AT239772B

AT239772B - Verfahren zur Herstellung langkettiger Trihydroxamsäuren

Info

Publication number: AT239772B
Application number: AT760161A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1960-10-11
Filing date: 1961-10-10
Publication date: 1965-04-26

Description

Verfahren zur Herstellung langkettiger Trihydroxamsäuren
In der Patentschrift Nr. 224808 wurde die Herstellung der Ferrioxamine beschrieben. Wie dort angegeben wurde, sind letztere eisen-und stickstoffhaltige Verbindungen. Das Eisen kann aus ihnen entfernt werden, wenn man die rotbraune, ein Ferrioxamin enthaltende Lösung mit einer Mineralsäure oder einem starken Alkali behandelt. Lässt man auf die so gewonnene, ein Desferri-ferrioxamin enthaltende farblose Lösung
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der Salze und Metallkomplexe dieser Verbindungen.

EinAcylrest Rl oder R2 ist z. B. ein aliphatischer Acylrest, insbesondere ein Alkanoyl- oder Alkenoyl- rest, wie der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Stearyl- oder Oleylrest, oder ein substituierter Alkanolrest, z. B. ein freier oder funktionell abgewandelter, z. B. veresterter Succinyl- oder Glutarylrest, oder ein Aminosäurerest, insbesondere einer der natürlichen (x-Aminosäurereste, wie der Glycyl-, Alanyl-, Valyl- oder Leucylrest, ferner ein Aroyl- und Aralkanoylrest, beispielsweise ein unsubstituierter oder substituierter Benzoylrest, wie der Salicyl-, p-Hydroxybenzoyl-, p-Aminosalicyl-,
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Die Trihydroxamsäuren der obigen Formel sind, im Falle R nicht für einen Acylrest steht, Basen, welche mit Säuren Salze bilden. Für die Herstellung solcher Salze werden speziell therapeutisch anwendbare Säuren herangezogen, entweder anorganische Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, weiter Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymaleinoder Dihydroxymaleinsäure, Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Amino-salicyl-, 2-Phenoxy-benzoe- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, Me-

thansulfon-,

Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-L sr Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die 0-substituierten Verbindungen zeigen auch sauren Charakter und können deshalb mit Basen Salze bilden. Letztere sind vorzugsweise solche von therapeutisch anwendbaren Alkali-oder Erdalkalimetallen, wie des Natriums, Kaliums oder Calciums, oder von organischen Basen, z. B. aliphatischen Aminen. Die 0-substituierten Verbindungen können weiter Metallkomplexe bilden. Bevorzugte Metalle hiefür sind vor allem solche von physiologischer Bedeutung, insbesondere Eisen, Kobalt oder Magnesium, ferner auch Kupfer oder Antimon.

Auf Grund ihrer Eigenschaften, mit Metallen, insbesondere Eisen, sehr stabile Komplexe zu bilden, besitzen die Verfahrensprodukte wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So verhindern sie z. B. die Ablagerung eisenhaltiger Pigmente im Gewebe bzw. bewirken sie in Fällen von Eisenablagerung im Organismus eine Ausscheidung des Eisens, z. B. bei Hämochromatose und Hämosiderose sowie auch bei Lebercirrhose. Sie können auch zur Ausscheidung anderer Metalle aus dem Organismus verwendet werden, z. B. von Kupfer. Die Metallkomplexe dieser Verbindungen, in erster Linie die Eisen- und Kobaltkomplexe, besitzen antianämische Eigenschaften und können dementsprechend als Heilmittel, beispielsweise bei Entblutungsanämie und Eisenmangelanämie, verwendet werden.

Auch als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Stoffe können die oben genannten Verbindungen dienen.

Besonders wertvolle Verbindungen sind die oben angeführten, den Desferrioxaminen B, G, E und D1 entsprechenden Verfahrensprodukte.

Die eingangs genannten Trihydroxamsäuren werden erhalten, wenn man l-Acylamino-5-hydroxylamino-pentane der Formel I
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worin Ri einen Acylrest darstellt, mit funktionellen Derivaten der Bernsteinsäure zu l-Amino-5- (N-suc- sinylhydroxylamino)-pentanen der Formel II
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oder-indem man aus letzteren Wasser abspaltet-zu N- (51-Aminopentyl)-tetrahydro-3, 6-dioxo- - 1, 2-oxazinen der Formel III
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kondensiert, die Gruppe Ri abspaltet und die erhaltene Verbindung mit freier Aminogruppe erneut mit
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Verbindung der Formel 11 oderIIIoxyäthyl)-nonadecanen der Formel Va
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oder den entsprechenden Oxazinen der Formel Vb
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kondensiert, welche mit 1-Amino-5- (N-acylhydroxylamino)-pentan oder 1-Amino-5- (N,

0-diacylhy- droxylamino)-pentan der Formel Ia

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12,- 7, 18, 29-trihydroxy-triacontanen der Formel VI
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worin R, an den Stickstoffatomen 7 und 18 Wasserstoff, am Stickstoffatom 29 Wasserstoff oder Acyl bedeutet, umgesetzt wird und.

wenn erwünscht, aus dem erhaltenen Produkt die Gruppe Ri abspaltet und, wenn erwünscht, Verbindungen, die in 1-Stellung eine freie Aminogruppe und in 29-Stellung einen Bernsteinsäurerest aufweisen, unter Bildung einer Amidbindung zwischen der Aminogruppe und der zweiten Carboxylgruppe des Bernsteinsäurerestes mittels eines Carbodiimids ringschliesst und gegebenenfalls mit den erhaltenen Produkten Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bildet oder durch Umsetzung mit Eisen- (Ill) -ionen Eisenkomplexe herstellt und gegebenenfalls eine freie Aminogruppe in 1-Stellung durch den Acylrest R substituiert.

Man kann das Verfahren auch modifizieren, indem man eine Verbindung der Formel II oder III mit l-Amino-5-nitro-pentan umsetzt, die erhaltene Nitroverbindung zur Hydroxylaminoverbindung reduziert und diese mit einem funktionellen Derivat der Bernsteinsäure zu einer Verbindung der Formel Va oder Vb umsetzt, die man dann entweder wie oben erwähnt behandelt oder erneut mit 1-Amino-5-nitro-pentan kondensiert, die erhaltene Verbindung zum Hydroxylamindedvat reduziert und dann zur Verbindung VI, worin Ra für Wasserstoff oder Acyl steht, acyliert, oder indem man die durch Kondensation einer Verbindung der Formel II oder III mit l-Amino-5-nitro-pentan erhaltene Nitroverbindung zur Hydroxylaminoverbindung reduziert, diese acyliert, die Gruppe Ri abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel IVd
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bzw.

deren Di- (0-acyl)-derivat erneut mit einer Verbindung der Formel II oder III zu einer Verbindung der Formel VI, worin R, am Stickstoffatom 7 für Wasserstoff, an den Stickstoffatomen 18 und 29 für Wasserstoff oder Acyl steht, umsetzt, oder indem man eine Verbindung der Formel II oder III mit'l-Amino- - 5- (N-acylhydroxylamino)-pentan zu einer Verbindung der Formel IVc
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Funktionelle Derivate der Bernsteinsäure sind z. B. das Anhydrid, Azid, Imid oder Imidazolid.

Eine an der Kondensation nicht beteiligte freie Carboxylgruppe wird zweckmässig durch Veresterung, z. B. mit Methanol, Benzylalkohol oder p-Nitro-benzylalkohol, geschützt.

Falls die Kondensation an der freien Carboxylgruppe durchgeführt wird, bedient man sich vorzugsweise eines Kondensationsmittels, z. B. eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid.

Die Synthese der Trihydroxamsäuren wird vorteilhaft nach folgendem Schema durchgeführt (vgl.

Beispiel 2) :
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R-CO bedeutet eine Acylgruppe.

Das unter IVa angeführte Produkt kann aber auch analog der unter I angegebenen Verbindung stufenweise in die Di- und schliesslich in die Trihydroxamsäure VI übergeführt werden (vgl. Beispiel 1).

Bei diesem neuartigen Verfahren hat sich besonders vorteilhaft die Bildung derN-substituierten Tetra- hydro-3, 6-dioxo-l, 2-oxazine (Verbindungen III und Vb) erwiesen. Diese können aus den entsprechenden offenkettigen Verbindungen (Verbindungen n und Va) durch Behandlung mit einem Kondensationsmittel, z. B. einem Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, erhalten werden. Hiebei wird durch einen einzigen Verfahrensschritt sowohl die endständige Carboxylgruppe reaktionsfähig abgewandelt als auch die N-Hydroxygruppe geschützt.

In den so erhaltenen Verbindungen, worin Ri gegebenenfalls einen hydrogenolytisch abspaltbaren Säurerest, z. B. den Carbobenzoxyrest, darstellt, kann dieser in an sich bekannter Weise abgespalten werden. Erhaltene Verbindungen mit freier a-Aminogruppe können nach bekannten Methoden acyliert werden, beispielsweise mit einem Säureanhydrid in gepufferter alkoholischer Lösung oder mit einem Säurehalogenid in wässerigem, schwach alkalischem Medium. Gegebenenfalls entstandene O-Acylderi- vate können z. B. durch Einwirkung von Ammoniak in die 0-unsubstituierten Net-Acylverbindungen übergeführt werden. Die Substitution der a-Aminogruppe durch den 2,4-Dinitrophenylrest erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden.

In erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, z. B. in Desferri-ferrioxamin G, kann die freie Carboxylgruppe nach den in der Peptidchemie bekannten Methoden verestert werden.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Verbindungen gewonnen werden. Letztere können ebenfalls nach bekannten Methoden entweder in die vorerwähnten Säureadditionssalze oder gegebenenfalls die Alkali-oder Erdalkalimetallsalze oder die Salze von organischen Basen übergeführt werden.

Die Überführung der 0-unsubstituierten Verbindungen in den Metallkomplex erfolgt durch Umsetzung der ersten mit einem entsprechenden Metallsalz, beispielsweise dem Salz einer Mineralsäure, wie einem Metallchlorid, -sulfat oder -nitrat, oder dem Salz einer organischen Säure, wie einem Metallacetat oder - sulfonat, oder durch Umsetzung der ersten mit Metallalkoholaten, beispielsweise Metalläthylaten.

Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt oder das Verfahren, auf irgendeiner Stufe abbricht oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form ihrer Salze oder Metallkomplexe verwendet, So können z. B. in Zwischenprodukten mit freien Hydroxyl-oder Carboxylgruppen letztere acyliert oder verestert werden.

Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den Komplexverbindungen nicht reagieren, wie z. B. Gelatine, Milchzucker, Glukose, Kochsalz, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.

Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Pulver, Salben, Cremen, Suppositorien, Vials oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch in ter Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, verwendet werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, langsam zu und lässt 7 h bei 00 stehen. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum die Hauptmenge des Acetons abgedampft und die verbliebene wässerige Lösung fünfmal mit je 100 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die mit wenig 2-n. Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Chloroformauszüge geben beim Eindampfen 25,8 g farbloses 1-Carbobezoxyamino-5-nitro-pentan vom F. 530.
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24,0 g 1-Carbobenzoxyamino-5-nitro-pentan werden in 400 ml feuchtem 1, 2-Dimethoxy-äthan gelöst und zusammen mit 60 g frisch bereitetem Aluminiumamalgam 4 h bei 00 gerührt. Dann wird der Aluminiumoxydschlamm abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Eindampfrückstand (16,6 g) ist nach Papierchromatogramm (System : Toluol-n-Butanol-ges. Wasser) praktisch einheitlich. Die erhaltene Verbindung I wird in das Hydrochlorid vom F. 83-850, das leicht löslich in Äthanol und Chloroform ist, über- geführt.

In analoger Weise kann man aus l-Benzoylamino-5-nitro-pentan vom F. 78 das l-Benzoylamino- - 5-hydroxylamino-pentan-hydrochlorid vom F. 132-1330 herstellen.
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16 g Substanz I werden in 150 ml absolutem Pyridin gelöst, mit 6,4 g Bernsteinsäureanhydrid versetzt und 15 h bei 220 unter Stickstoffatmosphäre stehen gelassen. Anschliessend dampft man das Pyridin im Vakuum ab. Der Rückstand II (20, 5 g) wird aus Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert, F. 115-1160. Durch Erwärmen mit Dicyclohexylcarbodiimid erhält man die Verbindung m, die nach dem Kristallisieren aus Diäthyläther bei 84-850 schmilzt.

In analoger Weise erhält man aus 1-Benzoylamino-5-hydroxylamino-pentan das l-Benzoylamino- - 5- (N-succinyl-hydroxylamino)-pentan vom F. 114-1150, eine in Äthanol und Essigsäureäthylester leicht, in Diäthyläther schwer lösliche Verbindung, und daraus das N- (5'-Benzoylamino-pentyl)-tetrahydro- - 3, 6-dioxo-l, 2-oxazin vom F. 104-1060.
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20,0 g Substanz III werden zusammen mit 8, 0 g 5-Nitro-l-amino-pentan in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 2 1/2 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum erhält man 27. 1 g rohe Verbindung IV. Diese wird an 1 kg Silicagel chromatographiert. Die mit Chloroform-Methanol (9 : 1) eluierbaren Anteile (10, 3 g) enthalten stark angereicherte Verbindung IV (eine saure Gruppe titrierbar, Eisenchloridtest positiv), sie schmilzt bei 104-105 .

In analoger Weise erhält man aus N- (5-Benzoylamino-pentyl)-tetrahydro-3, 6-dioxo-1, 2-oxazin das 1- Benzoylamino-5-[ N - (5'-nitropentylamino-succinyl) - hydroxylamino] -pentan vom F. 114-1160, eine in Äthanol leicht lösliche, in Essigsäureäthylester und Chloroform lösliche und in Diäthyläther schwer lösliche Verbindung.
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10,0 g Substanz IV werden auf gleiche Weise, wie in Absatz b) beschrieben, mit 30 g Aluminiumamalgam in 100 ml feuchtem 1, 2-Dimethoxy-äthan reduziert. Das Produkt IVa (6,5 g) wird direkt weiter verwendet.
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Ein analog Absatz d) durchgeführter Umsatz von 7, 3 g Vb mit 2,2 g l-Amino-5- (N-acetyl-hydroxyl- amino)-pentan in 100 ml Tetrahydrofuran liefert 9, 4 g rohes Produkt VI, das an 350 g Silicagel chromatographiert wird. VI findet sich wieder in den mit Chloroform-Methanol (7 : 3) eluierten Frak-
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Statt mit 1-Amino-5- (N-acetyl-hydroxylamino)-pentan kann man Verbindung Vb auch mit dem l-Amino-5- (N-succinyl-monomethylester)-0-acetyl-hydroxylamino-pentan der Formel
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umsetzen, das aus Verbindung n durch Veresterung, Acetylierung und hydrogenolytische Abspaltung der Carbobenzoxygruppe hergestellt werden kann. Das erhaltene Produkt hat die Formel
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Man leitet einen langsamen Strom von Keten während 1 h in eine eisgekühlte Lösung von 3,7 g Verbindung VI in 200 ml Tetrahydrofuran. Hierauf wird im Vakuum eingedampft, in 200 ml Essigsäureäthylester aufgenommen und mit wenig 2-n. Salzsäure, 2-n. Natriumcarbonat und Wasser gewaschen. Die über.

Natriumsulfat getrocknete Lösung hinterlässt beim Eindampfen einen Rückstand von 3, 1 g Neutralprodukt VIb als farbloses Harz.
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3, 0 g Substanz der Formel VIb, gelöst in 100 ml Eisessig, werden in Gegenwart von 300 mg lolliger Palladiumkohle bei 220 hydriert. Nach Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff (zirka 1/2 h) ist die Reaktion beendet. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates im Vakuum erhält man 2,4 g Produkt VIc.
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stehen gelassen. Nach Eindampfen der Lösung erhält man 2, 1 g eines Pulvers, welches dreimal mit Di - äthyläther extrahiert wird. Produkt VId verbleibt als unlöslicher Rückstand (l, 4 g). Zur weiteren Reini-

gung wird es in einem Minimum an Methanol gelöst und mit Diäthyläther ausgefällt.

Das Produkt VId stellt das 30-Methyl-7,18, 29-trihydroxy-8, 11, 19, 22, 30-pentaoxo-1, 7,12, 18, 23, 29-hexaaza-triacontan dar, dessen Hydrochlorid bei 171-1730 schmilzt. Sein 1-Acetylderivat schmilzt bei 185 .

Das in Absatz g) beschriebene Produkt VIa kann, wie unter h) beschrieben, weiter acetyliert und gemäss i) und k) decarbobenzoxyliert und desacetyliert werden. Man erhält so das 30- (ss-Carbomethoxy-. äthyl)-7, 18, 29-trihydroxy-8, 11, 19, 22, 30-pentaoxo-l, 7, 12, 18, 23, 29-hexaaza-triacontan.

1)
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280 mg Substanz VId werden in 30 ml 0, 1-n Natronlauge gelöst, mit 350 mg Benzoylchlorid versetzt und 11/2 h bei 00 geschüttelt. Fünfmaliges Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Chloroform, Trocknen des Extraktes über Natriumsulfat und Eindampfen desselben gibt einen öligen Rückstand, der aus methanolischer Lösung mit Wasser gefüllt wird (290 mg Produkt VIe). Trocknung zur Analyse : 12 h bei 800 und 0,001 Torr über Phosphorpentoxyd.

C53H64O12N6 Ber. C 65, 14 ; H 6,60. Gef. C 65, 40 ; H 6, 55%.
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275 mg ProduktVIe werden in 25 ml bei 00 gesättigtem, methanolischem Ammoniak gelöst und 16 h stehen gelassen. Der Eindampfrückstand wird viermal mit Äther extrahiert und die in Äther unlösliche Substanz VIf aus Methanol umkristallisiert, F. 179-181 .

C32H5209N6 Ber. C 57,81 H 7,88 N 12, 66%
Gef. C 57,61 H 8, 10 N zo
Das Produkt stimmt nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt überein mit dem entsprechenden Hydrolysat aus dem 0, 0', 0", N-Tetrabenzoylderivat von Ferrioxamin B.

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Ferrioxamin typische Farbe annimmt. Nach 15 min Stehen schüttelt man dreimal mit je 20 ml Chloroform-Phenol (l : l) aus, wäscht die Extrakte mit wenig Wasser und versetzt sie mit 200 ml Diäthyläther, worauf das Ferrioxamin-B-hydrochlorid (VII) als amorpher, rotbrauner Niederschlag ausfällt.

Das mehrmals mit Diäthyläther gewaschene Präparat stimmt in folgenden Eigenschaften mit authentischem Material überein : Absorptionsspektren im UV., Sichtbaren und IR. ; Papierchromatogramm, Elektrophorese, Antagonismustest mit Ferrimycinen sowie N- (2, 4-Dinitrophenyl)-derivat (vgl. o).
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Eine Lösung von 225 mg Substanz VII und 225 mg Natriumbicarbonat in 15 ml Wasser wird mit 225 mg 2,4-Dinitrofluorbenzol in 15 ml Äthanol versetzt und 5 h bei 230 stehen gelassen. Anschliessend destilliert man das Äthanol im Vakuum ab, extrahiert die wässerige Phase zweimal mit je 30 ml Diäthyläther und schliesslich viermal mit je 30ml n-Butanol. Die mit Wasser gewaschenen und im Vakuum eingedampften Butanolauszüge enthalten den rotbraunen Komplex. Er wird in Aceton aufgenommen, die Lösung von Unlöslichem abfiltriert und das Filtrat mit Diäthyläther versetzt.

Man erhält 176 mg amorphes, oranges Pulver (VIIa), das nach dreimal wiederholter Fällung und Trocknung zur Analyse bei 700 und 0, 01 Torr über Phosphorpentoxyd folgende Zusammensetzung aufweist :
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Auch nach UV-Absorptionsspektrum ist Produkt VIIa identisch mit dem authentischen Derivat von Ferrloxamin B.

Beispiel 2 : (Die in diesem Beispiel mit römischen Ziffern bezeichneten Produkte sind mit den in Beispiel 1 formelmässig angegebenen. identisch.) a) Zu einer Mischung von 4, 1 g 1-Amino-5-nitro-pentan-hydrochlorid, 20 ml Wasser und 1,43 g Kaliumhydroxyd lässt man unter Rühren bei 00 4,5 g Carbobenzoxychlorid und eine Lösung von 2 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser zutropfen, rührt nachher noch 10 min weiter, säuert mit Salzsäure schwach an und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Der Rückstand wird ausDiäthyläther-Petroläther kristallisiert, und man erhält das l-Carbobenzoxyamino-5-nitro-pentan vom F 52-53 ; Ausbeute 850/0. b) Eine Lösung von 2 g l-Carbobenzoxyamino-5-nitro-pentan in 40 ml Äthanol versetzt man mit einer Lösung von 3 g Ammoniumchlorid in 30 ml Wasser und 10 Tropfen konzentriertem wässerigem

Ammoniak und fügt innerhalb 5-10 min unter Rühren 1. 5 g Zinkstaub zu. Man rührt noch 15 min weiter und achtet darauf, dass die Temperatur 300 nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf durch Celite filtriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 50 ml 2-n. Salzsäure gelöst und die Lösung mit Äther ausgeschüttelt.

Die wässerige Phase alkalisiert man sodann mit wässerigem Ammoniak, extrahiert sie mit Chloroform und engt den getrockneten Chloroformextrakt ein. BeimVersetzen des Rückstandes mit Äther kristallisiert das gebildete l-Carbobenzoxyamino-5-hydroxylamino-pentan (I) aus ; F. 102-1040. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 83-850, Ausbeute 71le. c) Die Mischung von 1, 85 g Verbindung (I), 20 ml Pyridin und 1, 1 g Bernsteinsäureanhydrid erwärmt man 11/2 h auf 85 , dampft sodann das Pyridin im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die Chloroformlösung schüttelt man mit Kaliumbicarbonatlösung durch, säuert die letzte hierauf mit Salzsäure schwach an und extrahiert sie viermal mit Essigsäureäthylester.

Nach dem Eindampfen des ge-
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(N-succinyl-hydroxylamino)-pentan (II),d) Die Mischung aus 2,865 g Verbindung il, 1, 88 g Dicyclohexylcarbodiimid und 50 ml absolutem Tetrahydrofuran lässt man zwei Tage bei Zimmertemperatur stehen, filtriert vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in Essigsäureäthylester auf und lässt die Lösung im Kühlschrank stehen.

Nach dem Abfiltrieren von wenig ausgefallenem Dicyclohexylharnstoff versetzt man das Filtrat mitÄther, worauf sich das gebildete N- (5'-Carbobenzoxy-
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der erhaltenen Zwischenprodukte durch, so erhält man die Substanz (Ill) in einer Totalausbeute von 51%. e) Eine Lösung von 1, 2 g Verbindung in und l g 1-Amino-5-nitro-pentan-hydrochlorid in absolutem Methanol versetzt man mit einer Lösung von 0,32 g Natriummethylat in Methanol. Nach halbstündigem Erwärmen der Mischung auf ungefähr 500 filtriert man vom abgeschiedenen Natriumchlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein.

Der Rückstand wird aus Methanol-Essigsäureäthylester kristallisiert und man erhält das 1-Carbobenzoxyamino-5- [N- (5"-nitro-pentylamino-succiny -hydroxylaminol-pentan (IV) vom f. 114-1160 ; Ausbeute 88%. f) Die Lösung von 0, 85 g Verbindung IV in 20 ml Äthanol versetzt man unter Rühren mit 15 ml 10% figer und mit einigen Tropfen wässerigem Ammoniak alkalisierter Ammoniumchloridlösung und 0,5 g Zinkstaub, rührt 20 min weiter, filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in Äthanol auf, filtriert neuerlich und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Das erhaltene 1-Carbobenzoxyamin-5-[N-(5'-hydroxylamino-pentylamino-succinyl)-hydroxylamino]-pentan (IVa) kann ohne Reinigung weiter verarbeitet werden.
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Der nach i) erhaltene Rückstand wird in 10 ml absolutem Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung einen Tag bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf, wäscht die Lösung mit verdünnter Salzsäure und Natriumbicarbonatlösung und chromatographiert sie an Silicagel. Man eluiert mit Essigsäure- äthylester-Methanol 10 : 1 und erhält die Triacetylverbindung IVb nach dem Eindampfen des Eluats in
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; NMR-BandenDie Mischung von 0,15 g Verbindung IVb und 10 ml1-n. Kalilauge lässt man einen Tag bei Zimmertemperatur stehen, neutralisiert sie hierauf mit verdünnter Salzsäure und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in warmem Essigsäureäthylester-Methanol auf, worauf nach dem Einengen und Abkühlen der getrockneten Lösung die Verbindung IVc auskristallisiert, F. 1650, NMR-Bande bei 1, 95 ppm (N-Acetyl); Ausbeute 79go.

Werden die unter e-h angeführten Reaktionsstufen ohne Reinigung und Isolierung der Zwischenprodukte durchgeführt, so erhält man Produkt IVc in einer Totalausbeute von 49go.
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0,5 g Verbindung IVc löst man in 50 ml Essigsäureäthylester, fügt 0,5 g Palladiumkohle zu und schüttelt das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Nun filtriert man vom Katalysator ab, säuert das Filtrat mit methanolischer Salzsäure schwach an und dampft es unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand kann ohne Reinigung weiter verarbeitet werden.
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Eine Lösung von äquimolaren Mengen des im obigen Rückstand enthaltenen Hydrochlorids von Verbin- dung IVd, N- (5'-Carbobenzoxyamino-pentyl)-tetrahydro-3, 6-dioxo-l, 2-oxazin und Natriummethylat in Methanol arbeitet man, wie unter e) angegeben, auf. Der nach dem Eindampfen erhaltene farblose Rückstand wird in Essigsäureäthylester aufgenommen und an Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit Essigsäureäthylester-Methanol (l : l) und hydrogenolysiert die Hauptfraktion, wie unter i) angegeben wurde.

Die vom Katalysator befreite Lösung dampft man hierauf ein.
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Der nach k) erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die Lösung durch Celite klar filtriert, das Filtrat mit siner Eisen-(III)-chloridlösung versetzt und die rotbraun gefärbte Mischung nach einstündigem Stehen dreimal mit Chloroform-Phenol (l : l) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit wenig Wasser, versetzt sie mit Diäthyläther, filtriert den ausgefallenen rotbraunen Niederschlag ab und wäscht ihn mit Diäthyläther. Das so erhaltene Ferrioxamin-B-hydrochlorid (VII) ist mit authentischem Material identisch ; Totalausbeute der Stufen i-1 ungefähr zou
Beispiel 3 : Eine Lösung von 300 mg Verbindung VII in 10 ml Wasser wird mit 20 ml 1-n. Natronlauge versetzt und das ausgeschiedene Eisen- (n-hydroxyd abzentrifugiert.

Das Filtrat wird sofort mit 1-n. Salzsäure neutralisiert. Man schüttelt die erhaltene, fast farblose Lösung mehrmals mit n-Butanol aus und wäscht die vereinigten Auszüge mit wenig Wasser. Nach dem Abdampfen des Butanols im Vakuum erhält man einen kristallinen, gelblichen Rückstand, l Gew.-Teil dieses Rückstandes wird in 4 Gew.-Teilen heissem Methanol gelöst und die Lösung rasch mit 12 Gew.-Teilen warmem Aceton versetzt. Das gebildete 30-Methyl-7, 18,29-trihydroxy-8, 11,19, 22, 30-pentaoxo-1, 7. 12, 18,23, 29-hexaaza-triacontan-hydrochlorid kristallisiert inert 24 h aus ; F. 171-1730. Ausbeute 240 mg.

Beispeil 4: 11,94 g 30-Methyl-7,18,29-trihydroxy-8,11,19,22,30-pentaoxo-1,7,12,18, 23,29-hexaaza-triacontan-hydrochlorid und l, 64 g wasserfreies Natriumacetat werden in 200 ml Methanol durch kurzes Aufkochen in Lösung gebracht. Hierauf kühlt man rasch auf Raumtemperatur ab und versetzt sofort, d. h. bevor Kristallisation eintritt, mit 180 ml Essigsäureanhydrid. Das Gemisch wird während 17 h

unter Feuchtigkeitsausschluss stehen gelassen und hierauf am Vakuum zum öligen Rückstand eingeengt.

Dieser wird zwecks Entfernung von Essigsäure zweimal mit zirka 200 ml Butanol im Vakuum nachverdampft. Den öligen Rückstand, der vorwiegend das Tetraacetylderivat enthält, nimmt man in 200 ml Methanol auf, sättigt bei 00 mitAmmoniak und lässt hierauf während 5 h bei Raumtemperatur und schliess- lich noch während 15 h bei 00 stehen. Das dabei ausgeschiedene, farblose Kristallisat wird durch Dekantieren und Vakuumtrocknung von der ammoniakalischen Lösung befreit : 11, 74 g. Nach zweimaligem
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10 ml Methylalkohol gelöst und 9,5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach vierstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in Wasser und sättigt mit Natriumchlorid. Nun wird viermal mit Chloroform ausgeschüttelt.

Die Chloroformauszüge werden noch zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 550 mg eines rotbraunen Pulvers, das im Papierchromatogramm in zwei Lösungsmittelsystemen gleiches Verhalten zeigt wieFerrioxamin Dl'aber noch von geringen Mengen von zwei Nebenprodukten begleitet ist, von denen das eine etwas weiter, das andere etwas weniger weit wandert als Ferrioxamin D1'
Zur Reinigung wird das Acetylierungsprodukt an einer Säule aus 280 g Cellulosepulver chromat- graphiert. Die Cellulose wird zuerst mitlOoiger wässeriger Natriumchloridlosung befeuchtet. Als Elutionsmittel verwendet man die obere Phase eines Gemisches aus 50 T.. tert.-Butanol, 25 T.

Wasser, 25 T. gesättigter Natriumchloridlösung und 1 T. 0, 1-n. Salzsäure. Es werden Fraktionen zu zirka 8 ml aufgefangen. In den Fraktionen 33-44 ist neben Ferrioxamin D die eine Beimengung enthalten, in den Fraktionen 55-66 die andere. Die Fraktionen 45-54 enthalten reines Ferrioxamin Dl. Sie werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mehrmals mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung hinterlässt beim Eindampfen 226 mg Acetylierungsprodukt, das aus Methanol-Äther in rotbraunen Nädelchen kristallisiert. Die Kristalle verlieren bei der Beobachtung im heizbaren Polarisationsmikroskop ihre Doppelbrechung bei 170-1720 und zerfliessen bei etwa 197-205 zu einer rotbraunen zähen Masse.

Genau gleich verhält sich Ferrioxamin D,, das direkt aus Streptomyces pilosus-Extrakten gemäss Patent Nr. 224808 gewonnen wird. Ein Gemisch der beiden Präparate zeigt keine Erniedrigung des Schmelzpunktes. Die IR.-Absorptionsspektren sind gleich. Das durch Kristallisation'gereinigte Acetylierungsprodukt ist papierchromatographisch einheitlich und verhält sich wie Ferrioxamin Di.

Beispiel 6 : 535 mg Ferrioxamin-G-hydrochlorid werden in 10 ml Methanol gelöst, 100-mg was- serfreies Natriumacetat und 9 ml Essigsäureanhydrid zugefügt und 4 h stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt. Beim mehrmaligen Ausschütteln mit Chloroform geht die Hauptmenge der braunen Pigmente (Acetylierungsprodukt) in die organische Phase über. Geringe Mengen Ausgangsmaterial und Zersetzungsprodukte bleiben im Wasser gelöst.

Die Chloroformextrakte wäscht man zweimal mit Natriumchloridlösung, trocknet mit Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält 483 mg amorphen braunen Rückstand.

Beim Umkristallisieren aus Methanol-Äther fallen zunächst amorphe Flocken aus. Nach deren Abtrennung liefern die Mutterlaugen auf weiteren Ätherzusatz das N-Acetylferrioxamin G in feinen rotbraunen Prismen vom F. 201-2060 (Mikroskop). DieDoppelbrechung bleibt bis zum Schmelzen erhalten, während sie beim ähnlich schmelzenden Ferrioxamin Dl schon bei zirka 1700 verschwindet. Insgesamt werden 250 mg kristallines Acetylierungsprodukt erhalten.
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zirka 2% eigen ätherischen Lösung von Diazomethan zugefügt. Nach 30 min wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol-Äther umkristallisiert. Der erhaltene N-Acetyl-ferrioxamin-G-methylester schmilzt bei 194-1990.

Beispiel 8 : 11, 94g30-Methyl-7, 18, 29-trihydroxy-8, ll. 19, 22, 30-pentaoxo-1, 7, 12, 18, 23, 29-hexaaza-triacontan-hydrochlorid werden in 200 ml Wasser aufgeschlämmt. Das Gemisch wird hierauf mit 5-n. Natronlauge auf PH 9'gebracht und unter starkem Schütteln und Rühren mit dem Vibromischer mit Portionen zu 2, 4 ml von n-Valeriansäurechlorid versetzt. Gleichzeitig wird durch tropfenweise Zugabe von 5-n. Natronlauge das Gemisch auf PH 9 gehalten. Nach Zugabe der ersten zwei Portionen des Säurechlorids fällt aus der pulverigen Aufschlämmung ein öliges Produkt aus. Man gibt deshalb 200 ml Chloroform zu, wodurch sich das Gemisch in zwei klare Phasen auftrennt, die während der weiteren Reaktion

intensiv gemischt werden. Nach Zugabe von insgesamt 16 ml n-Valeriansäurechlorid und insgesamt zirka 38 ml 5-n.

Natronlauge lässt man noch 15 min weiter rühren. Hierauf werden die Phasen getrennt. Die wässerige Phase wird mit dreimal 200 ml Chloroform nachextrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wäscht man mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonat- und mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum bis zum Sirup ein. Den öligen Rückstand (29 g) nimmt man in 500 ml Methanol auf, sättigt die Lösung bei 00 mit Ammoniakgas und lässt hierauf während 16 h bei 250 stehen. Hierauf wird zur Trockne eingedampft und im Hochvakuum gut nachgetrocknet. Den kristallinen Rückstand (16, 4 g) kocht man in Aceton auf, lässt die Mischung 15 h bei 00 stehen und filtriert.

Das abgetrennte weisse Kristallpulver wird aus einem Gemisch von 150 ml Wasser und 70 ml n-Propanol bei 1000 umkristallisiert, - und man erhält 1-Valeryl-30-methyl-7, 18, 29-trihydroxy-8,11, 19, 22,30-pentaoxo- - 1. 7. 12. 18,23, 29-hexaaza-triacontan als farbloses Kristallisat vom F. 181-1830.

Die erhaltene Verbindung ist im Gegensatz zum Ausgangsmaterial auch in heissem Wasser schwer löslich. Sie löst sich auch nicht gut in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln. Dagegen kann sie in Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln heiss in Lösung gebracht werden.

Beispi el 9 : 5, 97 g30-Methyl-7, 18. 29-trihydroxy-8, 11, 19, 22. 30-pentaoxo-l, 7, 12, 18-23, 29-hexaaza-triacontan-hydrochlorid werden in 40 ml Wasser und 50 ml Dioxan aufgeschlämmt, unter starkem Schütteln mit dem Vibromischer mit 5-n. Natronlauge auf PH 9 gestellt und hierauf mit 10 ml-Portionen einer Lösung von 18,18 g Stearinsäurechiorid in 60 ml Dioxan versetzt. Dabei wird der PH des Gemisches durch tropfenweises Zugeben von 5-n. Natronlauge auf 9 gehalten. Nach Zugabe von vier Portionen Stearinsäurechloridlösung versetzt mannoch mit 50 ml Wasser und 200 ml Chloroform. Das Gemisch trennt sich hiebei in zwei klare Phasen, die für die weitere Reaktion durch starkes Schütteln mit dem Vibromischer intensiv gemischt werden. Nach beendigter Zugabe des Säurechlorids wird noch 1 h bei PH 9 weiter gerührt.

Das Reaktionsgemisch verdünnt man durch Zugabe von 500 ml Wasser und 11 Chloroform, trennt die Phasen und extrahiert die wässerige Phase noch zweimal mit 250 ml Chloroform. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den kristallinen Rückstand löst man in 500 ml Äther, versetzt die Lösung mit 200 ml Methanol und sättigt sie bei Raumtemperatur mit Ammoniakgas. Nach dreitägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rück-
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-Stearyl-30-methyl-7, 18.- triacontan schmilzt bei 194-196 . Es ist in Wasser und den üblichen organischen Lösungsmitteln schwer löslich.

In analoger Weise lassen sich durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurechloriden oder Säureanhydriden 1-R,. - 30 - Methyl-7, 1 , 29-trihydroxy-8. 11. 19, 22, 30-pentaoxo-1, 7. 12,18, 23,29-hexaaza-
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triacontane herstellen,Salicyl-, p-Hydroxy-benzoyl- oder p-Amino-salicylrest steht oder den Rest der Formel
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bedeutet, worin R Methyl oder Äthyl und n eine der Zahlen von 1 bis 9 darstellt.

Beispiel 10 : Die Lösung von 120 mg Ferrioxamin-G-hydrochlorid in 1 ml Wasser und 35 ml Dimethylformamid lässt man zu einer Mischung von 10 g Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml Dimethylform- amid zutropfen, worauf man das Reaktionsgemisch drei Wochen bei Zimmertemperatur stehen lässt. Das Dimethylformamid wird im Vakuum weitgehend abgedampft, der Rückstand unter Eiskühlung mit 20 ml 1-n. Essigsäure versetzt und über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wird abgenutscht und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der abfiltrierte Dicyclohexylharnstoff ist noch etwas rötlich gefärbt und wird daher aus Äthanol umkristallisiert. Die rötlichen Mutterlaugen dampft man ein und vereinigt beide Eindampfrückstände. Diese unterwirft man einer Craig-Vertei- lung : n-Butanol-Benzylalkohol-0, 001-n.

Salzsäure-gesättigte Kochsalzlösung 2 : 1 : 3 : 0, 6 mit37 Stufen.

Die rotgefärbten Substanzen befinden sich in den Fraktionen 15-24 : Ferrioxamin E und 28-33 : Acetyl- ferrioxamin G. Die Fraktionen 15 - 24 werden vereinigt und mit Diäthyläther versetzt, wodurch das Ferrioxamin E vollständig in die wässerige Phase gedrängt wird. Die wässerige Phase versetzt man mit zirka 20% piger Kochsalzlösung, schüttelt sie mit Chloroform-Phenol (l ml : l g) dreimal aus und klärt den

Extrakt durch Filtration an einer kurzen Celitesäule. Das Filtrat wird mit dem doppelten Volumen Di- äthyläther versetzt, dreimal mit wenig Wasser ausgezogen, die wässerigen Phasen noch zweimal mit Äthyl gewaschen und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Es verbleiben 15 mg rotbraunes amorphes Pulver, welches aus zirka 1 ml heissem Methanol kristallisiert wird. Man erhält Ferrioxamin E in rotbraunen feinen Nädelchen, die ihre Doppelbrechung bei 2800 verlieren und schwarz werden, ohne zu schmelzen (Übereinstimmung mit authentischem Material).

Aus den Fraktionen 28-33 werden bei gleicher Aufarbeitung 100 mg rohes N-Acetyl-ferrioxamin G erhalten, das sich bei der Zersetzung des Reaktionsgemisches mit Essigsäure aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial gebildet hat.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung langkettiger Trihydroxamsäuren der allgemeinen Formel EMI15.1 in der R Wasserstoff, einen Acylrest oder den 2,4-Dinitrophenylrest, Rz Wasserstoff oder einen Acylrest, CO-R einen Acetyl- oder freien oder veresterten Succinylrest darstellen oder R, und CO-Rg zusammen für den Rest der Bernsteinsäure stehen, deren zweite Carboxylgruppe mit dem N-Atom verbunden ist, sowie deren Salze und Metallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise l-Acylamino-5-hydroxylamino-pentane der Formel I EMI15.2 worin Ri einen Acylrest darstellt, mit funktionellen Derivaten der Bernsteinsäure zu l-Amino-5- (N-suc- cinylhydroxylamino)

-pentanen der Formel II EMI15.3 oder-indem man aus letzteren Wasser abspaltet-zu N- (5'-Aminopentyl)-tetrahydro-3, 6-dioxo- - 1, 2-oxazinen der Formel ni EMI15.4 EMI15.5 - Tetraaza - 8, 11, 19-t, ribxo-7.- 19- (8-carboxyäthyl)-nonadecanen der Formel Va EMI15.6 oder den entsprechenden Oxazinen der Formel Vb <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 kondensiert, welche mit 1-Amino-5- (N-acylhydroxylamino)-pentan. oder l-Amino-5- (N, O-diacylhy- droxylamino)-pentan der Formel la EMI16.2 worin Rz die angegebene Bedeutung hat, zu 1, 7, 12, 18,28,29-Hexaaza-8,11,19,22,30-pentaoxo- - 7, 18,

29-trihydroxy-triacontanen der Formel VI EMI16.3 worin R an den Stickstoffatomen 7 und 18 Wasserstoff, am Stickstoffatom 29 Wasserstoff oder Acyl bedeutet, umgesetzt wird und, wenn erwünscht, aus dem erhaltenen Produkt die Gruppe Ri abspaltet und, wenn erwünscht, Verbindungen, die in l-Stellung eine freie Aminogruppe und in 29-Stellung einen Bernsteinsäurerest aufweisen, unter Bildung einer Amidbindung zwischen der Aminogruppe und der zweiten Carboxylgruppe des Bemsteinsäurerestes mittels eines Carbodiimids ringschliesst und gegebenenfalls mit den erhaltenen Produkten Salze mit anorganischen oder organischenSäuren bildet oder durch Umsetzung mit Eisen- - (TIl)

-ionen Eisenkomplexe herstellt und gegebenenfalls eine freie Aminogruppe in 1-Stellung durch den Acylrest R substituiert. EMI16.4 der Formel TI oder III mit l-Amino-5-nitro-pentan umsetzt, die erhaltene Nitroverbindung zur Hydroxylaminoverbindung reduziert und diese mit einem funktionellen Derivat der Bernsteinsäure zu einer Verbindung der Formel Va oder Vb umsetzt, die man dann entweder gemäss Anspruch 1 behandelt oder erneut mit 1-Amino-5-nitro-pentan kondensiert, die erhaltene Verbindung zum Hydroxylaminderivat reduziert und dann zur Verbindung VI, worin R für Wasserstoff oder Acyl steht, acyliert.

3. Modifikation des Verfahrens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die durch Kon- densation einer Verbindung der Formel TI oder in mit l-Amino-5-nitro-pentan erhaltene Nitroverbindung zur Hydroxylaminoverbindung reduziert, diese acyliert, die Gruppe Ri abspaltet und die erhaltene Verbindung der Formel IVd EMI16.5 bzw. deren Di- (0-acyl)-derivat erneut mit einer Verbindung der Formel n oder III zu einer Verbindung der Formel VI, worin Rz am Stickstoffatom 7 für Wasserstoff, an den Stickstoffatomen 18 und 29 für Wasserstoff oder Acyl steht, umsetzt.

4. Modifikation des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II oder III mit 1- Amino-5 - (N -acylhydroxylamino) -pentan zu einer Verbindung der Formel IVc EMI16.6 umsetzt, die Gruppe R ; abspaltet und die erhaltene Verbindung mit freier Aminogruppe wieder mit einer <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Anhydride, Azide, Imide, Imidazolide oder Ester der Bernsteinsäure als Ausgangsstoffe verwendet.