らかとなっている。また、Ｐ２Ｙ１０は、ＬＦＡ１機能を制御することで活性化Ｔリンパ球の細胞凝集塊形成を阻害していることも報告されており、Ｐ２Ｙ１０の生理機能として活性化リンパ球のＬＦＡ−１−ＩＣＡＭ−１相互作用の阻害による細胞接着の抑制に関与する可能性がある。すなわち、Ｐ２Ｙ１０の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、活性化リンパ球の細胞接着抑制に関わる生理機能を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。

また、Ｐ２Ｙ１０の機能に関連する疾患の予防・治療剤などの医薬としても有用である。
＜ＧＰＲ１７４機能調節剤＞
ＧＰＲ１７４もＰ２Ｙ１０と同様に、胸腺や脾臓といったリンパ器官に発現が多く、特に活性化リンパ球で発現が大きく上昇することから、ＧＰＲ１７４も、免疫系の活性化段階において何らかの重要な機能を担っている可能性がある。例えば、Ｐ２Ｙ１０選択的アゴニストが活性化リンパ球のＩＬ−２産生を抑制しなかったのに対し、ＧＰＲ１７４選択的アゴニストがＩＬ−２産生を抑制することが明らかとなった。そして、ＧＰＲ１７４の一塩基多型が、甲状腺組織で特異的に発現される自己抗体標的抗原を特徴とするバセドウ病や甲状腺機能亢進症に関連していることも報告されている。すなわち、ＧＰＲ１７４の機能を選択的に調節するリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤は、活性化リンパ球のＩＬ−２産生抑制に関わる生理機能を解明するためのケミカルツールとして用いることができる。

また、ＧＰＲ１７４の機能に関連する疾患、例えば、免疫系に関連する疾患、特に、バセドウ病や甲状腺機能亢進症の予防・治療剤などの医薬としても有用である。

化合物またはその塩の評価方法
リゾホスファチジルセリン受容体への被検化合物のアゴニスト活性は、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４を使用して評価することができる。すなわち、被検化合物としての上記化合物またはその塩の評価あるいはスクリーニング方法としては、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４を使用するものであれば特に限定されないが、例えば、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を発現する細胞、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を過剰に発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物、ヒトＧＰＲ３４、ヒトＰ２Ｙ１０またはヒトＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳動物などを用いて行うことができる。ここで、評価またはスクリーニングに使用する細胞としては、特には限定されないが、通常使用されている公知の培養細胞、例えば、HEK293細胞などが挙げられる。また、非ヒト哺乳動物の例としては、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、サルなどが挙げられる。また、スクリーニングは動物の組織および細胞を使用してもよい。その場合、被検化合物の投与は、例えば、組織または細胞が保持される溶液または培地などに被検化合物を含ませることなどにより、対象に被検化合物を作用させることにより行うことができる。

化合物またはその塩の評価あるいはスクリーニングは、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４をコードする遺伝子を発現する培養細胞を使用して行うことができ、培養細胞の使用は、スクリーニングの効率の点で好ましい。また、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４はＧタンパク質共役型受容体であることから、カルシウム応答、ｃＡＭＰ産生、レポーター遺伝子などを指標としてアッセイを行うことができる。また、前記培養細胞にさらに標識化されたヒト上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）リガンドをコードする遺伝子を発現させて、切断される標識化合物の量を定量することによりアッセイを行うこともできる。ここで、標識されたＥＧＦＲリガンドの具体例としては、ＥＧＦＲリガンドとアルカリフォスファターゼ（ＡＰ）の融合タンパク質などが挙げられる。また、標識化されるＥＧＦＲリガンドとしては、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα）が挙げられる。標識されたＥＧＦＲリガンドを用いるアッセイ方法は、例えば、Tokumaru et al., J Cell Biol 151, 209-220 (2000)；Inoue et al., Nature Methods 9, 1021-1019 (2012)を参照して行うことができる。

上記評価またはスクリーニングにおいて使用されるＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４はこれらの受容体活性を有するポリペプチドであれば特に限定されず、例えば、ヒト、マウス、ラットなどの哺乳類由来のＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４が使用される。具体的な例としては、特許文献２および５に開示されているようなＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０またはＧＰＲ１７４活性を有するポリペプチドを用いることができる。

以下、実施例を示すことにより本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

試薬およびデータ測定
試薬はＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．、東京化成工業、和光純薬、関東化学から購入したものをさらに精製することなく使用した。¹Ｈ−および¹³Ｃ−ＮＭＲは、ＢＲＵＫＥＲＡＶＡＮＣＥ４００スペクトロメーター（４００ＭＨｚ）を使用して測定し、ケミカルシフトは重クロロホルム（７．２６ｐｐｍ（¹Ｈ−ＮＭＲ）、７７．００ｐｐｍ（¹³Ｃ−ＮＭＲ））に対するｐｐｍで表示した。³¹Ｐ−ＮＭＲケミカルシフトは水中のリン酸（８５％ｗ／ｗ、０．００ｐｐｍ）に対するｐｐｍで表示した。質量分析はＢＲＵＫＥＲｍｉｃｒｏＴＯＦ−０５スペクトロメーター（ESI-TOF）またはSHIMADZU AXIMA-TOF (MALDI-TOF)のポジティブおよびネガティブイオンモードで測定した。カラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルは関東化学から購入した。元素分析はＹａｎａｃｏＭＴ−６ＣＨＮＣＯＲＤＥＲスペクトロメーターを使用して行った。

［実施例１］
Ｏ−（ヒドロキシ（２−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

中間体１−１の合成

カテコール(183.9 mg、1.670 mmol)、下記スキーム９で合成した化合物１４(256.3 mg、0.800 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、ＥＤＣｌ／ＨＣｌ(317.4 mg、1.656 mmol)およびＤＭＡＰ(22.5 mg、0.184 mmol))を添加し、室温で、17時間撹拌した。得られた溶液を水(20 mL)で希釈し、水層を分離させ、ジクロロメタン(20 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）により精製し、表題化合物１−１(268.1 mg、0.650 mmol、81%、無色の油状物)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃): δ=7.230 (2H, m), 7.101 (1H, m), 6.963 (1H, dd, J=8.0 Hz, 1.6 Hz), 6.901 (3H, m), 5.178 (1H, s), 4.008 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.108 (2H, t, J=7.4Hz), 2.964 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.822 (2H, m), 1.486 (2H, m), 1.401-1.220 (14H, m), 0.890 (3H, t, J =6.8 Hz).
¹³C-NMR(CDCl₃): δ=171.65, 156.93, 146.97, 138.38, 129.98, 128.18, 128.03, 126.86, 122.34, 120.74, 120.51, 117.60, 111.49, 68.06, 34.31, 31.89, 29.60, 29.58, 29.36, 29.32, 29.28, 26.42, 26.15, 22.66, 14.10.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₆H₃₅O₄ ^-計算値: 411.2541. 実測値: 411.2559。

中間体１−２の合成

含有水を除去するため、下記スキーム８で合成したホスホアミダイト１３(187.7 mg、0.404 mmol)をジクロロメタンおよびトルエンに溶解させた後に溶媒を真空下で留去した。得られた残渣に中間体１−１(206.2 mg、0.500 mmol)を加え、ジクロロメタンおよびトルエンを加えて、溶媒を真空下で留去した。アルゴン雰囲気下で、残渣をジクロロメタン(2 mL)に溶解させて、１Ｈ−テトラゾール(44.3 mg、0.632 mmol)のテトラヒドロフラン（THF）(2 mL)溶液を、室温で加えた。数分間で、白色粉末が沈殿した。反応混合液を、室温で6.5時間撹拌し、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）を加え反応を終了させ、ジクロロメタン（20 ml x 3）で３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝35：4：1）により精製し、溶媒を留去した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（4 ml）に溶解させた。tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHPのデカン溶液(5.0-6.0 M、131.0 μL、0.655 mmol))を室温で加え、さらに室温で9.5時間撹拌し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜3：1）により精製し、表題化合物１−２ (143.2 mg、0.181 mmol、45%、無色の油状物)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.433 (1H, m), 7.239-7.098 (4H, m), 7.023 (1H, m), 6.870 (2H, m), 5.459 (1H, m), 4.449-4.237 (3H, m), 3.985 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.072 (2H, m), 2.912 (2H, m), 1.819 (2H, quintet, J=7.0 Hz), 1.494 (11H, d, J=5.2 Hz), 1.418 (18H, m), 1.381-1.260 (14H, m), 0.876 (3H, t, J=7.0 Hz).
¹³C-NMR(CDCl₃):δ=170.83, 170.81, 168.05, 168.01, 156.89, 155.12, 155.09, 142.46, 142.39, 141.31, 141.25, 141.24, 130.05, 128.39, 127.58, 126.47, 126.42, 125.05, 123.70, 120.97, 120.14, 110.96, 85.25, 85.18, 82.59, 82.56, 79.74, 79.72, 68.10, 68.05, 68.00, 67.71, 54.34, 54.25, 54.16, 33.80, 33.78, 31.79, 29.64, 29.60, 29.52, 29.50, 29.31, 29.24, 29.22, 28.17, 27.77, 26.06, 22.55, 13.99.
³¹P-NMR(CDCl₃):δ=-11.39, -11.71.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₄₂H₆₆NNaO₁₁P⁺計算値: 814.4266. 実測値: 814.4247。

化合物１の合成

保護基を有する中間体１−２(138.3 mg、0.175 mmol)を１，３−ジメトキシベンゼン（0.5 ml）に溶解後、TFA(2 mL)を加えた。混合物を０℃で1時間、さらに室温で4時間撹拌後、ジクロロメタン(20 mL)で希釈し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0〜8：1：1〜7：1：2、クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0〜10：1：1〜9：1：1〜8：1：1〜7：1：2）により精製し、表題化合物の酢酸塩(66.5 mg、0.115 mmol、66 %、白色粉末)を得た。得られた酢酸塩をTFAに溶解させ、溶媒を留去することで、表題化合物をTFA塩（白色粉末）として得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ=7.266-7.134 (5H, m), 6.907 (3H, m), 4.577 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.376 (1H, brs), 4.027 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.072 (2H, t, J=7.0 Hz), 2.975 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.812 (2H, quintet, J=7.0Hz), 1.463 (2H, m), 1.397-1.272 (14H, m), 0.885 (3H, t, J=6.6Hz).
³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ=-6.86.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₉H₄₁NO₉P^-計算値: 578.2524.実測値: 578.2513.
Mp: 107.0^oC-110.0 ^oC, 無色のキューブ状固体.
元素分析: C₂₉H₄₂NO₉P・0.5CF₃COOH 計算値: C, 56.60; H, 6.73; N, 2.20. 実測値: C, 56.80; H, 6.73; N, 2.13。

［実施例２］
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

カテコールの代わりにレゾルシノールを用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0〜8：1：1〜7：1：2〜6：1：3）により精製し、表題化合物の酢酸塩(83.3 mg、0.144mmol、99%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ=7.317 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.234 (1H, dt, J=7.7 Hz, 1.2 Hz), 7.154 (1H, m), 7.035 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.910 (2H, m), 6.850 (1H, s), 6.772 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.615 (2H, brs), 4.385 (1H, brs), 4.031 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.069 (2H, t, J=7.2Hz), 2.962 (2H, t, J=7.2Hz), 1.824 (2H, quintet, J=7.0 Hz), 1.478 (2H, m), 1.380-1.269 (14H, m), 0.876 (2H, t, J=6.8Hz).
³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ=-6.98.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₉H₄₁NO₉P^- 計算値: 578.2524. 実測値: 578.2513.
Mp: 123.0^oC-126.5 ^oC, 無色のプレート状固体.
元素分析: C₂₉H₄₂NO₉P・0.5CF₃COOH 計算値: C, 56.60; H, 6.73; N, 2.20. 実測値: C, 56.94; H, 6.81; N, 2.17。

［実施例３］
Ｏ−（ヒドロキシ（４−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

カテコールの代わりにヒドロキノンを用いることを除いて実施例１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0〜10：1：1〜9：2：1）により精製し、表題化合物の酢酸塩(44.5 mg、0.077 mmol、78%、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩（白色粉末）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ=7.253 (1H, dt, J=7.8 Hz, 1.1 Hz), 7.151 (3H, m), 6.923 (4H, t, J=7.4 Hz), 4.607 (2H, brs), 4.380 (1H, brs), 4.048 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.093 (2H, t, J=7.2Hz), 2.991 (2H, t, J=7.0Hz), 1.848 (2H, quintet, J=7.0 Hz), 1.497 (2H, m), 1.406-1.290 (14H, m), 0.895 (3H, t, J=6.8Hz).
³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ=-6.82.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₉H₄₁NO₉P^-計算値: 578.2524. 実測値: 578.2564.
Mp: 140.5^oC-142.0 ^oC, 無色のキューブ状固体.
元素分析: C₂₉H₄₂NO₉P・0.3CF₃COOH 計算値: C, 57.92; H, 6.95; N, 2.28. 実測値: C, 57.68; H, 6.98; N, 2.27。

［実施例４］
Ｏ−（ヒドロキシ（２−（（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

中間体４−１の合成

2-(Hydroxymethyl)phenol(100.0 mg、0.8055 mmol)、化合物１４(258.2 mg、0.8055 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、ＤＩＣ(204.2 mg、1.6111 mmol)およびＤＭＡＰ(19.7 mg、0.1611 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液を添加し、室温で、2時間撹拌した。得られた溶液を水(10 mL)とジクロロメタン(10 mL)で希釈し、水層を分離させ、ジクロロメタン(8 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1〜10：1〜4：1）により精製し、表題化合物 (130.7 mg、0.3064 mmol、38.03%、無色の油状物)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.357-7.283 (m, 2H), 7.217 (dt, 1H, J = 8.0Hz, 7.6Hz, 1.6Hz), 7.127 (dd, 1H, J = 7.6Hz, 1.6Hz), 7.011 (dd, 1H, J = 8.0Hz, 1.2Hz), 6.963 (dt, 1H, J = 7.6Hz, 7.2Hz, 1.2Hz), 6.897-6.842 (m, 2H), 4.001 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.025-2.987 (m, 2H), 2.758-2.720 (m, 2H) 1.882-1.812 (m, 2H), 1.557-1.485 (m, 2H), 1.387-1.355 (m, 14H), 0.966 (t, 3H, J = 6.8)
¹³C NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 176.04, 156.94, 155.64, 132.15, 131.08, 129.99, 128.38, 127.72, 121.86, 120.52, 120.26, 117.84, 111.05, 67.79, 63.22, 34.20, 32.00, 29.70, 29.67, 29.43, 29.36, 26.23, 22.77, 14.20
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₂₇H₃₈NaO₄ ⁺ 計算値449.2662, 実測値 449.2635
元素分析: 計算値C, 76.02 % ; H, 8.98%; N, 0.00%;実測値 C, 75.74%; H,8.82% ; N, 0.00%。

中間体４−２の合成

含有水を除去するため、ホスホアミダイト１３(177.4mg、0.3022 mmol)をジクロロメタン(2 mL)およびトルエン(0.2mL)に溶解させた後に溶媒を真空下で留去した。得られた残渣に中間体４−１(128.9 mg、0.3022 mmol)を加え、ジクロロメタン(2 mL)およびトルエン(0.2 mL)を加えて、溶媒を真空下で留去した。アルゴン雰囲気下で、残渣をジクロロメタン(1 mL)に溶解させて、１Ｈ−テトラゾール(63.5 mg、0.9065 mmol)のTHF(1 mL)溶液を、室温で加えた。数分間で、白色粉末が沈殿した。反応混合液を、室温で12時間撹拌した後にジクロロメタン（8 ml）で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）を加え反応を終了させ、ジクロロメタン（8 ml x 3）で３回抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜2:1）により精製し、三価リン酸ジエステル中間体を得た(200.2mg、0.2534 mmol、83.9%)。得られた中間体をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（2 ml）に溶解させた。tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHPのデカン溶液(5.0-6.0 M、0.1013 mL、0.5066 mmol))を室温で加え、さらに室温で1.5時間撹拌した。得られた溶液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜2:1）により精製し、表題化合物を得た(132.7 mg、0.1671 mmol、66.0%（２工程：55.3%）、無色の油状物)。
¹H NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.306-7.169 (m, 3H), 7.102-7.027 (m, 3H), 6.767-6.726 (m, 2H), 5.458-5.320 (m, 1H), 5.144-5.135 (m, 2H), 4.408-4.201 (m, 3H), 3.886-3.853 (m, 2H), 2.916-2.877 (m, 2H), 2.633-2.594 (m, 2H), 1.744-1.674 (m, 2H), 1.433-1.416 (m, 9H), 1.371-1.345 (m, 19H), 1.255-1.155 (m, 15H), 0.799 (t, 3H, J = 6.8Hz)
¹³C NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 172.99, 172.98, 168.16, 168.13, 156.95, 155.18, 148.69, 148.63, 129.96, 129.54, 129.50, 129.22, 128.79, 127.52, 127.43, 127.36, 124.93, 120.19, 119.88, 110.98, 85.28, 85.21, 82.77, 79 90, 77.41, 77.09, 76.77, 68.20, 68.14, 67.73, 60.90, 54.45, 54.39, 54.31, 34.12, 31.90, 29.79, 29.75, 29.61, 29.58, 29.36, 29.34, 29.32, 28.29, 27.92, 27.88, 26.16, 26.13, 22.67, 14.12
³¹P NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -11.03, -11.34
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₄₃H₆₈NNaO₁₁P⁺ 計算値 828.4422 , 実測値 828.4421
元素分析: 計算値 C, 63.58 % ; H, 8.38%; N, 1.72% (C₄₃H₆₈NO₁₁P+CH₂Cl₂×0.1); 実測値 C, 63.80%; H,8.40% ; N, 1.64%
m.p 145~156℃。

化合物４の合成

保護基を有する中間体４−２(127.0 mg、0.1576 mmol)をTFA(2 mL)に溶解させ、混合物を室温で1.5時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝6：1：2〜6：1：3）により精製し、表題化合物(93.3 mg、0.1572 mmol、99.7%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.309-7.254 (m, 2H), 7.226-7.120 (m, 3H), 7.024-7.005 (m, 1H), 6.892-6.824 (m, 2H), 5.227 (s, 2H), 4.690 (m, 2H), 4.494 (m, 1H), 3.991 (t, 2H, J = 6.8Hz), 2.972-2.935 (m, 2H), 2.796-2.759 (m, 2H), 1.820-1.749 (m, 2H), 1.456-1.402 (m, 2H), 1.322-1.253 (m, 14H), 0.880 (t, 3H, J = 6.8Hz)
³¹P NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -6.99
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₃₀H₄₃NO₉P^-計算値 592.2681, 実測値 592.2664
元素分析: 計算値 C, 53.76 % ; H, 6.27%; N, 1.95% (C₃₀H₄₄NO₉P+CF₃CO₂H×1.1); 実測値 C, 53.84%; H,6.29% ; N, 1.99%。

［実施例５］
Ｏ−（ヒドロキシ（２−（（（３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

中間体５−１の合成

サリチル酸(103.3 mg、0.8321 mmol)およびイミダゾール(62.3 mg、0.9153 mmol)を無水ジクロロメタン(3 mL)に溶解させ得られた溶液に、TBSCl(138.0 mg、0.9153 mmol)のジクロロメタン（5 mL)溶液を０℃で加え、室温で18時間撹拌した。得られた溶液に水(10 mL)を加え反応を終了させ、水層を分離させ、ジクロロメタン(10 mL x 2)で2回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1〜1：1）により精製し、表題化合物を得た(96.6 mg、0.4052 mmol、48.7%、無色の油状物)。
¹H NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 8.053 (s, 1H), 7.220-7.179(m, 1H), 6.987-6.968 (m, 1H), 6.913-6.893 (m, 1H), 6.859-6.822 (m, 1H), 4.930 (s, 2H), 0.966 (s, 9H), 0.169 (s, 6H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 156.61, 128.93, 126.69, 124.19, 119.62, 116.64, 65.85. 25.75, 18.15, -5.51
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₁₃H₂₁O₂Si^- 計算値 237.1316, 実測値 237.1320
元素分析: 計算値 C, 65.50% ; H, 9.30% ; N, 0.00% ; 実測値 C, 65.30%; H, 9.32% ; N, 0.00%。

中間体５−２の合成

含有水を除去するため、ホスホアミダイト１３(195.6 mg、0.4335 mmol)をジクロロメタンおよびトルエンに溶解させた後に溶媒を真空下で留去した。得られた残渣に中間体5-1(79.5 mg、0.3335 mmol)を加え、ジクロロメタンおよびトルエンを加えて、溶媒を真空下で留去した。アルゴン雰囲気下で、残渣をジクロロメタン(1 mL)に溶解させて、１Ｈ−テトラゾール(58.4 mg、0.8337 mmol)のTHF(1 mL)溶液を、室温で加えた。数分間で、白色粉末が沈殿した。反応混合液を、室温で16時間撹拌した後にジクロロメタン（8 ml）で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液（8 ml）を加え反応を終了させ、ジクロロメタン（10 ml x 2）で2回抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜2：1）により精製し、三価リン酸ジエステル中間体を得た(193.98 mg、0.3220 mmol、96.6 %)。得られた中間体をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（2 ml）に溶解させた。tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHPのデカン溶液(5.0-6.0 M、0.1594 mL、0.6441 mmol))を室温で加え、さらに室温で1.5時間撹拌した。得られた溶液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜1：1）により精製し、表題化合物を得た(174.1 mg、0.2818 mmol、87.5%（２工程：84.5%）、無色の油状物)。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 7.431-7.399 (m, 1H), 7.127-7.030 (m, 3H), 5.352-5.223 (m, 1H), 4.739-4.664 (m, 2H), 4.357-4.097 (m, 3H), 1.392-1.314 (m, 27H), 0.840 (s, 9H), -0.003 (s, 6H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 168.12, 155.15, 147.35, 147.28, 132.55, 132.48, 127.62, 127.51, 127.43, 124.88, 119.15, 84.94, 82.75, 82.73, 79.90, 67.94, 59.88, 54.38, 29.78, 29.73, 28.27, 27.91, 17.87, 25.92, 18.35, -5.36
³¹P NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ = -10.93, -11.28
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₂₉H₅₂NNaO₉PSi⁺計算値 640.3041, 実測値 640.3053
元素分析: 計算値 C, 56.38% ; H, 8.48% ; N, 2.27% (C₂₉H₅₂NO₉PSi); 実測値 C, 56.14%; H, 8.24% ; N, 2.27%。

中間体５−３の合成

中間体５−２のTHF(1 mL)およびピリジン(326.1 μL)混合溶液に、ＨＦ・ピリジン(132.4 μL)を滴下し、6時間撹拌した。得られた溶液を、水(10 mL)およびジクロロメタン(10 mL)で希釈し、水層を分離させ、ジクロロメタン(10 mL x 2)で抽出した。有機層を集めて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1〜酢酸エチル）により精製し、表題化合物を得た(53.0 mg、0.1053 mmol、54.8%、白色固体)。
¹H NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.396-7.364 (m, 1H), 7.241-7.174 (m, 1H), 7.149-7.096 (m, 2H), 5.402-5.260 (m, 1H), 4.612-4.526 (m, 2H), 4.419-4.254 (m, 3H), 3.404 (bs, 1H), 1.454-1.353 (m, 27H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 168.19, 155.16, 148.42, 148.35, 133.10, 133.05, 130.99, 130.94, 129.04, 125.85, 121.15, 121.08, 85.78, 85.70, 83.01, 82.98, 80.07, 68.33, 60.10, 60.08, 60.10, 60.08, 54.41, 54.33, 29.78, 29.73, 28.29, 28.26, 27.94, 27.86
³¹P NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -10.01, -10.21
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₂₃H₃₈NNaO₉P⁺計算値 526.2176, 実測値 526.2188。

中間体５−４の合成

中間体５−３(53.0 mg、0.1053 mmol)、下記スキーム９で合成した化合物１５(40.3 mg、0.1158 mmol) のジクロロメタン(0.6 mL)溶液に、ＤＩＣ(17.3 mg、0.1368 mmol)およびＤＭＡＰ(3.9 mg、0.0316 mmol)を添加し、室温で、15時間撹拌し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜2：1）により精製し、表題化合物5-4 (28.6 mg、0.0343 mmol、32.6%、無色の油状物)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.377-7.244 (m, 6H), 7.178-7.074 (m, 5H), 7.050 (m, 1H), 7.016-6.986 (m, 2H), 6.950-6.925 (m, 1H), 6.887-6.843 (m, 2H), 5.512-5.378 (m, 1H), 5.203-5.195 (m, 2H), 5.056 (s, 2H), 4.473-4.293 (m, 3H), 3.021-2.983 (m, 2H), 2.700-2.658 (m, 2H), 1.497-1.482 (m, 9H), 1.443-1.418 (m, 18H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 172.84, 168.13, 157.67, 156.90, 156.40, 155.20, 148.72, 148.65, 139.31, 130.18, 129.92, 129.78, 129.60, 129.55, 129.23, 129.10, 127.57, 127.40, 127.33, 124.94, 123.46, 121.53, 120.88, 119.88, 119.16, 117.91, 117.07, 111.64, 85.31, 85.24, 82.79, 79.93, 69.38, 68.17, 60.93, 54.42, 34.10, 29.79, 29.75, 28.29, 27.93, 27.89, 26.08, 14.19
³¹P NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -11.05, -11.36
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₄₅H₅₆NNaO₁₂P⁺計算値 856.3432, 実測値 856.3419
元素分析: 計算値 C, 64.32% ; H, 6.68% ; N, 1.66% (C₄₅H₅₆NO₁₂P +CH₂Cl₂×0.1) ; 実測値 C, 64.27%; H, 6.77% ; N, 1.51%。

化合物５の合成

化合物１４の代わりに化合物１５を用いることを除いて実施例４と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝65：25：4）により精製し、表題化合物(15.1 mg、0.0243 mmol、76.4%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.346-7.296 (m, 4H), 7.212-7.106 (m, 6H), 7.073 (m, 1H), 7.045-6.934 (m, 4H), 6.916-6.849 (m, 2H), 5.203 (m, 2H), 5.076 (m, 2H), 4.700 (m, 2H), 4.508 (m, 1H), 2.964 (m, 2H), 2.761 (m, 2H)
³¹P NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -8.37
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₃₂H₃₁NO₁₀P^-計算値 620.1691, 実測値 620.1663
元素分析: 計算値 C, 45.88% ; H, 3.48% ; N, 1.37% (C₃₂H₃₂NO₁₀P +CF₃CO₂H×3.5); 実測値 C, 45.81%; H, 3.65% ; N, 1.37%
m.p 162~174℃。

［実施例６］
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノールの代わりに３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノールを用いることを除いて実施例４と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝65：25：4）により精製し、表題化合物(16.2 mg、0.0273 mmol、93.5%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 7.323-7.284 (m, 1H), 7.201-7.158 (m, 1H), 7.129-7.110 (m, 1H), 7.051-7.026 (m, 2H), 7.004-6.983 (m, 1H), 6.870-6.807 (m, 2H), 5.085 (s, 2H), 4.643 (m, 2H), 4.431 (m, 1H), 3.994-3.961 (m, 2H), 2.948-2.911 (m, 2H), 2.755-2.718 (m, 2H), 1.812-1.742 (m, 2H), 1.467-1.398 (m, 2H), 1.353-1.249 (m, 14H), 0.889-0.854 (m, 3H)
³¹P NMR (CDCl₃): δ (ppm):δ= -7.26
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₃₀H₄₃NO₉P^-計算値 592.2681, 実測値 592.2680
元素分析: 計算値 C, 51.83% ; H, 5.96%; N, 1.83% (C₃₀H₄₄NO₉P+ CF₃CO₂H×1.5); 実測値 C, 52.04%; H, 6.09% ; N, 1.95%。

［実施例７］
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（（３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

化合物１４の代わりに化合物１５を用いることを除いて実施例６と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝65：25：4）により精製し、表題化合物 (18.3 mg、0.0295 mmol、53.2 %、白色粉末)を得た。また、得られた酢酸塩から表題化合物のTFA塩を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.353-7.274 (m, 4H), 7.203-6.945 (m, 11H), 6.900-6.845 (m 2H), 5.066-5.058 (m, 4H), 4.685 (m, 2H), 4.460 (m, 1H), 2.975-2.938 (m, 2H), 2.744-2.707 (m, 2H)
³¹P NMR (CDCl₃): δ(ppm):δ= -6.96
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₃₂H₃₁NO₁₀P^- 計算値 620.1691, 実測値 620.1709
m.p. 175~185℃。

［実施例８］
Ｏ−（ヒドロキシ（４−（（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノールの代わりに４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノールを用いることを除いて実施例４と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝65：25：4）により精製し、表題化合物のTFA塩(36.6 mg、0.0607 mmol、113.0 %、白色粉末)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.263-7.254 (m, 2H), 7.210-7.171 (m, 1H), 7.044-7.026 (m, 3H), 6.886-6.831 (m, 2H), 5.110 (s, 2H), 4.721 (m, 2H), 4.531 (m, 1H), 3.991 (t, 2H, J = 6.4Hz), 2.955 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.762 (t, 2H, J = 7.6Hz), 1.822-1.752 (m, 2H), 1.459-1.405 (m, 2H), 1.332-1.267 (m, 14H), 0.871 (t, 3H, J = 6.8Hz)
³¹P NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ = -6.77
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₃₀H₄₃NO₉P^-計算値 592.2681, 実測値 592.2680
元素分析: 計算値 C, 48.63% ; H, 5.76% ; N, 1.67% (C₃₀H₄₄NO₉P+TFA×2+H₂O×1); 実測値 C, 48.55%; H, 5.86% ; N, 1.88%
m.p 184~193℃。

［実施例９］
Ｏ−（ヒドロキシ（（３−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）ベンジル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

中間体９−１の合成

３−ヒドロキシベンジルアルコール(100.0 mg、0.8055 mmol)、化合物１４(258.2 mg、1.0472 mmol)のジクロロメタン(2 mL)溶液に、ＥＤＣｌ／ＨＣｌ(200.7 mg、1.0472 mmol)およびＤＭＡＰ(19.7 mg、0.1611 mmol))を添加し、室温で、1.5時間撹拌した。得られた溶液を水(10 mL)で希釈し、水層を分離させ、ジクロロメタン(6 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝6：1〜4：1）により精製し、表題化合物(127.0 mg、0.2977 mmol、37.0%、無色の油状物)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.361-7.322 (m, 1H), 7.252-7.180 (m, 3H), 7.042-7.032 (m, 1H), 6.960-6.870 (m, 3H), 4.633 (s, 2H), 4.015 (t, 2H, J = 6.4Hz), 3.097 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.906 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.385 (bs, 1H), 1.887-1.817 (m, 2H), 1.696-1.489 (m, 2H), 1.455-1.262 (m, 14H), 0.917 (t, 3H, J = 6.8Hz)
¹³C NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 172.12, 157.09, 150.93, 142.79, 130.19, 129.44, 128.48, 127.80, 124.06, 120.62, 120.28, 120.03, 111.12, 67.83, 64.57, 34.32, 31.96, 29.68, 29.45, 29.39, 26.43, 26.25, 22.73, 14.17
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₂₇H₃₈NaO₄ ⁺計算値 449.2662 , 実測値 449.2661
元素分析: 計算値 C, 76.02% ; H, 8.98%; N, 0.00% (C₂₇H₃₈O) ; 実測値 C, 75.80%; H, 8.69% ; N, 0.00%。

中間体９−２の合成

含有水を除去するため、ホスホアミダイト１３(164.3 mg、0.3639 mmol)をジクロロメタンおよびトルエンに溶解させた後に溶媒を真空下で留去した。得られた残渣に中間体９−１(119.4 mg、0.2799 mmol)を加え、ジクロロメタンおよびトルエンを加えて、溶媒を真空下で留去した。アルゴン雰囲気下で、残渣をジクロロメタン(1 mL)に溶解させて、１Ｈ−テトラゾール(58.8 mg、0.8397 mmol)のTHF(1 mL)溶液を、室温で加えた。数分間で、白色粉末が沈殿した。反応混合液を、室温で24時間撹拌した後にジクロロメタン（10 ml）で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液（10 ml）を加え反応を終了させ、ジクロロメタン（8 ml x 3）で3回抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜2：1）により精製し、三価リン酸ジエステル中間体を得た(143.1 mg、0.1811 mmol、64.7 %)。得られた中間体をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（1.5 ml）に溶解させた。tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHPのデカン溶液(5.0-6.0 M、0.0724 mL、0.3620 mmol))を室温で加え、さらに室温で2時間撹拌した。得られた溶液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1, ヘキサン：アトン＝4：1）により精製し、表題化合物を得た(100.2 mg、0.1243 mmol、68.7%（２工程：44.4%）、無色の油状物)。
¹H NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 7.362-7.317 (m, 1H), 7.228-7.172 (m, 3H), 7.042-7.038 (m, 1H), 6.987-6.964 (m, 1H), 6.893-6.837 (m, 2H), 5.500-5.444 (m, 1H), 5.043-4.944(2H), 4.363-4.314 (m, 2H), 4.241-4.180 (m, 1H), 4.031-3.931(m, 2H), 3.054 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.888-2.850 (m, 2H), 1.848-1.778 (m, 2H), 1.520-1.398 (m, 29H), 1.385-1.250 (m, 14H), 0.917-0.817 (m, 3H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ = 171.72, 168.34, 157.04, 155.25, 150.89, 137.69, 137.65, 137.61, 137.57, 130.15, 129.46, 128.42, 127.76, 124.80, 121.62, 120.88, 120.23, 111.0784.04, 83.97, 82.67, 82.66, 79.89, 68.26, 68.23, 68.21, 68.18, 67.77, 67.56, 67.49, 67.43, 54.46, 54.38, 34.24, 31.90, 29.81, 29.76, 29.61, 29.38, 29.33, 28.31, 27.94, 26.35, 26.18, 22.67, 14.11
³¹P NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -5.63, -5.82
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₄₃H₆₈NNaO₁₁P⁺計算値 828.4422 , 実測値 828.4403
元素分析: 計算値 C, 63.58% ; H, 8.38%; N, 1.72% (C₄₃H₆₈NO₁₁P + CH₂Cl₂×0.1) ; 実測値 C, 63.61%; H, 8.31% ; N, 1.70%。

化合物９の合成

保護基を有する中間体９−２(90.1 mg、0.1141 mmol)をTFA(2 mL)に溶解させ、混合物を室温で2時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝65：25：4）により精製し、表題化合物(60.1 mg、0.0861 mmol、75.4%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 7.401-7.362 (m, 1H), 7.258-7.214 (m, 2H), 7.149 (dd, 1H, J = 7.6Hz, 1.6Hz), 6.977 (m, 1H), 6.925-6.874 (m, 3H), 4.986-4.960 (m, 2H), 4.263 (m, 2H), 4.228 (m, 1H), 4.022 (t, 2H, J = 6.8Hz), 3.085-3.049 (m, 2H), 2.984-2.949 (m, 2H), 1.854-1.783 (m, 2H), 1.507-1.434 (m, 2H), 1.372-1.255 (m, 14H), 0.888-0.953 (m, 3H)
³¹P NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = -2.40
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₃₀H₄₃NO₉P^-計算値 592.2681, 実測値 592.2709
元素分析: 計算値 C, 53.79% ; H, 6.28%; N, 1.95% (C₃₀H₄₄NO₉P+ CF₃CO₂H ×1.1); 実測値 C, 53.97%; H, 7.47%; N, 2.08%。

［実施例１０］
Ｏ−（ヒドロキシ（（３−（（３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）ベンジル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

中間体１０−１の合成

３−ヒドロキシベンジルアルコール(100.0 mg、0.8055 mmol)およびイミダゾール(60.3 mg、0.8861 mmol)を無水ジクロロメタン(2 mL)に溶解させ得られた溶液を、TBSCl(133.6 mg、0.8861 mmol)のTHF（3mL) 溶液を０℃で加え、室温で2.5時間撹拌した。得られた溶液に水(10 mL)を加え反応を終了させ、水層を分離させ、ジクロロメタン(10 mL x 2)で2回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1〜1：1〜1：2）により精製し、表題化合物を得た(136.8 mg、0.5738 mmol、71.3%、無色の油状物)。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 7.067-7.028 (m, 1H), 6.753-6.711(m, 2H), 6.589-6.564 (m, 1H), 5..836 (bs, 1H), 4.584 (s, 2H), 0.835 (s, 9H), 0.000 (s, 6H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ = 155.67, 143.06, 129.50, 118.41, 114.08, 113.22, 64.92, 26.02, 18.50, -5.19
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₁₃H₂₁O₂Si^-計算値 237.1316, 実測値 237.1343
元素分析: 計算値 C, 65.05% ; H, 9.26%; N, 0.00% (C₁₃H₂₂O₂Si + H₂O×0.1); 実測値 C, 64.96%; H, 9.03%; N, 0.00%。

中間体１０−２の合成

中間体１０−１(61.9 mg、0.2596 mmol)、化合物１５(90.5 mg、0.2596 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液に、ＥＤＣｌ／ＨＣｌ(64.7 mg、0.3375 mmol)およびＤＭＡＰ(9.5 mg、0.0779 mmol))を添加し、室温で、70分撹拌した。得られた溶液を水(5 mL)で希釈し、水層を分離させ、ジクロロメタン(5 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1〜8：1）により精製し、表題化合物(111.7 mg、0.2059 mmol、79.3%、無色の油状物)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ = 7.245-7.053 (m, 8H), 7.018-6.976 (m, 2H), 6.931-6.900 (m, 2H), 6.880-6.832 (m, 2H), 6.816-6.755 (m, 3H), 4.967 (s, 2H), 4.614 (s, 2H), 2.994 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.755 (t, 2H, J = 7.6Hz), 0.847 (s, 9H), 0.000 (s, 6H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ = 171.81, 157.82, 156.82, 156.54, 150.86, 143.29, 139.34, 130.43, 130.15, 130.02, 129.88, 129.16, 128.86, 127.85, 123.58, 123.24, 121.63, 120.98, 120.09, 119.30, 119.19, 118.00, 117.14, 111.72, 69.43, 64.51, 34.34, 26.40, 26.04, 18.48, -5.18
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₃₅H₄₀NaO₅Si⁺ 計算値 591.2537, 実測値 591.2538
元素分析: 計算値 C, 73.91%; H,7.09%; N, 0.00%; 実測値 C, 73.71%; H, 6.81%; N, 0.00%。

中間体１０−３の合成

中間体１０−２のTHF(1 mL)およびピリジン(283.2 μL)混合溶液に、ＨＦ・ピリジン(115.0 μL)を滴下し、2時間撹拌した。得られた溶液を、水(7 mL)およびジクロロメタン(7 mL)で希釈し、水層を分離させ、ジクロロメタン(7 mL x 2)で抽出した。有機層を集めて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）により精製し、表題化合物を得た(79.8 mg、0.1756 mmol、90.6%、白色固体)。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 7.253-7.183 (m, 4H), 7.145-7.056 (m, 4H), 7.028-6.986 (m, 2H), 6.930-6.786 (m, 7H), 4.979 (s, 2H), 4.512 (s, 2H), 2.992 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.760 (t, 2H, J = 7.6Hz), 1.902 (bs, 1H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 171.93, 157.77, 156.90, 156.51, 150.92, 142.74, 139.30, 130.43, 130.00, 129.86, 129.48, 128.74, 127.87, 124.07, 123.56, 121.62, 120.96, 120.69, 120.02, 119.26, 117.97, 117.15, 111.71, 69.41, 64.65, 34.28, 26.39.
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₂₉H₂₆NaO₅ ⁺ 計算値 477.1672, 実測値 477.1678.
元素分析: 計算値 C, 74.35% ; H,6.08%; N, 0.00% (C₂₉H₂₆O₅+ethyl acetate 0.6); 実測値 C, 74.05%; H, 5.73%; N, 0.00%。

中間体１０−４の合成

含有水を除去するため、ホスホアミダイト１３(99.2 mg、0.2197 mmol)をジクロロメタンおよびトルエンに溶解させた後に溶媒を真空下で留去した。得られた残渣に中間体１０−３(76.8 mg、0.1690 mmol)を加え、ジクロロメタンおよびトルエンを加えて、溶媒を真空下で留去した。アルゴン雰囲気下で、残渣をジクロロメタン(0.8 mL)に溶解させて、１Ｈ−テトラゾール(29.6 mg、0.4224 mmol)のTHF(0.8 mL)溶液を、室温で加えた。数分間で、白色粉末が沈殿した。反応混合液を、室温で22時間撹拌した後にジクロロメタン（8 ml）で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液（8 ml）を加え反応を終了させ、ジクロロメタン（8 ml x 2）で2回抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）により精製し、三価リン酸ジエステル中間体を得た(123.9 mg、0.1515 mmol、89.6 %)。得られた中間体をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（1.2 ml）に溶解させた。tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHPのデカン溶液(5.0-6.0 M、0.075 mL、0.3030 mmol))を室温で加え、さらに室温で80分撹拌した。得られた溶液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜1：1）により精製し、表題化合物を得た(119.8 mg、0.1437 mmol、94.8 %（２工程：85%）、無色の油状物)。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 7.353-7.298 (m, 4H), 7.242-7.166 (m, 4H), 7.122-7.080 (m, 2H), 7.026-6.993 (m, 3H), 6.964-6.884 (m, 4H), 5.523-5.469 (m, 1H), 5.084 (s, 2H), 5.041-4.943 (m, 2H), 4.372-4.284 (m, 2H), 4.258-4.191 (m, 1H), 3.086 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2,860 (t, 2H J = 7.6Hz), 1.476-1.433 (m, 27H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= 171.60, 168.36, 157.74, 156.86, 156.46, 155.27, 150.86, 139.26, 130.39, 129.96, 129.82, 129.50, 128.67, 127.85, 124.84, 123.52, 121.64, 121.57, 120.92, 120.87, 119.21, 117.94, 117.08, 111.68, 4.09, 84.02, 82.69, 82.67, 79.91, 69.37, 68.21, 67.53, 54.48, 34.20, 29.81, 29.78, 28.33, 27.96, 26.32.
³¹P NMR (CDCl₃): δ(ppm): δ= -5.63, -5.82
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₄₅H₅₀NNaO₁₂P⁺ 計算値 856.3432, 実測値 856.3405.
元素分析: 計算値 C, 63.83%; H,6.64%; N, 1.65% (C₄₅H₅₀NO₁₂P + 0.2CH₂Cl₂); 実測値 C, 63.73%; H, 6.69%; N,1.63%。

化合物１０の合成

保護基を有する中間体１０−４(113.9 mg、0.1366 mmol)をTFA(2 mL)に溶解させ、混合物を室温で4時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝65：25：4）により精製し、表題化合物(74.7 mg、0.1202 mmol、88.1%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 7.389-7.317 (m, 4H), 7.266-7.228 (m, 2H), 7.193-7.120 (m, 4H), 7.014-6.944 (m, 6H), 6.875-6.855 (m, 1H), 5.130 (s, 2H), 4.990-4.971 (m, 2H), 4.304-4.266 (m, 3H), 3.123-3.087 (m, 2H), 2.982-2.946 (m, 2H)
³¹P NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= -2.27
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₃₂H₃₁NO₁₀P^- 計算値 620.1691, 実測値 620.1697
元素分析: 計算値 C, 43.39% ; H,3.22% ; N, 1.23% (C₃₂H₃₂NO₁₀P+ 4.5 CF₃CO₂H); 実測値 C, 43.18%; H, 3.40% ; N,1.31%
m.p. 197〜208℃。

［実施例１１］
Ｏ−（ヒドロキシ（（４−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）ベンジル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノールの代わりに４−（tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル）フェノールを用いることを除いて実施例９と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝65：25：4）により精製し、表題化合物（23 mg、0.0387 mmol、44.23%、白色粉末）を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 7.448 (m, 2H), 7.240 (m, 1H), 7.178-7,164 (m, 1H), 7.009-6.872 (m, 4H), 5.053-5.032 (m, 2H), 4.462-4.246 (m, 3H), 4.043 (m, 2H), 3.097-3.082 (m, 2H), 3.022-2.988 (m, 2H), 1.831 (m, 2H), 1.482 (m, 2H), 1.261 (m, 14H), 0.871 (m, 3H)
³¹P NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= -1.75.
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₃₀H₄₃NO₉P^- 計算値 592..2681, 実測値 592.2692。

［実施例１２］
Ｏ−（ヒドロキシ（（４−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

中間体１２−１の合成

１，４−ブチンジオール(85.1 mg、0.989 mmol)およびイミダゾール(88.2 mg、1.296 mmol)を無水DMF (3 mL)に溶解させ得られた溶液を、TBSCl(149.5 mg、0.992 mmol)を０℃で加え、室温で11時間撹拌した。得られた溶液に水(30 mL)を加え反応を終了させ、水層を分離させ、酢酸エチル(20 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）により精製し、表題化合物を得た(88.0 mg、0.439 mmol、44%、無色の油状物)。
¹H-NMR(CDCl₃):δ= 4.347 (2H, t, J=1.8Hz), 4.291 (2H, t, J=1.6Hz), 1.735 (1H, brs), 0.906 (9H, s), 0.116 (6H, s).
¹³C-NMR(CDCl₃):δ=84.42, 82.98, 51.71, 51.16, 25.80, 18.30, -5.20.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₁₀H₂₀NaO₂Si⁺計算値: 223.1125. 実測値: 223.1125。

中間体１２−２の合成

含有水を除去するため、ホスホアミダイト１３(218.3 mg、0.470 mmol)をジクロロメタンおよびトルエンに溶解させた後に溶媒を真空下で留去した。得られた残渣に中間体１２−１(94.6 mg、0.472mmol)を加え、ジクロロメタンおよびトルエンを加えて、溶媒を真空下で留去した。アルゴン雰囲気下で、残渣をジクロロメタン(2.4 mL)に溶解させて、１Ｈ−テトラゾール(67.6 mg、0.965mmol)のTHF(2.4mL)溶液を、０℃で加えた。数分間で、白色粉末が沈殿した。反応混合液を、0 ℃で4時間撹拌し、tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHPのデカン溶液(5.0-6.0 M、197 μL、0.985 mmol))を室温で加え、さらに０℃で4時間撹拌した。得られた溶液を、水(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(20 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝5：1〜4：1）により精製し、表題化合物を得た(167.0 mg、0.288 mmol、61%、無色の油状物)。
¹H-NMR(CDCl₃):δ= 5.468 (1H, t, J=7.2Hz), 4.651 (2H, m), 4.388-4.351 (4H, m), 4.242 (1H, m), 1.506-1.452 (27H, m), 0.904 (9H, s), 0.114 (6H, s).
¹³C-NMR(CDCl₃):δ=168.30, 155.25, 86.32, 84.42, 84.35, 82.73, 82.72, 79.95, 78.82, 78.78, 78.73, 78.69. 67.62, 67.56, 67.50, 55.26, 55.22, 55.19, 54.45, 54.41, 54.38, 54.33, 51.60, 29.79, 29.78, 29.75, 29.73, 28.30, 27.94, 25.77, 18.25, -5.22.
³¹P-NMR(CDCl₃):δ=-5.84, -5.99.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₂₆H₅₀NNaO₉PSi⁺計算値: 602.2885. 実測値: 602.2859。

中間体１２−３の合成

中間体１２−２のメタノール(７ mL) 溶液にAmberlyst（登録商標）を０℃で加え、室温で5時間撹拌した。得られた溶液をCelite（登録商標）パッド上で濾過し、得られた濾液の溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1〜1：1〜1：2）により精製し、表題化合物を得た(70.6mg、0.152 mmol、53%、無色の油状物)。
¹H-NMR(CDCl₃):δ= 5.552 (1H, t, J=9.4Hz), 4.741-4.576 (2H, m), 4.415-4.203 (5H, m), 3.034 (1H, brs), 1.486 (27H, m).
¹³C-NMR(CDCl₃):δ=168.54, 168.46, 155.30, 155.25, 86.72, 86.70, 84.56, 84.48, 82.95, 80.18, 80.14, 79.30, 79.28, 79.23, 79.21, 79.15, 79.12, 67.46, 67.40, 67.35, 67.30, 55.25, 55.20, 54.42, 54.33, 54.25, 50.53, 29.73, 29.69, 28.24, 27.88.
³¹P-NMR(CDCl₃):δ=-5.77, -5.84.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₂₀H₃₆NNaO₉P⁺計算値: 488.2020. 実測値: 488.2019。

中間体１２−４の合成

中間体１２−３(34.6 mg、0.074 mmol)、化合物１４35.3 mg、0.110 mmol)、ＥＤＣｌ／ＨＣｌ(28.2 mg、0.0.147 mmol)のジクロロメタン(0.5 mL)溶液に、４−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(7.7 mg、0.063 mmol) を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合液に、メタノール(0.2 mL)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCI)(21.2 mg、0.111 mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。得られた溶液に水(8 mL)を加え反応を終了させ、水層を分離させ、酢酸エチル(10 mL x 3)で３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。反応混合液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）により精製し、表題化合物(30.7 mg、0.040 mmol、54%、無色の油状物)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃):δ= 7.159 (2H, m), 6.845 (2H, m), 5.464 (1H, t, J=7.4Hz), 4.722 (2H, m), 4.653 (2H, m), 4.362 (2H, m), 4.250 (1H, m), 3.956 (2H, t, J=6.4Hz), 2.947 (2H, t, J=7.6Hz), 2.659 (2H, m), 1.792 (2H, quintet, 7.0Hz), 1.488 (29H, m), 1.328 (14H, m), 0.882 (3H, t, J=6.8Hz).
¹³C-NMR(CDCl₃):δ=172.46, 168.27, 156.95, 155.23, 129.97, 128.58, 127.60, 120.17, 111.02, 84.53, 84.49, 84.46, 82.74, 82.72, 81.84, 80.73, 80.68, 80.64, 80.60, 79.96, 67.77, 67.64, 67.59, 67.53, 55.00, 54.98, 54.95, 54.46, 54.44, 54.41, 54.38, 54.37, 54.34, 51.81, 33.81, 31.88, 29.79, 29.77, 29.74, 29.73, 29.59, 29.56, 29.34, 29.30, 28.29, 27.94, 26.11, 26.03, 22.65, 14.07.
³¹P-NMR(CDCl₃):δ=-5.82, -5.95.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₄₀H₆₆NNaO₁₁P⁺計算値: 790.4266. 実測値: 790.4278。

化合物１２の合成

保護基を有する中間体１２−４(30.3 mg、 0.039 mmol) のジクロロメタン(0.１ mL)溶液にトリフルオロ酢酸（TFA）(0.5 mL)に０℃で溶解させ、混合物を室温で１時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0〜8：1：1〜7：1：2）により精製し、表題化合物の酢酸塩(19.0 mg、0.034 mmol、87%、白色粉末)を得た。得られた酢酸塩をTFAに溶解させ、溶媒を留去することで、表題化合物をTFA塩（白色粉末）として得た。
¹H-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ= 7.204 (1H, t, J=7.4Hz), 7.093 (1H, d, J=6.8Hz), 6.883 (2H, m), 4.724-4.479 (7H, m), 4.004 (2H, t, J=6.6Hz), 2.957 (2H, t, J=7.0Hz), 2.763 (2H, t, J=7.2Hz), 1.795 (2H, quintet, J=6.8Hz), 1.440 (2H, m), 1.365-1.275 (16H, m), 0.880 (3H, t, J=6.8Hz).
³¹P-NMR(CDCl₃/TFA-d):δ=-1.59.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₇H₄₁NO₉P^-計算値: 554.2524. 実測値: 554.2543.
Mp: 134.0^oC-136.5^oC, 無色のキューブ状固体.
元素分析: C₂₇H₄₂NO₉P・0.4CF₃COOH 計算値: C, 55.54; H, 7.11; N, 2.33. 実測値: C, 55.77; H, 7.19; N, 2.32。

［実施例１６］
Ｏ−（ヒドロキシ（４−（（（３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

中間体１６−１の合成

４−ヒドロキシベンジルアルコール(214.5 mg、1.7279 mmol)のTHF（4 mL)溶液にイミダゾール(258.8 mg、3.8014 mmol)を加えて得られた反応溶液に、TBSCl(286.5 mg、1.9007 mmol)のTHF（2 mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で加えた。反応溶液を、０℃で10分間撹拌し、室温で2時間撹拌した。得られた溶液に水(7 mL)を加え反応を終了させ、水層を分離させ、ジクロロメタン(7 mL x 3)で3回抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4:1〜0：1）により精製し、表題化合物を得た(357.0 mg、1.4975 mmol、86.7%、無色の油状物)。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 7.191-7.169 (m, 2H), 6.794-6.759 (m, 2H), 6.363 (brs, 1H), 4.682 (s, 2H), 0.952 (s, 9H), 0.118 (s, 6H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 154.95, 133.03, 127.98, 115.25, 65.02, 26.02, 18.49, -5.12
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₁₃H₂₂NaO₂Si⁺ 計算値 261.1281, 実測値 261.1282
元素分析: 計算値 C, 65.50% ; H,9.30% ; N, 0.00% （C₁₃H₂₂O₂Si）; 実測値 C, 65.39%; H, 9.25% ; N, 0.00%。

中間体１６−２の合成

含有水を除去するため、ホスホアミダイト１３(130.3 mg、0.2885 mmol)をジクロロメタンおよびトルエンに溶解させた後に溶媒を真空下で留去した。得られた残渣に中間体１６−１(52.9 mg、0.2219 mmol)を加え、ジクロロメタン(1 mL)およびトルエン(0.1 mL)を加えて、溶媒を真空下で留去した。アルゴン雰囲気下で、残渣をジクロロメタン(0.5 mL)に溶解させて、１Ｈ−テトラゾール(38.9 mg、0.5547 mmol)のTHF(0.6 mL)溶液を、室温で加えた。反応混合液を、室温で20時間撹拌した後に水（7 ml）を加え反応を終了させ、ジクロロメタン（6 ml x 2）で2回抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）により精製し、三価リン酸ジエステル中間体を得た(141.8 mg、0.2356 mmol、106.2 %、無色油状物)。得られた中間体をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（1.5 ml）に溶解させた。tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHPのデカン溶液(5.0-6.0 M、0.0943 mL))を室温で加え、さらに室温で70分間撹拌した。得られた溶液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜2：1）により精製し、表題化合物(114.2 mg、0.1849 mmol、78.5%（２工程：83.3%）、無色の油状物)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 7.253-7.224 (m, 2H), 7.135-7.097 (m, 2H), 5.452-5.372 (m, 1H), 4.668 (s, 2H), 4.452-4.269 (m, 3H), 1.487-2.469 (m, 9H), 1.422-1.408 (m, 18H), 0.902 (s, 9H), 0.058 (s, 6H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 168.18, 155.16, 149.71, 149.63, 138.00, 137.99, 127.20, 119.74, 119.72, 119.70, 119,67, 84.90, 84.86, 84.82, 84.78, 82.74, 82.73, 79.89, 68.01, 67.95, 67.91, 64.32, 54.43, 54.39, 54.35, 54.30, 29.78, 29.77, 29.74, 29.73, 28.29, 27.90, 27.89, 25.90, 18.35, -5.29
³¹P NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = -11.04, -11.35
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₂₉H₅₂NNaO₉PSi⁺ 計算値640.3041, 実測値 640.3016
元素分析: 計算値 C, 56.38% ; H,8.48% ; N, 2.27% (C₂₉H₅₂NO₉Psi); 実測値 C, 56.14%; H, 8.29% ; N, 2.22%。

中間体１６−３の合成

中間体５−２のTHF(1 mL)およびピリジン(326.1 μL)混合溶液に、ＨＦ・ピリジン(132.4 μL)を滴下し、6時間撹拌した。得られた溶液を、水(10 mL)およびジクロロメタン(10 mL)で希釈し、水層を分離させ、ジクロロメタン(10 mL x 2)で抽出した。有機層を集めて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1〜酢酸エチル）により精製し、表題化合物を得た(53.0 mg、0.1053 mmol、54.8%、白色固体)。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 7.293-7.266 (m, 2H), 7.141-7.103 (m, 2H), 5.462-5.388 (m, 1H), 4.603 (s, 2H), 4.447-4.266 (m, 3H), 2.641 (brs, 1H), 1.488-1.471 (m, 9H), 1.426-1.380 (m, 18H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 168.18, 155.20,1150.06, 129.99, 137.86, 128.20, 119.99, 119.94, 85.15, 85.09, 85.02, 82.84, 82.82, 80.00, 68.12, 68.07, 68.02, 64.35, 54.38, 54.34, 54.29, 30.89, 29.79, 29.78, 29.75, 29.73, 28.29, 27.91, 27.89
³¹P NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= -11.18, -11.45
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₂₃H₃₈NNaO₉P⁺ 計算値526.2176, 実測値 526.2189
元素分析: 計算値 C, 54.86% ; H,7.61% ; N, 2.78% (C₂₃H₃₈NO₉P); 実測値 C, 54.91%; H, 7.42% ; N, 2.84%。

中間体１６−４の合成

中間体１６−３(49.0 mg、0.0973 mmol)、化合物１５(37.3 mg、0.1070 mmol)のジクロロメタン(1 mL)溶液に、ＥＤＣＩ(30.0 mg、0.1460 mmol)およびＤＭＡＰ(2.4 mg、0.0195 mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下、室温で1.5時間撹拌し、溶媒を留去した。得られた溶液を、水(10 mL) を加え反応を終了させ、水層をジクロロメタン（10 ml x 2）で2回抽出した。有機層を集めて、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）により精製し、表題化合物(57.7 mg、0.0692 mmol、71.1%、無色の油状物)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 7.270-7.213 (m, 3H), 7.181-7.145 (m, 2H), 7.106-6.979 (m, 7H), 6.941-6.911 (m, 2H), 6.811-6.764 (m, 2H), 5.391-5.315 (m, 1H), 5.003-4.919 (m, 4H), 4.401-4.201 (m, 3H), 2.902 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.571 (t, 2H, J = 7.6Hz), 1.440-1.424 (m, 9H), 1.368-1.353 (m, 18H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 173.01, 168.18, 157.67, 156.89, 156.38, 155.19, 150.66, 150.60, 139.28, 132.71, 130.19, 129.92, 129.80, 129.65, 128.99, 127.63, 123.48, 121.54, 120.86, 120.05, 120.00, 119.16, 117.94, 117.08, 111.59, 85.104, 82.84, 79.99, 69.31, 68.11, 65.37, 54.40, 34.14, 29.82, 29.78, 28.32, 27.94, 27.92, 26.19.
³¹P NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= -11.15, -11.46
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₄₅H₅₆NNaO₁₂P⁺ 計算値856.3432, 実測値 856.3409。

化合物１６の合成

中間体１６−４(48.6 mg、0.0583 mmol)を０℃でTFA(1 mL)に溶解させ、０℃で40分間、室温で50分間撹拌し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝65：25：4）により精製し、表題化合物(22.6 mg、0.0364 mmol、62.4%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 7.345-7.305 (m, 3H), 7.254-7.185 (m, 2H), 7.167-7.100 (m, 3H), 7.066-6.951 (m, 7H), 6.899-6.855 (m, 2H), 5.063 (m, 4H), 4.713 (m, 2H), 3.503 (m, 1H), 2.966 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.729 (t, 2H, J = 7.6Hz)
³¹P NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= -6.43
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₃₂H₃₁NO₁₀P^- 計算値 620.1691, 実測値 620.1719.
元素分析: 計算値 C, 55.52% ; H, 4.52% ; N, 1.90% (C₃₂H₃₂NO₁₀P + CF₃CO₂H *1) ; 実測値 C, 55.74%; H, 4.76% ; N, 1.94%。

［実施例１７］
Ｏ−（ヒドロキシ（（３−（（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）ベンジル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリンの合成

１，３−ベンゼンジメタノール(82.5 mg、0.5971 mmol)、化合物１４(191.2 mg、0.5971 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、ＥＤＣｌ／ＨＣｌ(228.9 mg、1.1942 mmol)およびＤＭＡＰ(14.6 mg 0.1194 mmol))を添加し、アルゴン雰囲気下、室温で1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）により精製し、表題化合物１７−１(112.7 mg、0.2558 mmol、42.84%、無色の油状物)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 7.392-7.334 (m, 3H), 7.297-7.255 (m, 1H), 7.227-7.144 (m, 2H), 6.891-6.847 (m, 2H), 5.136 (m, 2H), 4.704 (d, 2H, J = 4.4Hz), 3.987 (t, 2H, J = 6.8Hz), 3.008 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.719 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.157 (m, 1H), 1.831 (m, 2H), 1.538-1.466 (m, 2H), 1.404-1.278 (m, 13H), 0.949-0.915 (t, 3H, J = 6.8Hz).
¹³C NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 173.31, 157.00, 141.34, 136.45, 129.97, 128.82, 128.74, 127.55, 127.28, 126.67, 126.61, 120.20, 111.05, 67.80, 66.00, 65.01, 34.21, 31.95, 29.65, 29.62, 29.39, 29.38, 29.35, 26.22, 26.17, 22.71, 14.15
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₂₈H₄₀NaO₄ ⁺ 計算値 463.2819, 実測値 463.2817。

中間体１７−２の合成

ホスホアミダイト１３(87.9 mg、0.1947 mmol)、中間体１７−１(57.2 mg、0.1298 mmol)をジクロロメタン(1.5mL)およびトルエン(0.1mL)に溶解させ、溶媒を留去した。アルゴン雰囲気下で、残渣をジクロロメタン(0.6 mL)に溶解させて、１Ｈ−テトラゾール(22.7 mg、0.3245 mmol)のテトラヒドロフラン（THF）(0.7 mL)溶液を、室温で加えた。反応混合液を、室温で19時間撹拌し、飽和NaHCO₃水溶液（15 ml）を加え反応を終了させ、ジクロロメタン（10 ml x 3）で３回抽出した。有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1〜1:1）により精製し、溶媒を留去し、３価ホスホジエステル化合物（9.0 mg、0.1107 mmol、85.28%、無色油状物）を得た。得られた化合物をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（1 ml）に溶解させた。tert−ブチルヒドロペルオキシド(TBHPのデカン溶液(5.0-6.0 M、0.0443 mL))を室温で加え、さらに室温で1時間撹拌し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により精製し、表題化合物１７−２ (81.3 mg、0.0991 mmol、89.56%(２工程：76.35%)、白色固体)を得た。
^1-H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 7.368-7.323 (m, 2H), 7.300 (m, 1H), 7.247-7.260 (m, 1H), 7.178-7.101 (m, 2H), 6.842-6.801 (m, 2H), 5.477-5.423 (m, 1H), 5.101 (s, 2H), 5.069-4.955 (m, 2H), 4.363-4.291 (m, 2H), 4.249-4.182 (m, 1H), 3.942 (t, 2H, J = 6.4Hz), 2.959 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.672 (t, 2H, J = 7.6Hz), 1.814-1.744 (m, 2H), 1.630-1.426 (m, 29H), 1.350-1.231 (m, 14H), 0.873 (t, 3H, J = 6.8Hz)
¹³C NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 173.12, 168.34, 156.97, 155.24, 136.54, 136.44, 136.40, 136.37, 136.33, 129.94, 128.94, 128.78, 128.05, 127.54, 127.47, 127.38, 120.17, 111.03, 83.93, 83.86, 82.66, 82.64, 79.91, 68.70, 68.64, 67.76, 67.45, 67.40, 65.75, 65.74, 54.48, 54.43, 34.15, 31.89, 29.81, 29.80, 29.77, 29.76, 29.60, 29.57, 29.35, 29.32, 28.31, 28.09, 27.95, 27.93, 26.18, 26.13, 22.66, 14.10
¹³P NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = -5.61, -5.75
HRMS (ESI-TOF [M+Na]⁺): C₄₄H₇₀NNaO₁₁P⁺ 計算値 842.4579, 実測値 842.4560
元素分析: 計算値 C 64.45%, H 8.60%, N 1.71% (C₄₄H₇₀NO₁₁P); 実測値 C 64.30%, H 8.31%, N 1.73%。

化合物１７の合成

保護基を有する中間体１７−２(74.8 mg、0.0912 mmol)のTFA(2 mL)溶液を、０℃で10分間撹拌し、さらに室温で1.5時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝６５：２５：４）により精製し、表題化合物(51.1 mg、0.0841 mmol、91.21%、白色粉末)を得た。得られた酢酸塩をTFAに溶解させ、溶媒を留去することで、表題化合物をTFA塩（白色粉末）として得た。
^1-H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 7.390-7.372 (m, 1H), 7.325-7.280 (m, 3H), 7.252-7.135 (m, 1H), 7.035-7.018 (m, 1H), 6.904-6.833 (m, 2H), 5.170 (s, 2H), 5.070 (s, 2H), 4.427 (m, 3H), 4.007 (t, 2H, J = 6.6Hz), 2.970 (t, 2H, J = 7.4Hz), 2.785 (t, 2H, J = 7.4Hz), 1.828 (m, 2H), 1.446-1.411 (m, 2H), 1.338-1.257 (m, 14H), 0.876 (t, 3H, J = 6.8Hz)
¹³P NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = -1.45
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₃₁H₄₅NO₉P^- 計算値 606.2837, 実測値 606.2831。

本発明に使用されるアミノ酸部位が連結したリン酸部位（ホスホアミダイト）および側鎖部位の合成方法を以下のスキームに示す。

本発明に使用される側鎖部位の合成方法を以下に示す。当該側鎖部位は、脂肪酸サロゲートとしても単独で用いることができる。

［実施例３０］
３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

中間体３０−１の合成

３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル(149.8 mg、0.831 mmol)、３−フェノキシベンジルアルコール(118.2 mg、0.590 mmol)、トリフェニルホスフィン(198.1 mg, 0.755 mmol)のトルエン(5 mL)溶液に、DEAD(2Mトルエン溶液、374.6μL、0.749 mmol)を室温で滴下し、７０℃で３時間撹拌した。反応混合液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製し、表題化合物(200.2 mg、0.552 mmol、94%、黄色油状物)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ= 7.340 (3H, m), 7.158 (3H, m), 7.144 (1H, m), 7.075 (1H, m), 7.025 (2H, m), 6.893 (1H, m), 6.864 (1H, m), 5.064 (2H, s), 2.636 (3H, s), 2.972 (2H, t, J = 7.74 Hz), 2.609 (2H, t, J = 7.74Hz)。

化合物３０の合成

中間体３０−１(176.0 mg、0.486 mmol)をメタノール(2 mL)およびＴＨＦ(2 mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液、2 mL)を加え、室温で１時間撹拌した。水層のｐＨが２となるまで２Ｎ塩酸を加え、反応混合液を酸性化させた。溶液を酢酸エチル(20 mL × 3)で３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物(149.6 mg、0.429 mmol、88%、無色油状物)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 10.932 (1H, brs), 7.341 (3H, m), 7.713 (3H, m), 7.112 (1H, m), 7.067 (1H, m), 7.029 (2H, m), 6.966 (1H, m), 6.911 (1H, m), 6.882 (1H, m), 5.065 (2H, s), 2.975 (2H, t, J = 7.68Hz), 2.651 (2H, t, J = 7.68Hz).
¹³C NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 178.82, 157.70, 156.88, 156.37, 139.20, 130.14, 129.93, 129.78, 128.84, 127.68, 123.47, 121.54, 120.88, 119.19, 118.00, 117.04, 111.58, 69.34, 33.81, 25.86
HRMS (ESI, [M-H]^-: C₂₂H₁₉ O₄ ^- 計算値 347.1289, 実測値347.1318。

［実施例３１］
３−（２−（（３−（ｏ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

中間体３１−１の合成

酢酸銅(452.6 mg、2.492 mmol)の無水ジクロロメタン(20 mL)溶液を入れた100 ml丸底フラスコに、無水ピリジン(0.200 mL、2.483 mmol)、４Åモレキュラーシーブ、ｏ−クレゾール(289.1 mg、2.673 mmol)および３−ホルミルフェニルボロン酸(566.6 mg、3.779 mmol)を加え、反応混合液を室温で１７．５時間撹拌した。した。混合液をCelite（登録商標）上で濾過し、溶媒を留去して緑色固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ジエチルエーテル＝２０：１）により精製し、一晩真空下で乾燥させ、表題化合物(298.7 mg、1.407 mmol、53%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 9.938 (1H, s), 7.548 (1H, dt, J = 7.52 Hz, 1.14 Hz), 7.465 (1H, t, J = 7.80 Hz), 7.335 (1H, dd, J = 2.40 Hz, 0.72 Hz), 7.279 (1H, d, J = 7.44 Hz), 7.226-7.183 (2H, m), 7.124 (1H, td, J = 7.42 Hz, 1.16 Hz), 6.942 (1H, d, J = 8.00 Hz), 2.214 (3H, s).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 191.71, 158.79, 153.45, 137.98, 131.72, 130.32, 130.21, 127.41, 124.86, 124.02, 123.11, 120.27, 116.46, 16.08.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₁₄H₁₂NaO₂ ⁺: 計算値 235.0730. 実測値 235.0703。

中間体３１−２の合成

中間体３１−１(294.8 mg、1.389 mmol)のメタノール(10 mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（111.6 mg、1.389 mmol)を少しずつ０℃で加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(10 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5 mL)および水(10 mL)で希釈した。溶液をジクロロメタン(20 mL × 3)で３回抽出し、有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、表題化合物(257.0 mg、1.199 mmol、88%、無色油状物)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.290-7.237 (2H, m), 7.183-7.139 (1H, m), 7.060 (1H, td, J = 10.5 Hz, 1.24 Hz), 7.025 (1H, dd, J = 7.56 Hz, 0.28 Hz), 6.915-6.893 (2H, m), 6.822-6.796 (1H, m), 4.628 (2H, s), 2.228 (3H, s), 1.780 (1H, s).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 158.21, 154.21, 142.82, 131.46, 130.05, 129.78, 127.15, 124.12, 120.67, 119.90, 116.30, 115.54, 64.98, 16.15.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₁₄H₁₄NaO₂ ⁺: 計算値 237.0886. 実測値 237.0914。

中間体３１−３の合成

３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル(342.6 mg、1.901 mmol)、中間体３１−２(238.9 mg、238.9 mmol)、トリフェニルホスフィン(594.5 mg、2.267 mmol)のトルエン(15mL)溶液に、DEAD(2Mトルエン溶液、1.0 mL)を室温で滴下し、反応混合液をアルゴン雰囲気下、７０℃で３．８時間撹拌した。反応混合液の溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）により精製し、表題化合物((375.6 mg、0.9977 mmol、89%、桃色油状物)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.297 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.252-7.237 (1H, m), 7.185-7.133 (3H, m), 7.102-7.052 (2H, m), 6.946-6.836 (5H, m), 5.033 (2H, s), 3.633 (3H, s), 2.952 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.595 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.215 (3H, s).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 173.69, 158.22, 156.34, 154.10, 139.15, 131.46, 130.11, 130.09, 129.79, 129.10, 127.53, 127.17, 124.21, 120.77, 120.67, 120.04, 116.39, 115.45, 111.50, 69.29, 51.43, 33.95, 26.13, 16.12.
HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₂₄H₂₄NaO₄ ⁺: 計算値 399.1567. 実測値 399.1566。

化合物３１の合成

中間体３１−３(360.9 mg、0.9587 mmol)をメタノール(2 mL)およびＴＨＦ(2 mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液、2 mL)を加え、室温で３．５時間撹拌した。水層のｐＨが２となるまで２Ｎ塩酸を加え、反応混合液を酸性化させた。溶液を酢酸エチル(20 mL × 3)で３回抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物(335.0 mg、0.9243 mmol、96%、無色油状物)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.298 (1H, t, J = 7.90 Hz), 7.247-7.227 (1H, m), 7.180-7.140 (1H, m), 7.100-7.047 (2H, m), 6.936-6.837 (5H, m), 5.032 (2H, s), 2.943 (2H, t, J = 7.66 Hz), 2.628 (2H, t, J = 7.66 Hz), 2.208 (3H, s).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 179.31, 158.26, 156.33, 154.06, 139.07, 131.47, 130.16, 130.10, 129.83, 128.77, 127.64, 127.18, 124.24, 120.80, 120.65, 120.11, 116.46, 115.33, 111.51, 69.31, 33.82, 25.81, 16.12.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₃H₂₁O₄ ^-: 計算値 361.1445. 実測値 361.1469.
元素分析: C₂₃H₂₂O₄・0.1AcOEt: 計算値 C, 75.71; H, 6.19. 実測値: C, 75.42; H, 6.41。

［実施例３２］
３−（２−（（３−（ｍ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりにｍ−クレゾールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製し、表題化合物(219.8 mg、0.6065 mmol、33%、無色油状物)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.326 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.224-7.134 (4H, m), 7.042 (1H, s), 6.955-6.800 (6H, m), 5.055 (2H, s), 2.969 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.642 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.317 (3H, s).
¹³C NMR (100MHz, CDCl₃): δ = 178.72, 157.79, 156.82, 156.37, 139.96, 139.15, 130.11, 129.87, 129.46, 128.84, 127.65, 124.28, 121.39, 120.85, 119.86, 117.92, 117.00, 116.18, 111.58, 69.35, 33.79, 25.84, 21.33.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₃H₂₇O₄ ^-: 計算値 361.1445. 実測値 361.1447。

［実施例３３］
３−（２−（（３−（ｐ−トリルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりにｐ−クレゾールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、それに続く、ｎ−ヘキサンおよびジクロロメタンによる再結晶により精製し、表題化合物(595.5 mg、1.643 mmol、73%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ=7.311 (1H, t, J=4.0 Hz), 7.186-7.108 (5H, m), 7.016 (1H, s), 6.935-6.846 (5H, m), 5.042 (2H, s), 2.962 (2H, t, J=3.8 Hz), 2.641 (2H, t, J=3.8 Hz), 2.328 (3H, s).
¹³C NMR (CDCl₃): δ=179.06, 158.25, 156.36, 154.30, 139.07, 133.19, 130.28, 130.12, 129.83, 128.80, 127.66, 121.12, 120.82, 119.41, 117.45, 116.47, 111.53, 69.33, 33.82, 25.85, 20.69.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₃H₂₁O₄ ^-:計算値 361.1445. 実測値 361.1433.
元素分析 C₂₃H₂₂O₄: 計算値 C, 76.22; H, 6.12. 実測値 C, 76.00; H, 6.29.
Mp: 104.5-106.0℃ (n-ヘキサン/CH₂Cl₂から再結晶、無色粉末)。

［実施例３４］
３−（２−（（３−（３−クロロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりにｍ−クロロフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物(466.4mg、1.218 mmol、99%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.357 (1H, t, J=7.86 Hz), 7.245-7.152 (4H, m), 7.081-7.046 (2H, m), 6.999 (1H, t, J=2.12 Hz), 6.969 (1H, dd, J=2.42 Hz, 0.40 Hz), 6.915-6.848 (3H, m), 5.065 (2H, s), 2.977 (2H, t, J=7.66 Hz), 2.657 (2H, t, J=7.68 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 179.49, 157.96, 156.73, 156.28, 139.46, 135.03, 130.50, 130.13, 130.12, 128.78, 127.69, 123.41, 122.29, 120.93, 119.09, 118.47, 117.59, 116.92, 111.53, 69.19, 33.91, 25.83.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₈ClO₄ ^-: 計算値 381.0899. 実測値 381.0913.
元素分析 C₂₂H₁₉ClO₄: 計算値 C, 69.02; H, 5.00. 実測値 C, 68.72; H, 5.14。

［実施例３５］
３−（２−（（３−（４−クロロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりにｐ−クロロフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物(349.5 mg、0.9129 mmol、94%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.356 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.289 (2H, dt, J=8.8 Hz, 2.8 Hz), 7.205-7.165 (3H, m), 7.060 (1H, s), 6.974-6.862 (5H, m), 5.071 (2H, s), 2.984 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.662 (2H, t, J=7.6 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 179.22, 157.29, 156.28, 155.58, 139.37, 130.12, 130.04, 129.74, 128.80, 128.44, 127.67, 121.94, 120.92, 120.31, 118.01, 117.12, 111.55, 69.22, 33.87, 25.83.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₈ClO₄ ^-: 計算値 381.0899. 実測値 381.0892.
元素分析: C₂₂H₁₉ClO₄: 計算値 C, 69.02; H, 5.00. 実測値 C, 68.79; H, 5.13。

［実施例３６］
３−（２−（（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸の合成

中間体３６−１の合成

３−ブロモベンズアルデヒド(370.4 mg、2.002 mmol)、２，６−ジメチルフェニルボロン酸(420.5 mg、2.804 mmol)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１Ｍ溶液、4 mL、4.001 mmol)のエタノール(2.2 mL)およびトルエン(4 mL)の混合溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）(114.9 mg、0.099 mmol)加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で２２時間撹拌した。反応混合液を冷却後、水(5 mL)および酢酸エチル(10 mL)を加え、Celite（登録商標）上で濾過した。水層と有機層に分離し、水層を酢酸エチル(20 mL)で２回抽出し、有機層を集めて食塩水(30 mL)で抽出し、さらにすげての水層を酢酸エチル(20 mL)で抽出した。有機層を集めて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝６０：１〜５０：１）により精製して表題化合物(347.8 mg、1.655 mmol、83%、無色油状物)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃): δ =10.067 (1H, s), 7.889 (1H, dt, J=1.4, 7.7Hz), 7.698 (1H, dt, J=0.4, 1.8Hz), 7.618 (1H, t, J=7.6Hz), 7.450 (1H, dt, J=1.6, 7.6Hz), 7.209 (1H, m), 7.136 (2H, m), 2.029 (6H, s). ¹³C-NMR(CDCl₃):δ=192.31, 142.11, 140.22, 136.73, 135.80, 135.30, 130.50, 129.23, 128.01, 127.51, 127.48, 20.79。

中間体３６−２の合成

中間体３１−１の代わりに中間体３６−１を用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜４：１〜２：１）により精製し、表題化合物(229.1 mg、0.636 mmol、83%、白色固体)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃): δ =7.431 (2H, m), 7.210-7.097 (7H, m), 6.908 (2H, m), 5.148 (2H, s), 3.008 (2H, t, J=7.8Hz), 2.695 (2H, m), 2.025 (6H, s). ¹³C-NMR(CDCl₃):δ=178.93, 156.52, 141.47, 141.34, 137.34, 136.00, 130.08, 128.85, 128.72, 128.57, 127.85, 127.64, 127.29, 127.08, 125.42, 120.79, 111.73, 69.89, 33.82, 25.97, 20.80.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₄H₂₃O₃ ^-: 計算値 359.1653. 実測値 359.1673. 元素分析: C₁₇H₂₆O₃: 計算値 C, 79.97; H, 6.71; N, 0.00. 実測値 C, 79.59; H, 6.84; N, 0.00. Mp: 117.5-120.0℃, 無色固体。

［実施例３７］
３−（３−（（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸の合成

３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルの代わりに３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルを用いることを除いて実施例３６と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：０〜４：１〜２：１）により精製し、表題化合物(366.2 mg、1.016 mmol、98%、無色油状物)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃): δ =7.423 (2H, m), 7.228-7.099 (6H, m), 6.825 (3H, m), 5.109 (2H, s), 2.928 (1H, t, J=7.8Hz), 2.670 (1H, m), 2.022 (6H, s). ¹³C-NMR(CDCl₃): δ =178.33, 158.89, 141.73, 141.49, 141.31, 137.25, 136.00, 129.53, 128.67, 128.56, 127.98, 127.28, 127.07, 125.57, 120.85, 115.15, 112.74, 69.90, 35.31, 30.57, 20.82.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₄H₂₃O₃ ^-:計算値 359.1653. 実測値 359.1685. 元素分析: C₂₄H₂₄O₃・0.1H₂O: 計算値 C, 79.57; H, 6.73; N, 0.00. 実測値 C, 79.49; H, 6.81; N, 0.00。

［実施例３８］
３−（２−（（３−（３，４−ジクロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに３，４−ジクロロフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、表題化合物(486.3 mg、1.165 mmol、92%、白色固体)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.369 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.356 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.244-7.156 (3H, m), 7.095 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.076 (1H, s), 6.950 (1H, dd, J=2.7 Hz, 0.8 Hz), 6.903 (1H, td, J=7.2 Hz, 0.8 Hz), 6.862 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.848 (1H, dd, J=2.9 Hz, 1.4 Hz), 5.073 (2H, s), 2.980 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.658 (2H, t, J=7.6 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ =179.33, 156.48, 156.32, 156.24, 139.63, 133.20, 131.02, 130.23, 130.15, 128.78, 127.71, 126.64, 122.61, 120.99, 120.55, 118.46, 118.15, 117.65, 111.54, 69.15, 33.90, 25.85.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₇Cl₂O₄ ^-: 計算値 415.0509. 実測値 415.0525.
元素分析: C₂₂H₁₈Cl₂O₄: 計算値 C, 63.32; H, 4.35. 実測値C, 63.05; H, 4.57。

［実施例３９］
３−（２−（（３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに２−フルオロフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２）により精製し、表題化合物(278.2 mg、0.7602 mmol、93.55%、無色油状物)を得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 10.718 (brs, 1H), 7.431-7.392 (m, 1H), 7.283-7.132 (m, 8H), 7.043-6.936 (m, 3H), 5.126 (s, 2H), 3.064 (t, 2H, J = 7.6Hz), 2.741 (t, 2H, J = 7.6Hz).
¹³C NMR (CDCl₃): δ (ppm): δ = 179.87, 157.89, 156.44, 155.80, 153.32, 143.55, 143.43, 139.34, 130.22, 120.02, 128.90, 127.80, 125.22, 125.15, 124.88, 124.84, 122.34, 122.33, 121.57, 121.00, 117.31, 117.13, 116.59, 115.52, 111.68, 69.34, 34.05, 25.91.
HRMS (ESI-TOF [M-H]^-): C₂₂H₁₈FNaO₄ ^-計算値365.1195, 実測値 365.1223.
元素分析: 計算値 C, 71.72% ; H, 5.28%; N, 0.00% (C₂₂H₁₉FNaO₄+酢酸エチル×0.1); 実測値 C, 71.42%; H, 5.27% ; N, 0.00%。

［実施例４０］
３−（２−（（３−（４−ブロモロフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに４−ブロモフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜２：１）により精製し、表題化合物(130.0 mg、0.3042 mmol、92%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.420 (2H, dt, J=8.88 Hz, 2.70 Hz), 7.346 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.193-7.153 (3H, m), 7.047 (1H, s), 6.952-6.848 (5H, m), 5.060 (2H, s), 2.970 (2H, t, J=7.70 Hz), 2.649 (2H, t, J=7.72 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 178.98, 157.15, 156.28, 156.19, 139.39, 132.72, 130.14, 130.07, 128.80, 127.69, 122.03, 120.93, 120.72, 118.11, 117.22, 115.89, 111.54, 69.21, 33.83, 25.85.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₈BrO₄ ^-: 計算値 425.0394, 427.0373. 実測値 425.0420, 427.0401.
元素分析: C₂₂H₁₉BrO₄: 計算値 C, 61.84; H, 4.48. 実測値 C, 61.54; H, 4.59。

［実施例４１］
３−（２−（（３−（４−ヨードフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに４−ヨードフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜４：１〜２：１）により精製し、表題化合物(216.7 mg, 0.4569 mmol, 90%、薄緑様白色粉末)を得た。
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₈IO₄ ^-: 計算値 473.0255. 実測値 473.0283。

［実施例４２］
３−（２−（（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

中間体３１−１の代わりに３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）ベンズアルデヒドを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、表題化合物(632.9 mg、1.565 mmol、85%、白色粉末)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.341 (2H, dt, J=8.8 Hz, 2.6 Hz), 7.320 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.186-7.119 (3H, m), 7.041 (1H, s), 6.965-6.850 (5H, m), 5.052 (2H, s), 2.963 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.643 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.317 (9H, s).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 178.12, 158.02, 156.38, 154.31, 146.39, 139.09, 130.15, 129.85, 128.82, 127.68, 126.58, 121.24, 120.83, 118.75, 117.72, 116.76, 111.57, 69.37, 34.31, 33.68, 31.47, 25.90.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₆H₂₇O₄ ^-: 計算値 403.1915. 実測値 403.1900.
元素分析: C₂₆H₂₈O₄: 計算値 C, 77.20; H, 6.98. 実測値 C, 77.05; H, 7.01.
Mp: 111.1-112.5℃ (無色キューブ状固体、n-ヘキサン/CH₂Cl₂から再結晶)。

［実施例４３］
３−（２−（（３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに４−フェニルフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜２：１）により精製し、表題化合物(189.5 mg、0.4464 mmol、84%、白色固体)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): ( = 7.429-7.391 (2H, m), 7.365-7.287 (2H, m), 7.186-7.147 (3H, m), 7.104-7.057 (3H, m), 6.994 (1H, dd, J=8.08 Hz, 0.92 Hz), 6.903-6.849 (2H, m), 5.056 (2H, s), 2.965 (2H, t, J=7.68 Hz), 2.638 (2H, t, J=7.68 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): ( = 179.28, 157.56, 156.44, 156.33, 140.46, 139.25, 136.49, 130.12, 129.98, 128.80, 128.74, 128.44, 127.66, 127.02, 126.87, 121.69, 120.86, 119.32, 118.07, 117.19, 111.55, 69.29, 33.86, 25.84.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₈H₂₃O₄ ^-: 計算値 423.1602. 実測値 423.1631。

［実施例４４］
３−（２−（（３−（４−メトキシフェノキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに４−メトキシフェノールを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてｎ−ヘキサンおよびジクロロメタンを用いた再結晶を行うことにより精製し、表題化合物(217.5 mg、0.5748 mmol、56%、薄桃色固体)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.294 (1H, t, J=7.88 Hz), 7.181-7.146 (2H, m), 7.086 (1H, d, J=7.48 Hz), 6.993-6.971 (3H, m), 6.903-6.842 (5H, m), 5.032 (2H, s), 3.788 (3H, s), 2.955 (2H, t, J=7.64 Hz), 2.635 (2H, t, J=7.66 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 178.95, 158.93, 156.37, 156.04, 149.77, 139.04, 130.11, 129.80, 128.81, 127.66, 121.06, 120.83, 120.79, 116.80, 115.76, 114.91, 111.55, 69.37, 55.61, 33.80, 25.84.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₃H₂₁O₅ ^-:計算値 377.1394. 実測値 377.1400。

［実施例４５］
３−（２−（（３−ベンジルベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

中間体３１−２の代わりにｍ−ベンジルベンジルアルコールを用いることを除いて基本的には実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）、さらにはｎ−ヘキサン／ジクロロメタンを用いて再結晶を行って精製し、表題化合物(413.6 mg、1.194 mmol、55%、白色固体)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.309-7.127 (11H, m), 6.896-6.857 (2H, m), 5.031 (2H, s), 3.987 (2H, s), 2.967 (2H, t, J=7.70 Hz), 2.653 (2H, t, J=7.70 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 179.45, 156.51, 141.49, 140.84, 137.34, 130.08, 128.93, 128.79, 128.67, 128.47, 128.38, 127.65, 127.55, 126.10, 124.78, 120.72, 69.70, 41.83, 33.89, 25.91.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₃H₂₁O₃ ^-: 計算値 345.1496. 実測値 345.1504。

［実施例４６］
３−（２−（（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールの代わりに臭化ベンジル、３−ホルミルフェニルボロン酸の代わりにｍ−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いることを除いて基本的には実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜０：１）により精製し、表題化合物(701.3 mg、1.935 mmol、87%、白色固体)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.435-7.232 (6H, m), 7.184-7.144 (2H, m), 7.058 (1H, s), 7.006 (1H, d, J=7.56 Hz), 6.934-6.861 (3H, m), 5.062 (2H, s), 5.058 (2H, s), 2.993 (2H, t, J=7.72 Hz), 2.681 (2H, t, J=7.74 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 179.31, 159.02, 156.46, 138.83, 136.89, 130.07, 129.63, 128.76, 128.54, 127.91, 127.67, 127.46, 120.78, 119.42, 114.37, 113.20, 119.59, 69.93, 69.60, 33.91, 25.91.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₃H₂₁O₄ ^-: 計算値 361.1445. 実測値 361.1445。

［実施例４７］
３−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−ｙｌメトキシ）フェニル）プロパン酸の合成

中間体３１−２の代わりに３−ヒドロキシメチルビフェニルを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、表題化合物(211.7 mg、0.637 mmol、95%、白色固体)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃): δ =11.572 (1H, brs), 7.686 (1H, m), 7.636 (1H, t, J=1.6Hz), 7.617 (1H, m), 7.574 (1H, dt, 1.6, 7.6Hz), 7.453 (4H, m), 7.362 (1H, m), 7.221 (2H, m), 6.944 (2H, m), 5.180 (2H, s), 3.064 (2H, m), 2.748 (2H, m). ¹³C-NMR(CDCl₃): δ =179.45, 156.54, 141.56, 140.87, 137.73, 130.12, 129.03, 128.84, 128.78, 127.73, 127.40, 127.16, 126.64, 125.88, 125.77, 120.86, 111.64, 69.79, 33.99, 25.95.
HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₉O₃ ^-:計算値 331.1340. 実測値 331.1389. 元素分析: C₂₂H₂₀O₃: 計算値 C, 79.50; H, 6.06; N, 0.00. 実測値 C, 79.26; H, 6.23; N, 0.00. Mp: 87.8℃-88.8℃、無色プレート状固体, (ヘキサン−CH₂Cl₂から再結晶)。

［実施例４８］
３−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−ｙｌメトキシ）フェニル）プロパン酸の合成

３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルの代わりに３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルを用いることを除いて実施例４７と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、表題化合物(185.0 mg、0.557 mmol、91%、白色固体)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃): δ =11.302 (1H, brs), 7.677 (1H, m), 7.614 (2H, m), 7.569 (1H, dt, J=1.6, 7.6Hz), 7.451 (4H, m), 7.365 (1H, m), 7.231 (1H, m), 6.855 (3H, m), 5.120 (2H, s), 2.952 (2H, m), 2.694 (2H, m). ¹³C-NMR(CDCl₃):δ=178.74, 158.97, 141.81, 141.60, 140.91, 137.51, 129.60, 129.02, 128.76, 127.40, 127.20, 126.80, 126.40, 126.33, 120.93, 115.07, 112.59, 69.97, 35.39, 30.58. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₉O₃ ^-: 計算値 331.1340. 実測値 331.1369. 元素分析: C₂₂H₂₀O₃: 計算値 C, 79.50; H, 6.06; N, 0.00. 実測値 C, 79.44; H, 6.10; N, 0.00. Mp: 90.0℃-91.0℃, 無色プレート状固体, (ヘキサン−CH₂Cl₂から再結晶)。

［実施例４９］
３−（２−（（３−（フェニルアミノ）ベンジル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成

ｏ−クレゾールおよび３−ホルミルフェニルボロン酸の組み合わせ代わりに３−アミノ安息香酸エチルおよびフェニルボロン酸の組み合わせを用いることを除いて実施例３１と同様の方法で合成を行い、最終工程においてカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜０：１）により精製し、表題化合物(227.0 mg、0.653 mmol、75%（２工程）、無色油状物)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃):δ=7.298 (3H, m), 7.231 (2H, m), 7.182 (1H, t, J=1.8Hz), 7.111 (2H, m), 7.056 (1H, ddd, J=8.0Hz, 2.4Hz, 0.8Hz), 7.002-6.920 (4H, m), 5.085 (2H, s), 3.061 (2H, t, J=7.8z), 2.736 (2H, m). ¹³C-NMR(CDCl₃):δ=179.67, 156.41, 143.55, 142.70, 138.50, 130.06, 129.46, 129.29, 128.73, 127.67, 121.20, 120.73, 119.09, 118.15, 116.52, 115.74, 111.61, 69.50, 34.02, 25.95, 20.99. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₂₀NO₃ ^-:計算値 346.1449. 実測値 346.1458. 元素分析: C₂₂H₂₁NO₃: 実測値 C, 76.23 H, 6.21; N, 4.09. 計算値 C, 76.06; H,6.09; N, 4.03。

［実施例５０］
３−（３−（（３−フェノキシフェノキシ）メチル）フェニル）プロパン酸の合成

中間体５０−１の合成

塩化リチウム(1.1906 g、1.56等量)のアセトニトリル(20 mL)溶液、３−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド(2.4528 g)のアセトニトリル(10 mL)溶液、ホスホノ酢酸トリメチル(5.1150g、1.56等量)のアセトニトリル(10 mL)溶液を室温で混合し、得られた混合溶液に、０℃でＤＢＵ（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン）(4.2682g、1.56等量)のアセトニトリル(10 mL)溶液を２分間かけて添加し、０℃で２０分間、室温で１７時間撹拌した。水(50 mL)を添加し、酢酸エチル(250 mL)で抽出し、有機層を食塩水(100 mL)で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）により精製し、表題化合物(2.5720 g、74%、無色油状物)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): 7.679 (1H, d, J=16.0Hz), 7.523 (1H, s), 7.449-7.426 (1H, m), 7.383-7.370 (2H, d-like m), 6.444 (1H, d, J=16.0Hz), 4.713 (2H, s), 3.800 (3H, s). ¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃): 167.42, 144.65, 141.62, 134.60, 129.06, 128.75, 127.30, 126.35, 118.00, 64.79, 51.71.
元素分析: C₁₁H₁₂O₃: 計算値 C, 68.74; H, 6.29; N, 0.00. 実測値 C, 68.52; H, 6.30; N, 0.00。

中間体５０−２の合成

中間体５０−１(2.2627 g)のメタノール(100 mL)溶液に削り屑状マグネシウム (Magnesium turning)(2.8676 g、中間体５０−１の１０等量)を８℃で加え、１２℃で３．５時間撹拌した。０℃に冷却後、１０％塩酸水溶液を加え、酢酸エチル(600 mL)で抽出し、有機層を食塩水(250 mL)で洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を留去して得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：４）により精製し、表題化合物(2.3038 g、80%、無色油状物)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): 7.291 (1H, t, J=8.0Hz), 7.219-7.202 (2H, brd m), 7.137 (1H, d, J=7.6Hz), 4.678 (2H, s), 3.674 (1H,s), 2.963 (2H, t, J=8.0Hz), 2.641 (2H, t, J=7.6Hz), 1.619 (1H, OH). ¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃): 173.32, 141.14, 140.78, 128.67, 127.48, 126.86, 124.89, 65.16, 51.60, 35.57, 30.79.
元素分析: C₁₁H₁₄O₃+0.2H₂O: 計算値 C, 66.78; H, 7.34; N, 0.00. 実測値 C, 66.95; H, 7.16; N, 0.00. HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₁₁H₁₄NaO₃ ⁺: 計算値 217.08352. 実測値 217.08637。

中間体５０−３の合成

中間体５０−２(189.3 mg)、３−フェノキシフェノール(202.9 mg、1.2等量)、トリフェニルホスフィン(303.4 mg、1.3等量)のトルエン（5 mL）溶液に、DEAD(40%(w/w)トルエン溶液、0.7 mL、1.3等量)を室温で５分間かけて添加した。反応混合物を、69-75℃で２１時間撹拌後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：８０）により精製し、表題化合物(286.2 mg、81%、無色粘着性油状物)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): 7.325 (1H, t, d, J=7.2 Hz, 1.2 Hz), 7.291 (1H, t, J=7.2Hz), 7.246 (1H, m), 7.216 (1H, t, J=8.4 Hz), 7.154 (1H, br d, J=7.6 Hz), 7.100 (1H, t, t J=7.6 Hz, 1.2 Hz), 7.013 (1H, d, d, J=8.6Hz, 1.2 Hz), 6.713 (1H, d, d, d, J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 0.8 Hz), 6.630 (1H, t, J=2,4 Hz), 6.603 (1H, d, d, d, J=8.0Hz, 2.2 Hz, 1.2 Hz), 4.981 (2H, s), 3.657 (3H, s), 2.958 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.627 (2H, t, J=8.0 Hz). ¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃): 173.20, 160.08, 158.53, 156.85, 140.91, 136.93, 130.12, 129.70, 128.75, 127.96, 127.45, 125.52, 123.39, 119.15, 111.20, 109.59, 105.65, 70.07, 51.58, 35.57, 30.83.
元素分析: C₂₃H₂₂O₄: 計算値 C, 76.22; H, 6.12; N, 0.00. 実測値 C, 76.02; H, 6.18; N, 0.00. HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₂₃H₂₂NaO₄ ⁺: 計算値 385.14103. 実測値 385.14221。

化合物５０の合成

中間体５０−３(272.8 mg)をメタノール(3 mL)およびＴＨＦ(4 mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム（２Ｎ水溶液、3 mL)を加え、室温で２時間撹拌した。水(100 mL)で希釈し、２Ｎ塩酸(5mL)を加え、反応混合液を酸性化させた。溶液を酢酸エチル(125 mL)で抽出し、有機層を集めて硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去し、表題化合物257.0 mg、98%、白色固体)を得た。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): 7.323 (1H, d, d, J=8.2Hz, 1.2 Hz), 7.289 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.252 (1H, m), 7.215 (1H, t, J=8.4Hz), 7.163 (1H, brd d, J=7.6 Hz), 7.098 (1H, t, t, J=7.6 Hz, 1.2 Hz), 7.011 (2H, d, d, J=8.2 Hz, 1.2 Hz), 6.713 (1H, d, d, d, J= 8.4 Hz, 2.4 Hz, 0.8 Hz), 6.633 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.601 (1H, d, d, d, J=7.4 Hz, 2.0 Hz, 0.8 Hz), 4.984 (2H, s), 2.963 (2H, t, J=8.0Hz), 2.676 (2H, t, J=7.6 Hz).
¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃): 178.23, 160.07, 158.53, 156.86, 140.55, 137.01, 130.14, 129,72, 128.83, 127.96, 127.46, 125.64, 123.41, 119.16, 111.23, 109.64, 105.69, 70.06, 35.35, 30.49. HRMS (ESI-TOF, [M-H]^-): C₂₂H₁₉O₄ ^-:計算値 347.12888. 実測値 347.13222. HRMS (ESI-TOF, [M+Na]⁺): C₂₂H₁₉O₄+Na⁺:計算値 371.12538. 実測値 371.12633. 元素分析: C₂₂H₂₀O₄: 計算値 C, 75.84; H, 5.79; N, 0.00. 実測値 C, 75.52; H, 6.05; N, 0.00.
M.p. 68-69℃ (無色キューブ状固体、CH₂Cl₂/n-ヘキサンから再結晶)。

ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０およびＧＰＲ１７４のアゴニスト活性評価
［試験例１］TGFα切断アッセイによるアゴニスト活性の評価
HEK293細胞を2.0x10⁵ cells/mLとなるように10%ウシ胎仔血清（FCS）含有のダルベッコ変法イーグル培地（DMEM）で懸濁し、60mmディッシュに4mLずつ播種した。5%CO₂存在下で24時間培養後、LipofectAMINE 2000 (Invitrogen社)を用いて各種発現ベクターのトランスフェクションを行った。60mmディッシュあたり、AP標識TGFαのプラスミドベクターを1μg、マウスのGPR34、P2Y10またはGPR174のpCAGGSプラスミドベクター1μgを用いた。プラスミドベクターは、特許文献２および５において開示された方法により準備した。なお、AP標識TGFαは膜結合型pro-TGFαのN末端側にヒト胎盤アルカリホスファターゼ（human placental alkaline phosphatase）が融合したタンパクであり、AP標識TGFαのプラスミドベクターは、Tokumaru et al., J Cell Biol 151, 209-220 (2000)の記載に基づいて作成することができる。トランスフェクション24時間後、トリプシン/EDTAを用いて細胞を剥がし、2.0x10⁴cells/wellとなるように培養液に再懸濁し、96-wellプレートに播種した。化合物で刺激する場合は再懸濁液にハンクス平衡塩溶液（HBSS、5mM HEPES含有)を用いた。30分間静置後、各種濃度の被検化合物を添加し、5%CO₂存在下でさらに1時間静置した。96-wellプレートを遠心 (190 x g , 3分)し、上清80μLを別の96-wellプレートに移した。10 mM ｐ−ニトロフェニルホスフェート（p-NPP）を含有した反応バッファー（40 mM Tris-HCl (pH 9.5)）を上清及び細胞に80μL加えた。OD405をマイクロプレートリーダーで測定し（バックグラウンド）、37℃で1時間加温した後にOD405を再度測定した。各wellについて、AP活性は2回目の吸光度からバックグラウンドを引いた値を以下の式に当てはめて算出した。

さらに、無刺激群のAP活性（%）を差し引いた値を縦軸に用いてグラフを作成した。実施例２〜４、６、７、９、１０、１２の各試験化合物について算出したＥＣ５０値を下記参考化合物１のＥＣ５０値と比較して、各化合物のアゴニスト活性を算出した結果を以下の表３に示す。活性の算出は、化合物濃度とAP活性（％）をプロットし、参考化合物１（LPS18:1）の活性を＋＋＋、参考化合物１の活性と比較して10倍の活性を＋＋＋＋、100倍の活性を＋＋＋＋＋で示し、1/10の活性を＋＋、1/100の活性を＋、それ未満の活性を−で示した。また、カッコ書きで各化合物のＥＣ５０値を併記した。

表３に示されるように、実施例２、３、６、７、９、１２の化合物はＰ２Ｙ１０に選択性を有するアゴニストであることが確認された。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ¹は、以下の基：
１以上のＲ⁸で置換されていてもよいＣ_1-30アルキル、１以上のＲ⁸で置換されていてもよいＣ_2-30アルケニル、もしくは１以上のＲ⁸で置換されていてもよいＣ_2-30アルキニル、ここで、Ｒ⁸は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、または
式：
−（Ｃ_0-15アルキレン）−Ｑ¹−Ｚ¹−（Ｃ_0-15アルキレン）−Ｚ²−Ｑ²
で表される基であり、
ここで、Ｑ¹は、１以上のＲ⁹で置換されていてもよいＣ_3-10シクロアルキレン、１以上のＲ⁹で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリレン、１以上のＲ⁹で置換されていてもよいＣ_6-10アリーレン、または１以上のＲ⁹で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリーレンであり、Ｒ⁹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
Ｑ²は、水素原子、１以上のＲ¹⁰で置換されていてもよいＣ_3-10シクロアルキル、１以上のＲ¹⁰で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、１以上のＲ¹⁰で置換されていてもよいＣ_6-10アリール、または１以上のＲ¹⁰で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｒ¹⁰は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ハロゲン原子、および−Ｚ³−（Ｃ_0-15アルキレン）−Ｑ³から選択され、
Ｑ³は、１以上のＲ¹¹で置換されていてもよいＣ_3-10シクロアルキル、１以上のＲ¹¹で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロシクリル、１以上のＲ¹¹で置換されていてもよいＣ_6-10アリール、または１以上のＲ¹¹で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールであり、Ｒ¹¹は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｚ¹、Ｚ²、およびＺ³は、独立して、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ⁷−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ⁷は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり、ただし、−Ｚ¹−（Ｃ_0-1アルキレン）−Ｚ²−の場合、Ｚ¹およびＺ²のいずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり；
Ｒ²は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、またはＣ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ³は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、ホルミル、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、Ｃ_6-10アリールカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、およびＣ_7-14アラルキルオキシカルボニルからなる群より選択され；
Ｒ⁶は、水素原子、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、またはＣ_7-14アラルキルであり；
Ａは、フェニレンまたはエチニレンであり；
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨ₂または直接結合である］
により示される化合物、またはその塩。
式（ＩＡ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、およびＹは、請求項１において定義したとおりである］
で示される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
式（ＩＢ）：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶は、請求項１において定義したとおりである］
で示される、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
Ｒ³が、水素原子またはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
Ｒ²が、水素原子であり；
Ｒ⁴およびＲ⁵が、水素原子であり；
Ｒ⁶が、水素原子である；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
Ｒ¹が、以下の式:

［式中、
Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、およびハロゲン原子から選択され、
Ｒ¹⁴は、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_7-14アラルキル、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ_6-10アリール、５〜１０員ヘテロアリール、シアノ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロゲン原子、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ¹⁵は、Ｃ_3-15アルキル、Ｃ_3-10シクロアルキル、および５〜１０員ヘテロシクリルから選択され、
ｌおよびｍは、独立して、０〜１５であり、
ｎは、０〜１５であり、
Ｚ¹およびＺ²は、ｍが０または１の場合、いずれか一方が酸素原子で他方が直接結合であるか、いずれも直接結合であり、ｍが２〜１５の場合、Ｚ¹およびＺ²は、独立して、酸素原子および直接結合からなる群より選択され、
Ｚ³は、独立して、酸素原子、硫黄原子、−ＮＲ⁷−、−ＣＯ−、−ＳＯ₂−、ジフルオロメチレン、および直接結合からなる群より選択され、ここで、Ｒ⁷は、水素原子またはＣ_1-6アルキルであり、
ｐおよびｑは、独立して、０〜４であり、
ｒは、式（ＩＩｃ）〜式（ＩＩｅ）の場合、０〜５であり、式（ＩＩｆ）の場合、０〜４である］
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
Ｒ¹⁴が、独立して、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_6-10アリールオキシ、およびハロゲン原子から選択される、請求項６に記載の化合物、またはその塩。
Ｏ−（ヒドロキシ（２−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（４−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（２−（（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（２−（（（３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（３−（（（３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（４−（（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（３−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）ベンジル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（３−（（３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）ベンジル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（４−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）ベンジル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（（４−（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）ブタ−２−イン−１−イル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
Ｏ−（ヒドロキシ（４−（（（３−（２−（（３−フェノキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；およびＯ−（ヒドロキシ（（３−（（（３−（２−（ウンデシルオキシ）フェニル）プロパノイル）オキシ）メチル）ベンジル）オキシ）ホスホリル）−Ｌ−セリン；
から選択される化合物、またはその塩。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含み、自己免疫疾患を治療するための、医薬組成物。
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含み、ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか１つ以上のリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、リゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
ＧＰＲ３４、Ｐ２Ｙ１０、およびＧＰＲ１７４から選択されるいずれか２つのリゾホスファチジルセリン受容体に作用する、請求項１０に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
Ｐ２Ｙ１０に選択的に作用する、請求項１０に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。
リゾホスファチジルセリン受容体アゴニスト活性を有する、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のリゾホスファチジルセリン受容体機能調節剤。