CH497384A - Verfahren zur Herstellung eines Dekapeptides - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines DekapeptidesInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung eines Dekapeptides
Im Hauptpatent Nr. 408 948 ist die Herstellung neuer Dekapeptide der Formel L-Seryl-L-tyrosyl-D seryl-L-a-merkapto-niederalkyl- - amino- acetyl- L-glut aminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-a-amino-niederalkyl- a-amino-acetyl-L-tryp tophyl-glycin, deren Merkaptogruppe durch einen Niederalkylrest, wie Äthyl, Propyl, insbesondere aber Methyl, substituiert oder unsubstituiert ist, sowie entsprechender Verbindungen, die statt des Glutaminrestes den Rest der Glutaminsäure aufweisen, und ihrer Derivate beschrieben.
Diese Verbindungen, insbesondere das L - Seryl - L - tyrosyl-L-seryl-methionyl-L-glutaminyl-Lhistidyl - L - phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophyl - glycin und die entsprechende Glutaminsäureverbindung, weisen eine die Abscheidung des adrenocorticotropeu Hormons (ACTH) aus der Antehypophyse stimulierende Wirkung (CRF-Wirkung) auf. Die Verbindungen und vor allem ihre Derivate mit geschützten Aminooder Carboxylgruppen können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln, die eine längere Kette von Aminosäuren aufweisen, z. B. des ACTH oder des Peptids, das die ersten 24 Aminosäuren des ACTH umfasst und wie dieses eine adrenocorticotrope Wirkung aufweist, verwendet werden.
Es wurde nun gefunden, dass das Verfahren des Hauptpatents zur Herstellung des genannten Dekapeptids L-Seryl - L - tyrosyl-L-seryl-L-methionyl-L-glutamyl - L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophylglycins und seiner Derivate durch Kondensation von tert -Butyloxycarbonyl-L-seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-meth- ionrn-azid mit γ-tert.-Butyl-L-glutamyl-L-histidyl-L- phenylalanylLarginylj.tryptophyl-glycin verbessert wer- den kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das genannte Azid über das Hydrazid aus dem Tetrapeptidderivat tert.-Butyloxycar- bonyl-Lseryl-L-tyrosyl-L-seryl-L,methionin-methylester gewinnt, wobei der Methylester dadurch hergestellt wird, dass man a) tert.-Butyloxycarbonyl-L-serin mit L-Methioninmethylester kondensiert, aus dem erhaltenen Dipeptidderivat die tert.-Butyloxycarbonylgruppe abspaltet, den freien Dipeptidester mit tert.-Butyioxycarbonyl-L-tyro- sin kondensiert,
aus dem erhaltenen tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-L-seryl-L-methionin-methylester die tert. Butyloxycarbonylgruppe abspaltet und den freien Tripeptidester mit tert.-Butyioxycarbonyl-L-sedn zum tert. Butyloxyearbonyl-L-seryl-L-tyrosyl-L-seryl4-methionin- methylester kondensiert (vgl. Fig. 1) oder b) tert.-Butyloxycarbonyl-l-serin mit L-Tyrosinmethylester kondensiert, den geschützten Dipeptidester in das Hydrazid überführt und dieses nach Umwandlung in das Azid mit dem nach a) hergestellten L-Seryl L-methionin-methylester zum ter.-Butyloxycarbonyl-L- seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-methionin-methylester kondensiert (vgl. Fig. 2).
In den Formelschemen bedeutet BOC eine tert. Butyloxycarbonylgruppe.
EMI2.1
<tb>
<SEP> H- <SEP> m(5er <SEP> -OH <SEP> H- <SEP> Tyr <SEP> -OCH3 <SEP> H- <SEP> / <SEP> Met <SEP> OH <SEP> H- <SEP> -OCH3
<tb> BOC- <SEP> Lscrl <SEP> OH <SEP> BOC- <SEP> Tyr <SEP> -OCH3 <SEP> BOC- <SEP> {# <SEP> OH
<tb> <SEP> BOC- <SEP> Tyr <SEP> -OH <SEP> BOC- <SEP> | <SEP> 5er <SEP> Met <SEP> -OCH3
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<tb> Fig. 2
Das beschriebene Tetrapeptidderivat kann, wie im Hauptpatent Nr. 408 948 gezeigt, in das Hydrazid und Azid übergeführt und dieses mit y-tert.-Butyl-L-glutamyl - L-histidyl-L-phenylalan yl-L-arginyl-L-tryp tophylglycin zum Dekapeptidderivat tert.-Butyloxycarbonyl-Lseryl - L-tyrosyl-L-seryl-L-methionyl-tert.-butyl-L-glut- amyl- L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophylglycin kondensiert werden.
Aus diesem kann das freie Dekapeptid, wie im Hauptpatent beschrieben, hergestellt werden, oder das Derivat kann als Ausgangsmaterial für die Herstellung des oben erwähnten Tetrakosapeptids verwendet werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
1) teft.-Butyloxycarbonyl-L-serin-hydrat
105 g (1 Mol) L-Serin werden in 500 ml 2n Natronlauge gelöst und mit einer Lösung von 157 g (1,1 Mol) -tert.-Butyloxycarbonylazid in 400 ml Methanol versetzt. Unter Rühren bei 400 wird eine Lösung von 111 g Triäthylamin in 500 ml Methanol innert 4 Stunden zugetropft; das Reaktionsgemisch wird anschliessend weitere 2 Stunden bei 400 gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Unter Eiskühlung und Rühren wird die Lösung durch Zugabe von 80 ml konz. Salzsäure auf pH 67 gestellt und darauf im Vakuum bei max. 400 Badtemperatur auf etwa 700 ml eingeengt. Das erhaltene Konzentrat wird mit 2 Liter auf 0 gekühltem Essigester überschichtet und unter Eiskühlung und starkem Rühren sofort mit 100 ml konz.
Salzsäure auf pH 1-2 gestellt. Die Essigesterphase wird rasch abgetrennt und die wässrige Lösung nach Zugabe von 300 g Natriumchlorid noch zweimal mit je 500 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterlösungen werden durch zweimaliges Waschen mit je 50 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung von Salzsäure befreit, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl (200 g) wird in 150 ml Wasser unter leichtem Erwärmen gelöst, auf 0 gekühlt und angeimpft. Nach 2 Stunden wird das kristalline Hydrat des tert.-Butyloxycarbonyl-L-serins abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur getrocknet.
Man erhält 162 g tert.-Butyloxycarbonyl-Lserin-hydrat vom F. 46-480 und nach Einengen der Mutterlauge weitere 21 g vom F. 42-460, total: 183 g = 82 % der Theorie. Beide Fraktionen sind genügend rein für weitere Umsetzungen. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Wasser: F. 47-490; [a] D = -8,10 (c = 2,0 in Wasser); +1,90 (c = 2,0 in Methanol); -2,50 (c = 2,0 in Essigsäure).
2) tert.-Butyloxycarbonyl-Irtyrosin-methylester
100 g (0,51 Mol) L-Tyrosin-methylester werden in 300 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 86 g (0,6 Mol) tert.-Butyloxycarbonylazid versetzt. Die Lösung wird 48 Stunden im Dunkeln bei Zimmertemperatur stehengelassen und darauf im Vakuum bei 400 zum Sirup eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Essigester aufgenommen, die Lösung bei 0 mehrmals mit 2n Salzsäure extrahiert, mit kalter gesättigter Natriumbi carbonat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 30-350 eingedampft.
Der ölige Rückstand kristallisiert bei Zugabe von Ather; man erhält 89 g tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosin-methylester vom F. 100 bis 1020; aus der Mutterlauge werden weitere 27 g vom F. 98-1000, total 116 g = 77 S der Theorie gewonnen. Das Produkt kann direkt weiter umgesetzt werden. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Äther/ Hexan schmilzt die Substanz bei 106-1080; [a]25 = +12,10 (c = 3,8 in Äthanol).
3) tert.-B utyloxycarbonyl-L-tyrosin
110 g (0,37 Mol) des obigen Esters werden bei 0 in 900 ml 1n Natronlauge suspendiert und 30 Minuten bei 0 gerührt. Die klare Lösung wird mit 700 ml vorgekühltem Essigester überschichtet und unter Eiskühlung und Rühren innert 5 Minuten mit 500 ml 2n Salzsäure versetzt. Man trennt die Essigesterphase rasch ab und extrahiert die wässrige Lösung nochmals mit Essigester. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit je 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Zur weiteren Reinigung extrahiert man das im Essigester gelöste tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosin mit 2n Kaliumbicarbonatlösung (1 x 300 und 1 X 200 ml).
Die wässrigen Kaliumbicarbonatextrakte werden bei 0 mit 700 ml kaltem Essigester überschichtet und unter Rühren und Eiskühlung mit 500 ml 2n Salzsäure schwach angesäuert. Die abgetrennte Essigester phase wird mit konzentrierter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 35-400 eingedampft. Die Kristallisation des als Öl erhaltenen Rückstands aus 150 ml Essigester und 150 ml Petroläther ergibt 92 g farblose Substanz vom F. 13o136 ; aus der Mutterlauge werden nach Einengen und Zugabe von Petroläther noch 5,6 g Substanz vom F. 131-1330 erhalten, total 97,6 g = 94% der Theorie. Das Material ist genügend rein für weitere Umsetzungen.
4) tert.-Butyloxycarbonyl-L-seryi-L-methionin- methylester
168 g (0,75 Mol) t-Butyloxycarbonyl-L-serin-L- hydrat werden in 2 Liter Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von 122 g (0,75 Mol) L-Methionin-methylester in 500 ml Acetonitril versetzt; nach Kühlen auf -5 werden unter Rühren 170 g Dicyclohexylcarbodiimid in 150 ml Acetonitril zugegeben. Das Reak tionsgemisch wird 1 Stunde bei -50 und 2 Stunden bei 0 gerührt, über Nacht bei 0 stehengelassen und darauf unter Rühren mit 5 ml Eisessig versetzt.
Nach weiterem Rühren bei 0 während 1 Stunde wird der ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei max. 350 zum Sirup eingedampft und der ölige Rückstand in 1 Liter Essigester gelöst.
Man wäscht die Lösung bei 0 zuerst mit einer Mischung vo)n 50 ml 1n Salzsäure und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung, dann mit 50 ml 1n Natriumbicarbonatlösung und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung und schliesslich mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft bei höchstens 400 im Vakuum ein. Der ölig Rückstand wird aus 150 ml Äther und 100 ml Petrol äther kristallisiert. Man erhält 188 g tert.-Butyloxycarbonyl-L-methionin-methylester vom F. 67-690 und aus der Mutterlauge weitere 22 g vom F. 6P660, total 210 g = 80 S der Theorie.
5) L-Seryl-lrmetsiorin-methylester a) Hydrochlorid
175 g (0,5 Mol) t-Butyloxycarbonyl-L-seryl-L-meth- ionin-methylester werden in 1 Liter einer 2,5n Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss 75 Minuten bei 200 gehalten.
Die Lösung wird darauf im Vakuum bei höchstens 350 eingedampft, der ölige Rückstand zweimal mit je
200 ml Essigester extrahiert, im Vakuum von Essigester befreit und 3 Stunden bei 0,1 mm und 300 getrocknet.
Man erhält 151 g (ber. 144 g) Hydrochlorid des L-Seryl-L-methionin-methylesters in Form eines zähen Schaumes. Dieses Rohprodukt kann für die weitere Kondensation verwendet werden.
b) Freier Ester
23 g (etwa 75 mMol) rohes Hydrochlorid werden mit 200 ml trockenem Essigester übergossen und unter Rühren mit 20 ml einer 5n Lösung von Ammoniak in Methanol versetzt; nach 5 Minuten ist das Ausgangsmaterial gelöst, und das ausgeschiedene Arnmonium- chlorid wird abfiltriert. Das Filtrat wird sofort mit
150 ml Petroläther versetzt, auf 0 gekühlt und angeimpft, worauf sich der freie Ester in Form von feinen Nadeln abzuscheiden beginnt; nach 30 Minuten werden weitere 200 ml Petroläther zugegeben, und nach 1 Stunde wird das kristalline Material isoliert. Man erhält 15,4 g L-Seryl-L-methionin-methylester = 82 % der Theorie; F. 72-740. Die Substanz ist papierchromatographisch rein, enthält aber noch etwas Ammoniumchlorid.
Durch vorsichtiges Lösen in Essigester, Filtrieren und Ausfällen mit- Petroläther wird der reine Ester vom F. 81 bis 830 erhalten.
6) tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-L-seryl-kmethionin- methylester
56,2 g (0,2 Mol) t-Butyloxycarbonyl-Ltyrosin und 60 g (etwa 0,2 Mol) rohes L-Seryl-L-methionin-methylester-hydrochlorid werden in 1 Liter Acetonitril gelöst und mit 20,2 g Triäthylamin versetzt. Nach Kühlung auf -5 wird unter Rühren eine ebenfalls auf -5 vorgekühlte Lösung von 45,5 g (0,22 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 500 ml Acetonitril zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -5 und über Nacht bei 0 gerührt, wobei sich Dicyclohexylharnstoff und ein kleiner Teil des Reaktionsprodukts in kristalliner Form abscheiden.
Nach Zugabe von 1,2 ml Eisessig wird weitere 30 Minuten bei 0 gerührt und darauf etwa 15 Minuten auf 350 erwärmt, bis das Reaktionsprodukt in Lösung gegangen ist. Nach Kühlen auf 200 wird vom Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Fil trat im Vakuum bei max. 400 auf etwa 500 ml eingeengt. Beim Kühlen auf 0 kristallisieren 62 g des Tripeptidderivats vom F. 112-1200 aus; die Mutterlauge ergibt nach weiterem Einengen 28 g Material vom gleichen Schmelzpunkt; beide Fraktionen enthalten etwas Triäthylamin-hydrochlorid, das durch Verrühren mit Wasser entfernt wird.
Die so gereinigte Substanz zeigt den F. 1341360. Die ursprüngliche Acetonitril-Mutterlauge wird im Vakuum zum Sirup eingedampft, der teilweise kristalline Rückstand in 300 ml Essigester und 100 ml Wasser gelöst, die abgetrennte Essigesterphase bei 0 mit 1n Salzsäure, 1n Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt.
Es kristallisieren bei Zimmertemperatur noch 11,7 g Tripeptidderivat vom F. 132-1350. Gesamtausbeute: 83,7 g = 81% der Theorie. Die vereinigten Fraktionen liefern nach Umkristallisieren aus der 20fachen Menge Essigester das reine Tripeptidderivat vom F. 137-1390; [a]= -15,30 (c = 2 in Methanol); einheitlich im Dünnschichtchromatogramm.
7) L-Tyrosyl-L-seryl-L-methionin-methylester a) Hydrochlorid
200 g (0,39 Mol) t-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-L- seryl-L-methionin-methylester werden in 4 Liter Essigester heiss gelöst; die Lösung wird rasch auf etwa 250 gekühlt und sofort unter Rühren mit 2 Liter einer 4n Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester versetzt; nach 15 Minuten Rühren bei 200 beginnt sich das Reaktionsprodukt in flockiger Form auszuscheiden. Nach 75 Minuten wird die Suspension unter Rühren im Vakuum bei höchstens 400 auf 1,5 Liter eingeengt, die überstehende Lösung abdekantiert und der amorphe Rückstand zweimal mit je 1 Liter frischem Essigester verrührt. Das rohe Hydrochlorid lässt sich direkt für den Umsatz zu BOC-Ser-Tyr-Ser-Met-OCHx verwenden oder in den freien Ester überführen.
b) Freier Ester
Das oben beschriebene Ess igester-feuchte Hydrochlorid wird in 2 Liter abs. Essigester suspendiert und unter Rühren mit 400 ml einer 1,25n Lösung von Ammoniak in Methanol versetzt. Das Ausgangsmaterial geht rasch in Lösung, und Ammoniumchlorid scheidet aus; nach 10 Minuten wird filtriert, mit Essigesterí Methanol 5:1 nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft.
Der amorphe, Essigester-feuchte Rückstand wird unter Rühren in 350 ml Acetonitril bei 55-600 rasch gelöst; bei langsamer Kühlung der Lösung scheidet sich (nach Animpfen) der freie Ester kristallin ab; nach 5 Stunden bei Zimmertemperatur und 15 Stunden bei 0 wird das feste Material abfiltriert, mit kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei 30-350 getrocknet. Man erhält 94 g L-Tyrosyl-L-seryl-L-methionin-methylester vom F. 14P1460; aus der Mutterlauge werden nach vorsichtigem Einengen weitere 21 g gewonnen; Gesamtausbeute 115 g = 71 % der Theorie. Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Wasser ist der F. 147-1490; [a25 = 28,1 (c = 1,1 in Methanol).
8) tert.-13utyloxycarbonyl-L-seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L- methionin-methylester
103 g (0,25 Mol) L-Tyrosyl-L-seryl-L-methioninmethylester werden unter Rühren und Erwärmen auf 60-650 in einem Gemisch von 1,7 Liter Acetonitril und 100 ml Dimethylformamid gelöst und nach Kühlen auf Zimmertemperatur mit 56 g (0,25 Mol) t-Butyloxycarbonyl-L-serin-hydrat versetzt. Die Lösung wird auf 50 gekühlt, unter Rühren mit einer ebenfalls auf -5 vorgekühlten Lösung von 57 g (0,275 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 200 ml Acetonitril versetzt und
1 Stunde bei -50 und über Nacht bei 0 gerührt.
Nach Zugabe von 2 ml Eisessig wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten bei 0 gerührt und der Dicyclo hexylharustoft abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum bei höchstens 400 vollständig eingedampft und bei 0,1 mm und 400 von Dimethylformamid befreit. Das erhaltene Ö1 wird mit 300 ml Wasser verrührt.
Man lässt (nach Animpfen) 1-2 Stunden bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 0 stehen und filtriert dann das ausgeschiedene Tetrapeptidderivat ab, wäscht mit Eiswasser und trocknet im Vakuum bei 30-350: 132 g vom F. 85-950. Die Mutterlauge wird im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt, mit 250 ml Essigester extrahiert und die Essigesterphase unter guter Kühlung mit wenig in Salzsäure, in Natriumbicarbonatlösung und gesättig- ter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der als Gallerte erhaltene Rückstand wird mit 50 ml Wasser verrührt und das feste Produkt isoliert wie oben: 12,7 g vom F. 81-890. Beim Umkristallisieren aus 40 %igem Methanol erhält man das Produkt in Form feiner Nadeln vom F. 94-960 Es ist im Dünnschichtchromatogramm einheitlich, enthält aber noch etwas Dicyclohexylharnstoff, der jedoch weitere Umsetzungen nicht stört. Eine mehrmals aus Essigester und Methanol umkristallisierte Substanzprobe schmolz bei 118-1220; [a]2,7 = -29,8 + 10 (c = 2,1 in Methanol).
Beispiel 2
1) tert.-Butyloxycarbonyl-L-seryl-L-tyrosin-methylester
Eine Lösung von 22,3 g (0,1 Mol) t-Butyloxycarbonyl-L-serin-hydrat und 19,5 g (0,1 Mol) L-Tyrosinmethylester, in einem Gemisch von 600 ml Acetonitril und 150 ml Dimethylformamid, wird unter Rühren bei -5 0 mit 22,7 g (0,11 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt, 1 Stunde bei -5 weitergerührt und über Nacht bei 0 stehengelassen. Nach Zugabe von 3 ml Eisessig fiitriert man den ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Essigester auf. Die Essigesterlösung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand liefert beim Verreiben mit Äther 31,9 g (83 %) kristallines Dipeptidderivat vom F. 116-1190; nach Umkristallisieren aus Essigester ist der F. 120-1220; taX2D = -1,80 (c = 4 in Methanol).
2) tert.-Butyloxycarbonyl-L-seryl-L-tyrosin-hydrazid
27,5 g (70 mMol) t-Butyloxycarbonyl-L-seryl-Ltyrosin-methylester werden in 250 ml Methanol gelöst und mit 17,5 ml Hydrazinhydrat versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wird das ausgeschiedene kristalline Produkt abfiltriert und mit Methanol gewaschen, darauf während 15 Minuten mit 100 ml Wasser verrührt, wiederum abfiltriert und mit Wasser und Methanol gewaschen. Man erhält 27,5 g tert.-Bu tyloxycarbonyl-L-seryl-L-tyrosin-hydrazid. l/2H2N-NHg vom F. 215-2160 Es wird bei 0 rasch in 300 ml in Salzsäure gelöst und die Lösung mit 170 ml eisgekühlter 2n Natriumcarbonatlösung versetzt.
Nach einer Stunde bei 0 wird das ausgeschiedene kristalline Dipeptidhydrazid abfiltriert und mit Wasser und Methanol gewaschen: 21 g (75 % der Theorie), F. 192-1930; nach Umkristallisieren aus 50 2'dem Methanol schmilzt das Produkt bei 197-1990; [aJ25 = -11,60 (c = 2 in Dimethylformamid), -16,00 (c = 2 in Eisessig).
3) tert.-Butyloxycarbonyl-L-seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L- methionyl-methylester.
17,2 g (45 mMol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-seryl-Ltyrosin-hydrazid werden rasch in einem auf -10 vorgekühlten Gemisch von 90 ml 2n Salzsäure und 60 ml Dimethylformamid gelöst und tropfenweise unter Rühren mit 10 ml kalter 5n Natriumnitritlösung versetzt.
Nach weiterem Rühren während 5 Minuten bei -15 wird die Lösung durch Zugabe von kalter 2n Natrium bicarbonatlösung neutral gestellt und zweimal mit je 200 ml auf -10 vorgekühltem Essigester extrahiert.
Die Essigesterextrakte werden mit kalter gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, kurz bei 0 über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei höchstens 200 auf etwa 150 ml eingeengt. Die Lösung des Azids wird bei 00 mit einer Lösung von 11,2 g (45 mMol) L-Seryl-L-methionin-methylester in 250 ml eines Gemisches von Essigester/Tetrahydrofuran 1: 2 versetzt, 20 Stunden bei 0 stehengelassen und darauf im Vakuum eingedampft. Der bei 0,1 mm Hg getrocknete Rückstand liefert beim Verrühren mit Wasser 18,4 g (68 S) Tetrapeptidderivat vom F. 95-1050, das nach Umfällen aus Methanol vollständig identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt ist.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren nach Patentanspruch des Hauptpatentes zur Herstellung eines Dekapeptides der Formel L-Seryl L - tyrosyl-L-seryl-L-methionyl-L-glutamyl-L-histidyl-L phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophyl-glycin durch Kondensation von tert.-Butyloxycarbonyl-L-seryl-L-tyrosyl L-seryl-L-methionin-azid mit -tert.-Butyl-L-glutamyl-L- histidyl-L-phenylalanyl-Uarginyll-tryptophyl-glycin, dadurch gekennzeichnet, dass man das Azid über das Hydrazid aus dem Tetrapeptidderivat tert.-Butyloxycarbonyl - Dseryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-methionin-methyl- ester gewinnt, wobei der Methylester dadurch hergestellt wird, dass man a) tert.-Butyloxycarbonyl-serin mit L-Methioninmethylester kondensiert,aus dem erhaltenen Dipeptidderivat die tert.-Butyloxycarbonylgruppe abspaltet, den freien Dipeptidester mit tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosin kondensiert, aus dem erhaltenen tert.-Butyloxycarbonyl-L-tyrosyl-L-seryl-L-methionin-methylester die tert. Butyloxycarbonylgruppe abspaltet und den freien Tripeptidester mit tert.-Butyloxycarbonyl-L-serin zum tert. Butyloxyearbonyl-L-seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-methionin- methylester kondensiert oder b) tert.-Butyloxycarbonyl-L-serin mit L-Tyrosinmethylester kondensiert, den geschützen Dipeptidester in das Hydrazid überführt und dieses nach Umwandlung in das Azid mit dem nach a) hergestellten L-Seryl L-methionin-methylester zum tert.-Butyloxycarbonyl-L- seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-methionin-methylester kondensiert.
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