<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter a-Aminooxycarbonsäurehy- drazidderivate und ihre Säureadditionssalze.
In der GB- PS Nr. 1, 323, 170 sind zahlreiche tuberkulostatisch wirksame a-Aminooxycarbonsäurehydrazid- derivate mit freier oder acylsubstituierter Aminooxygruppe beschrieben.
Die Reaktion von a-Aminooxycarbonsäuren mit Carbonylverbindungen wird für analytische Zwecke schon seit langem genutzt (M. Anchel, R. Schoenheimer : J. Biol. Chem. 114 [1936], 539). Bei der Untersuchung der durch diese Reaktion gebildeten Schiff t sehen Basen auf biologische Wirkungen wurde festgestellt, dass einige der Verbindungen das Pflanzenwachstum beeinflussen (M. S. Newmann undmitarbeiter : J. Am. Chem. Soc. 69 [1947], 718), während andere eine der Wirkung des Vitamins K ähnliche Wirkung zeigen (GB-PS Nr. 621,934).
EMI1.1
Angabe der biologischen Wirkung sind von A. R ichardsoncarbonsäurederivaten wurde von E.
Testa und Mitarbeitern (Helvetica Chimica Acta 46 [1963], 766) festgestellt, dass für die auf die verschiedenen Mikroorganismen ausgeübte Wirkung das Vorhandensein der freien Aminooxygruppe notwendig ist.
Bei G. P. Ellis und G. B. West (Progress in Medicinal Chemistry, London, Butterworths Vol. 5 [1967], Seite 348), von denen die bakteriostatische Wirkung von verschiedenen eine Nitrofurfurylidengruppe aufweisenden Verbindungen untersucht wurde, ist keine Rede davon, dass die diese Gruppe aufweisenden Verbindungen gegen Tuberkulose verursachende Mikroorganismen wirksam seien.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass bestimmte Verbindungen, welche die Aminooxygruppe in Form ihrer mitAldehyden oder Ketonen gebildeten Oxime enthalten, wertvolle therapeutische Wirkungen haben.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung substituierter a-Aminooxycarbonsäure- hydrazidderivate der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin
X für einen Cycloalkylidenrest, einen substituiertenAzacycloalkylidenrest oder einen Methylenrest steht, der ein-oder zweifach durch Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und/oder, gegebenenfalls durch
1 oder mehr Halogene, Hydroxy-, Nitro-und/oder Aminogruppen substituierte Phenylreste und/oder, gegebenenfalls substituierte, Sauerstoff enthaltende heterocyclische Reste substituiert sein kann,
R Wasserstoff, einen Benzylrest oder einen, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Methylthioreste substi- tuierten, Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
Y für Wasserstoff steht und
Z Wasserstoff oder einen von einer Pyridincarbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeutet oder
Y und Z zusammen einen der Substituenten, der für X stehen kann, darstellen, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Vorzugsweise ist der Cycloalkylidenrest, für den X stehen kann bzw. den Y und Z zusammen darstellen können, ein solcher mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidenrest.
Es ist bevorzugt, dass der substituierte Azacycloalkylidenrest, für den X stehen kann bzw. den Y und Z zusammen darstellen können, ein einen 5-oder 6gliedrigenRing aufweisender heterocyclischer Rest ist. Ferner ist es bevorzugt, dass der substituierte Azacycloalkylidenrest, für den X stehen kann bzw. den Y und Z zusammen darstellen können, als Substituenten am Stickstoff einen Alkoxycarbonylrest, insbesondere einen solchen mit 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil aufweist. Besonders bevorzugt ist der substituierte Azacycloalkylidenrest, für den X stehen kann bzw. den Y und Z zusammen darstellen können, ein N-Alkoxycarbonylpiperidylidenrest, vor allem N-Äthoxyearbonylpiperidylidenrest.
Spezielle Alkylreste, durch die der Methylenrest, für den X stehen kann bzw. den Y und Z zusammen darstellen können, substituiert sein kann, sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutylund Pentylreste. Vorzugsweise weisen die Alkylreste, durch die der Methylenrest, für den X stehen kann bzw. den Y und Z zusammen darstellen können, substituiert sein kann, 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome auf.
Es ist auch bevorzugt, dass die Substituenten der Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Reste, durch
<Desc/Clms Page number 2>
die der Methylenrest, für den X stehen kann bzw. den Y und Z zusammen darstellen können, substituiert sein kann, 1 oder mehr Halogene, Hydroxy-, Nitro-und/oder Aminogruppen sind, wobei Nitrogruppen besonders bevorzugt sind. Als Halogene, durch welche die Phenylreste bzw. Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Reste, durch die der Methylenrest, für den X stehen kann bzw. den Y und Z zusammen darstellen können, substituiert sein kann, substituiert sein können, sind Chlor, Brom und/oder Jod bevorzugt.
Vorzugsweise weisen die, gegebenenfalls substituierten, Sauerstoff enthaltenden heterocyclischen Reste, durch die der Methylenrest, für den X stehen kann bzw. den Y und Z zusammen darstellen können, substituiert sein kann, 5- oder 6gliedrige Ringe auf. Besonders bevorzugt ist es, dass der durch, gegebenenfalls substituierte, Sauerstoff enthaltende heterocyclische Reste substituierte Methylenrest, für den X stehen kann bzw. den Y und Z zusammen darstellen können, ein Furfuryl1den- oder Nitrofurfurylidenrest ist.
Spezielle, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Methylthioreste substituierte, Alkylreste, für die R stehen kann, sind Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylreste. Als, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Methylthioreste substituierter, Alkylrest, für den R stehen kann, ist ein solcher mit 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Wenn R von Wasserstoff verschieden ist, handelt es sich um Verbindungen mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom.
Vorzugsweise ist der von einer Pyridincarbonsäure abgeleitete Acylrest, für den Z stehen kann, ein Isonicotinoylrest.
EMI2.1
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Wirkungen. Insbesondere sind sie wertvolle Tuberkulostatica. Besonders wirksam sind die an der Hydrazidgruppe durch isonicotinoyl- bzw. 5-nitrofurfurylidengruppensubstituierten Verbindungen. Neben ihrer starken Wirkung zeichnen sich die eine 5-Nitrofurfurylidengruppe aufweisenden Verbindungen auch dadurch aus, dass sie auch gegen die resistenten Arten des Stammes Mycobacterium tuberculosis wirksam sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die ersten 5-Nitrofurfurylidenderivate, die gegen Tuberkulose verursachende Mikroorganismen wirksam sind.
Zu den in vitro erfolgten Untersuchungen wurde ein 2, 5% Albumin enthaltendes Nährmedium verwendet.
Das Nährmedium, das die zu untersuchende Verbindung enthielt, wurde mit 0,01 mg frischer Bakterienkultur
EMI2.2
gendenBakterienstämme untersucht: Mycobacterium tuberculosisHHsistentes (NHres) Mycobaeterium tuberculosis, gegen Streptomycin resistentes (Streptores) Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium kansasii. Das Ergebnis der mikrobiologischen Untersuchung von erfindungsgemässen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
<Desc/Clms Page number 3>
Tabelle
EMI3.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Hemmwerte <SEP> in <SEP> #/cm3
<tb> Mycobacterium <SEP> gegen <SEP> Isonicotinsäure- <SEP> gegen <SEP> Streptomycin <SEP> Mycobacterium
<tb> tuberculosis <SEP> hydrazid <SEP> resistentes <SEP> (Streptores) <SEP> kansasii
<tb> H37Rv <SEP> resistentes <SEP> (INHres) <SEP> Mycobacterium
<tb> Mycobacterium <SEP> tuberculosis
<tb> tuberculosis
<tb> N- <SEP> [N"-(Isopropyliden)-amincoxyacetyl]-N'- <SEP> (isonicotinoyl)-hydra- <SEP>
<tb> zinhydrobromid <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> -1, <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 25
<tb> N- <SEP> [N"-(m-Nitrobenzal)-amincoxyacetyl]-N'-(isonicotinoyl)-hydrazin <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> -1, <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> -1, <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 25
<tb> N- <SEP> [N"- <SEP> (o-Chlorbenzal)
-aminooxy- <SEP>
<tb> acetyl]-N'- <SEP> (isonicotinoyl)-hydrazin <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> -1, <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 1- <SEP> 5 <SEP>
<tb> N- <SEP> [N"-(Cyclopentyliden)-aminooxyacetyl]-N'- <SEP> (isonicotinoyl)-
<tb> - <SEP> hydrazin <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> -1, <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 10
<tb> N- <SEP> [N"-(Furfuryliden)-amincoxyacetyl]-N'-(isonicotinoyl)-hydrazin <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 50
<tb> N- <SEP> [N"-(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyacetylj-N'- <SEP> (isonicotinoyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> hydrazin <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> -1, <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> - <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> -1, <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 5
<tb> N- < N"-{p-Amino-[1'-(methyl)
]-
<tb> - <SEP> benzal}-aminooxyacetyl > -N'-
<tb> -(isonicotinoyl)-hydrazin <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 50
<tb> N- <SEP> [N"-(p-Hydroxybenzal)-aminooxyacetyl]-N'- <SEP> (isonicotinoyl)-
<tb> - <SEP> hydrazin <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> -5, <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 5
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI4.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Hemmwerte <SEP> in <SEP> #/cm3
<tb> Mycobacterium <SEP> gegen <SEP> Isonicotinsäure- <SEP> gegen <SEP> Streptomycin <SEP> Mycobaeterium
<tb> tubereulosis <SEP> hydrazid <SEP> resistentes <SEP> (Streptores) <SEP> kansasii
<tb> H37Rv <SEP> resistentes <SEP> (INHres)
<SEP> Mycobacterium
<tb> Mycobacterium <SEP> tuberculosis
<tb> tuberculosis
<tb> N- <SEP> [N"-(t-Nitrofurfuryliden)-D-
<tb> -α-aminooxybutyryl]-N'= <SEP> (isonicotinoyl)-hydrazin <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> l-l, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1-5
<tb> N- <SEP> [N"-(5-Nitrofurfuryliden)-D-
<tb> - <SEP> o'-aminoaxy- <SEP> (#-methylmercapto)-
<tb> - <SEP> butyryll-N'- <SEP> (isonicotinoyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> hydrazin <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 25-50 <SEP> 0, <SEP> l-l, <SEP> 0 <SEP> 1-5 <SEP>
<tb> N- <SEP> [N"-(5-Nitrofurfuryliden)-D-
<tb> - <SEP> α
-amincoxy- <SEP> (ss-phenyl)-
<tb> -propionyl]-N'= <SEP> (isonicotinoyl)-
<tb> - <SEP> hydrazinhydrochlorid <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 10-25 <SEP> 0, <SEP> l-l, <SEP> 0 <SEP> 1-5 <SEP>
<tb> N- <SEP> {N"-[1'-(Methyl)-benzal]-
<tb> -amincoxyacetyl}-N'- <SEP> (isonicotinoyl)-hydrazin <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> 0, <SEP> 1- <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1-5
<tb> N- <SEP> [N"-(5-Nitrofurfuryliden)-
<tb> -amincoxyacetyl]-N'- <SEP> (5-nitrofurfurol)-hydrazon <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> l-l, <SEP> 0 <SEP> 5-10
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
Aus dem obigen geht die ausgezeichnete tuberkulostatische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hervor.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form von üblichen Arzneimittelpräparaten, z. B.
Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Infusionslösungen oder Zäpfchen, angewandt werden. Die Verabreichung erfolgt bevorzugt peroral und/oder parenteral. Bei Säugetieren beträgt die zweckmässige tägliche Dosis 2 bis 80 mg/kg, vorzugsweise 10 bis 50 mg/kg, und wird vorteilhafterweise über den Tag verteilt in kleineren Teildosen oder in Retardform verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Schiff'sehe Base der allgemeinen Formel
EMI5.1
worin X und R wie oben festgelegt sind und R'für Wasserstoff, einenAlkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen ein-oder mehrfach durch Halogen oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest steht, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel
EMI5.2
worin Q für Wasserstoff, einen von einer Pyridincarbonsäure abgeleiteten Acylrest, eine Alkoxycarbonylschutzgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxycarbonylschutzgruppe steht, umgesetzt wird und gegebenenfalls die Schutzgruppen entfernt werden, sowie gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz übergeführt bzw.
im Fall dass das Produkt in Form eines Säureadditionssalzes erhalten wird, aus diesem die Base freigesetzt oder es, falls erwünscht, in ein anderes Salz übergeführt wird.
Alkylreste, für die R'in den im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel (EH) stehen kann, können Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-und Pentylreste sein. Beispiele für substituierte Phenylreste, für die R B in den im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel (III) stehen kann, sind p-Nitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Trifluorphenyl-, Pentachlorphenyl- und Pentafluorphenylreste.
Ein bevorzugter von einer Pyridincarbonsäure abgeleiteter Acylrest, für welchen Q in den im erfin- dungsgemässenverfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel (V) stehen kann, ist der Isonicotinoylrest. Beispiele für Alkoxycarbonylschutzgruppen, für welche Q in den im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der Formel (V) stehen kann, sind Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-und tert. Butoxycarbonylreste.
Als Ausgangsstoff kann eine optisch aktive Verbindung verwendet werden. Je nach dem verwendeten Ausgangsstoff können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, als Racemate oder als optisch aktive Antipoden vorliegen. Die erhaltenen Racemate können in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Bildung diastereomerer Salzpaare, gespalten werden.
Es ist besonders bevorzugt, beim erfindungsgemässenverfahren die Verbindung der Formel (Ill) in einer aktivierten Form einzusetzen. Ferner kann vorteilhafterweise als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel (V), welche an einem ihrer Stickstoffatome eine Schutzgruppe aufweist, verwendet werden. Das Abspalten der Schutzgruppe vom Produkt wird zweckmässigerweise durch saure Hydrolyse, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere mit Bromwasserstoff in Eisessig, bewerkstelligt.
Nach einer bevorzugtenAusführungsform des erfindungsgemässenverfahrens wird von einer in einen aktiven Ester, vorzugsweise Pentachlorphenylester, überführten Schiff'sehen Base der Formel (HI) oder von einer anderCarboxylgruppe (R'=H) durch N, NI-Dicyclohexylcarbodiimid aktivierten Schiffschen Base der Formel (in) ausgegangen und diese wird bei Zimmertemperatur in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, zweckmässigerweise von Dimethylformamid, mit einem substituierten Hydrazin der Formel (V), vorzugsweise Isonicotinsäurehydrazid, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 72 h, vorzugsweise etwa 16 h, stehengelassen. Das gebildete Nebenprodukt (Pentachlorphenol oder N, NI-Dicyclohexylharnstoff) wird durch Extrahieren oder durch Filtrieren entfernt.
Das Produkt wird durch Eindampfen isoliert und durch Extrahieren oder Umkristallisieren gereinigt.
<Desc/Clms Page number 6>
Im Falle der Verwendung einesN'-Alkoxycarbonylhydrazidsbzw. N'-Benzyloxycarbonylhydrazidaals substituierten Hydrazins der Formel (V) wird vorteilhafterweise ähnlich gearbeitet, nach der Umsetzung wird jedoch die Schutzgruppe vom Produkt durch saure Hydrolyse abgespalten. Zur sauren Hydrolyse wirdvorzugsweise eine Halogenwasserstoffsäure in einem organischen Lösungsmittel, insbesondere Bromwasserstoff in Eisessig, verwendet. Das in Form des Säureadditionssalzes erhaltene Produkt wird durch Zugabe eines Lösungsmittels, in welchem das Salz schlecht löslich ist, vorzugsweise durch Zugabe von Diäthyläther, aus dem Reaktionsgemisch gefällt.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird zur, gegebenenfalls aus einem a-Amlnooxyoarbonsäureester und einem Aldehyd bzw. Keton in situ hergestellten, Schiffschen Base der Formel (MI) bei 0 bis 25 C, vorzugsweise bei 0 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, Hydrazinhydrat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 72 h, vorzugsweise etwa 16 h, bei einer Temperatur von 0 bis 250C stehengelassen und danach wird gegebenenfalls das
EMI6.1
nischen Lösungsmittel, zweckmässigerweise Äthanol, oder einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser, zweckmässigerweise einem Gemisch aus Äthanol und Wasser oder einem Gemisch aus Äthanol und Diäthyläther, umkristallisiert.
Die im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind zum Teil noch nicht bekannt, können aber in prinzipiell bekannter Weise, z. B. nach der HU-PS Nr. 160181 oder nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen, erhalten werden.
Die Reinheit der Produkte kann mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden, nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert. Die Retentionswerte (Ef-Werte) der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden nach Stahl an Kieselgel G bestimmt, wobei als Fliessmittel ein Gemisch aus n-Hexan, Eisessig und Chloroform im Verhältnis von 1 : 1 : 8 verwendet wurde. Die Schmelzpunkte wurden mit dem Schmelzpunktsapparat nach Dr. Tottoli gemessen. Zur Strukturbestimmung wurden je nach dem Fall ultrarotspektrographische Messungen, magnetische Kernresonanzmessungen und massenspektrographische Messungen herangezogen. Der spe- zifische Drehwinkel der optisohaktiven Verbindungen wurde mit einem Opton-Polarimeter gemessen.
Beispiel l : N- [N"-(6-Nitrofurfuryliden)-D-α-aminooxybutyryl]-N'-(isonicotinoyl)-hydrazin
Es wurden 1, 0 g (0,00412 Mol) N-(5-Nitrofurfuryliden)-D-α-aminooxybuttersäure, 0,55 g (0,004 Mol Isonicotinsäurehydrazid und 0,85 g (0,00412 Mol) N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 10,0 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid bei Zimmertemperatur 16 h lang gerührt bzw. geschüttelt. Der ausgeschiedene N, NI-Di- cyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 15 cm3 n Salzsäure gelöst und dreimal mit je 5 cm3 Äthylacetat extrahiert.
Die wässerige Phase wurde durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat neutralisiert (pH-Wert = 7) und das ausgeschiedene Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 50% igem wässerigem Äthanol umkristallisiert. So wurden 0,96 g (69% d. Th.) N- [N"-(5-Nitrofurfuryliden)-D-α-aminooxybutyryl]-N'-(iso-
EMI6.2
= +1320 (c = 1 ;berechnet : 49,2 4,3 20, 0% ; gefunden : 49,3 4,4 19,9%.
Die als Ausgangsstoff verwendete N- (5-Nitrofurfuryliden)-D-α-aminooxybuttersäure ist wie folgt erhalten worden :
Es wurden 3,10 g (0,020 Mol) D-a-Aminooxybuttersäurehydrochlorid in 7,0 cm3 Wasser gelöst und der Lösung wurden 1, 64 g (0, 020 Mol) Natriumacetat und anschliessend bei Zimmertemperatur unter Rühren bzw. Schütteln 2,84 g (0,020 Mol) 5-Nitrofurfurol in 10,0 cm3 Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
EMI6.3
Zimmertemperatur stehengelassenberechnet : 44,7 4,1 11, 6% ; gefunden : 44,8 4,0 11,6%.
<Desc/Clms Page number 7>
In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt.
Beispiel 2 : N-fN"- (5-Nitrofurfuryliden)-D-o ;-aminooxy- ('y-iuethylthio)-butyryl]-N'- (isonicotinoyl)- - hydrazin Ausbeute : 70% d. Th.
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat : 130 bis 135 C.
EMI7.1
17.berechnet : 47,2 4,2 17, 2% ; gefunden :47,24,317,1%.
Die als Ausgangsverbindung verwendete N- (5-Nitrofurfuryliden)-D-α-aminooxy)-(%aamma;-methylthio)-butter- säure ist wie folgt erhalten worden :
EMI7.2
(5-NiB e i s p i e l 3: N-[N"-(5-Nitrofurfuryliden)-D-α-aminooxy)-(ss-phenyl)-propionyl]-N'-(isonicotinoyl)- -hydrazinhydrochlorid
Es wurden 1, 0 g (0, 0018 Mol) N-(5-Nitrofurfuryliden)-D-α-aminooxy-(ss-phenyl)-propionsäurepenta- chlorphenylester und 0,25 g (0,0018 Mol) Isonicotinsäurehydrazid in 10,0 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und bei Zimmertemperatur 6 h lang gerührt bzw. geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde in 10 cm3 Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde dreimal mit je 5 cm3 m Natriumbicarbonatlösung undanschliessend zweimal mit je 5 cm3 Wasser extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 20 cm3
EMI7.3
Analyse für CHNgCl
C H Cl berechnet : 52, 3 3, 9 7, 7% ; gefunden :52,24,07,7%.
Der als Ausgangsstoff verwendete N- (5-Nitrofurfuryliden)-D-α-aminooxy-(ss-phenyl)-propionsäurepenta- chlorphenylester ist wie folgt erhalten worden :
Es wurden 2, 17 g (0,010 Mol) D-α-Aminooxy-(ss-phenyl)-iropionsäurehydrochlorid in der im Beispiel 1 bei der Herstellung des dort verwendetenAusgangsstoffes beschriebenen Weise mit 1, 42 g (0, 010 Mol) 5-Nitrofurfurol umgesetzt. So wurden 2, 75 g (91% d. Th.) N- (5-Nitrofurfuryliden)-D-c'-aminooxy- (ss-phenyl)-pro- pionsäure mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 158 C erhalten. Rf-Wert =-0, 52.
EMI7.4
D -Wert : = -8berechnet : 55,2 4, 0 9, 2% ; gefunden :55,24,19,1%.
Dann wurden 1, 0 g (0,0046 Mol) N-(5-Nitrofurfuryliden)-D-α-aminooxy-(ss-phenyl)-propionsäure, 1,22 g
<Desc/Clms Page number 8>
(0, 0046 Mol) Pentachlorphenol und 0,95 g (0,0046 Mol) N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid unter Rühren bzw.
Schütteln in 10,0 cm3 Dioxan gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h lang stehengelassen und dann wurde der ausgeschiedene N, N 1- Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von 80% Äthanol und 20% Wasser um-
EMI8.1
Analyse für CHOClg
C H Cl berechnet : 43, 5 2,0 32, 0% ; gefunden : 43,6 2, 1 31,9%.
Beispiel4 :N-[N"-(Cyclohexyliden)-aminooxyessigsäure]-hydrazidhydrobromid
Es wurden 0, 70 g (0, 004 Mol) N- (Cyclohexyliden)-aminooxyessigsäure in 10,0 cm3 wasserfreiem Dioxan gelöst und der Lösung wurden 0, 66 g (0, 004 Mol) Benzyloxycarbonylhydrazin und 0,82 g (0,004 Mol) N, N'-Di- cyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt bzw. geschüttelt. Der ausgeschiedene N, N'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 cm3 Äthylacetat aufgenommen und zweimal mit je 10 cm3 2n Salzsäure und dann einmal mit 10 cm3 Wasser extrahiert und schliesslich getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 cm3 Petroläther verrieben.
So wurden 0, 80 g (61% d. Th.) N-["-(Cyclohexyliden)-aminooxyacetyl-N'-(benzyloxycarbonyl)-hydrazin mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 94 C erhalten. Das Produkt wurde mit 4,0 cm3 4m Bromwasserstoffsäure in Eisessig bei Zimmertemperatur unter Ausschluss der Luftfeuchtigkeit 25 min lang gerührt bzw. geschüttelt und dann mit 40 ems wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das ausgeschiedene Rohprodukt wurde in siedendem Äthanol gelöst und nach dem Abkühlen mit Diäthyläther gefällt. So wurden 0, 45 g (70% d. Th.) N- [N"- (Cyclohexyliden)-aminooxyessigsäure]-hydrazidhydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 1100C erhalten. Rf-Wert = 0,65.
Analyse für C8H1S02NsBr
C H N Br berechnet : 36, 1 6,0 15,7 30, 0% ; gefunden : 36, 4 6, 1 15, 3 30,0%.
In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt.
EMI8.2
{N"- [l'- (Methyl)-benzal]-aminooxyessigsäure}-hydrazidhydrobromidAusbeute : 80% d. Th.
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther : 126 bis 128 C.
Rf-Wert = 0, 12.
EMI8.3
10H14 02 N3berechnet : 41,6 4,9 14, 5% ; gefunden : 41,5 4,9 14,3%.
Beispiel6 :N-[N"-(Furfuryliden)-aminooxyessigsäure]-hydrazid
Es wurden 1, 50 g (0,015 Mol) Aminooxyessigsäuremethylester, 1, 24 ems (0,015 Mol) Furfurol und 10,0 ems Äthanol 30 min lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und zu den 2, 4 g Rückstand wurden unter Rühren bzw. Schütteln bei 00C 1,50 cm3 Hydrazinhydrat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 00C 16 h lang stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. So wurden 1, 90 g (69% d.
Th.) N-[N"-(Furfuryliden)-aminooxyessigsäure]-hydrazid mit einem Schmelzpunkt von 78 bis SOOC erhalten.
Rf-Wert = 0,25.
Analyse für CHgOgNg
EMI8.4
berechnet : 45,9 4,9 22, 9% ; gefunden : 45, 5 5, 0 22,9%.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt.
<Desc/Clms Page number 9>
Beispiel7 :N-[N"-(Isopropyliden)-aminooxyessigsäure]-hydrazid Ausbeute : 86% d. Th.
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther : 68 bis 70 C.
Rf-Wert = 0,21.
Analyse für Cg H O Ng
EMI9.1
berechnet : 41, 4 7, 6 29, 0% ; gefunden : 41, 3 7,7 29, 1%.
Beispiel8 :N-[N"-(p-Nitrobenzal)-aminooxyessigsäure]-hydrazid Ausbeute : 98% d. Th.
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol : 180 bis 181 C.
Rf-Wert = 0, 15.
EMI9.2
berechnet : 45, 4 4,2 23, 1% ; gefunden : 45, 5 4, 3 23, 5%.
Beispiel9 :N-[N"-(Benzal)-aminooxyessigsäure]-hydrazid Ausbeute : 53% d. Th.
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol : 118 bis 119 C.
Rf-Wert = 0,20.
Analyse für C9H11O2N3
EMI9.3
berechnet : 55,9 5,7 21,7%; gefunden : 55,9 5, 7 21, 7%.
Beispiel10 :N-[N"-(p-Chlorbenzal)-aminooxyessigsäure]-hydrazid Ausbeute : 61% d. Th.
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol : 112 bis 113 C.
Rf-Wert = 0,21.
Analyse für CHNgCl
EMI9.4
: 47,Beispiel11:N-{N"-[1'-(Phenyl)-benzal]-aminooxyessigsäure}=hydrazid Ausbeute : 52% d. Th.
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser : 61 bis 63 C.
Rf-Wert = 0,62.
Analyse für CHNg
EMI9.5
berechnet : 66, 9 5,6 15, 6% ; gefunden : 66, 6 5, 9 15, 8%.
Beispi Ausbeute : 75% d. Th.
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol : 116 bis 118 C.
Rf-Wert=0, 37.
EMI9.6
berechnet : 46, 8 7,0 21, 7% ; gefunden :46,96,921,8%.
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
isp ie I 13 : N-[N"- (n-Butyliden) -aminooxyessigsäure]-hydrazidgefunden : 45, 5 8, 4%.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.