CH634548A5 - Verfahren zur herstellung von neuen peptiden. - Google Patents
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- CH634548A5 CH634548A5 CH361677A CH361677A CH634548A5 CH 634548 A5 CH634548 A5 CH 634548A5 CH 361677 A CH361677 A CH 361677A CH 361677 A CH361677 A CH 361677A CH 634548 A5 CH634548 A5 CH 634548A5
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Peptiden der Formel:
/
Ì
"N
(I)
?H2 /-X
R-NH-CH-CO-N
S-J
CO- oder spontanen Motilität und/oder eine stärkere Potenzierung der Dopaminwirkung als das bekannte TRH bewirken. TSH ist bekanntlich das thyreotrope Hormon, während TRH das Thyreotropin freisetzende Hormon ist.
5 Die oben erwähnten, strukturell nah verwandten Verbindungen der Formel:
R-,
10
I N
■vvl
HN-
■CO-
-NH-
jH2
•CH—CO-
20
25
CO-NH,
waren bereits bekannt (US-Patentschrift Nr. 3 912 705). In der Formel bedeuten R1; R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-C3-Älkylgruppe und X stellt ein Sauerstoff* oder Schwefelatom dar. Diese Verbindungen sind aber 30 in bezug auf ihre zentralstimulierenden Eigenschaften schwächer wirksam als die Verbindungen der oben gegebenen Formel I.
In der obigen Formel I ist die durch A wiedergegebene Alkylgruppe vorzugsweise eine unverzweigte oder verzweigte 35 Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Iso-butyl, Amyl, Hexyl, Octyl, Nonyl, Decyl usw. Die durch A wiedergegebene Aralkylgruppe ist vorzugsweise eine Gruppe, die aus einer Phenylgruppe besteht, an die eine unver-40 zweigte oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylen, Äthylen, 1,3-Trimethylen der Formel:
-CH,CH,CH,
CO-NH-A
worin A Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxy-alkyl oder Alkoxy bedeutet, R eine Gruppe der Formel:
Propylen der Formel:
CH3 -CH-CH,
50
Gruppen der Formel:
C0-
darstellt und X-S- oder -(CH2)n- bedeutet, wobei n = 1 oder 2 ist und R und die anderen in den Peptiden vorhandenen Aminosäurereste jeweils die L- oder die D-Konfigura-tion haben oder racemisch sein können.
Ziel der Erfindung ist es, neue Peptide der Formel I zur Verfügung zu stellen, die zwar eine schwächere TSH freisetzende ! Wirkung haben als das bekannte TRH (L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid), aber einen stärkeren Antagonismus gegen Anästhesie und/oder eine stärkere Stimulierung der ch3-
-ch2ch2ch2ch2-, ch2-ch-ch2
usw., gebunden ist. Die durch A wiedergegebene Alkoxy-alkylgruppe ist vorzugsweise eine unverzweigte oder ver-6o zweigte Gruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, z. B. Meth-oxymethyl, Methoxyäthyl, Propoxypropyl, Butoxybutyl, Methoxyoctyl usw. Die durch A wiedergegebene Alkoxy-gruppe enthält vorzugsweise bis zu 9 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise eine Alkoxygruppe, die den oben erwähnten Alkylgruppen A entspricht.
Die Hydroxyalkylgruppe enthält vorzugsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatome. Beispiele davon sind die als Beispiele von A genannten Alkylgruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen,
5
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die in einer beliebigen Stellung durch Hydroxyl substituiert sind.
In dieser Patentschrift werden die Aminosäuren, Peptide, Reste von Verbindungen, Schutzgruppen, Lösungsmittel usw. manchmal durch Abkürzungen gemäss den Regeln der IUPAC-IUB Commission on Biological Nomenclature oder durch die vom Fachmann gewöhnlich verwendeten Trivialnamen bezeichnet.
Es folgt eine Teilliste solcher Abkürzungen und Trivialnamen:
Histidin Prolin
Pipecolinsäure Glutaminsäure meta-Thiazolidin-5-carbonsäure
His: Pro: Pip: Glu: Tac:
COOH
H
Oct: 3-Oxo-5-carboxyperhydro-1,4-thiazin
H
,n.
lvN5<
COOH
Cbl: y-Carboxy-y-butyrolacton
.0
V- COOH
Z:
BOC. DCC: N3:
O'Bu
Tos:
HONB:
Hobt:
Hosu:
DCHA:
DMF:
Benzyloxycarbonyl t-Butoxycarbonyl Dicyclohexylcarbodiimid Azid t-Butylester Tosyl
N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid
N-Hydroxy-l,2,3-benzotriazol
N-Hydroxysuccinimid
Dicyclohexylamin
Dimethylformamid
(1)
Die obigen Abkürzungen können für die Reste der entsprechenden Verbindungen stehen, die eine Peptidbindung zu bilden vermögen.
Die Einführung von Schutzgruppen, die Bildung von s Peptidbindungen, die Entfernung von Schutzgruppen usw. können in an sich bekannter Weise erfolgen. Die Verbindungen der Formel I können entweder in flüssiger Phase oder in fester Phase erzeugt werden. Die Verfahren zur Peptidsyn-these an sich, die für die Herstellung der Verbindungen der io Formel I angewandt werden können, sind z.B. in den folgenden Publikationen beschrieben: The Peptides, Bd. 1 (1966), Schröder und Lubke, Academic Press, New York, U.S.A.: Amino Acids, Peptides and Proteins, Bde. 1-5, Herausgeber G.T. Young, publiziert von The Chemical Society, London; i5 Peptide Synthesis von Nobuo Izumiya (Maruzen); und US-PS 3 870 694 (Fujino et al.). Somit seien z. B. erwähnt: die DCC/HONB-Methode, die Azid-Methode, die Chlorid-Methode, die Säureanhydrid-Methode, die Mischanhydrid-Methode, die DCC-Methode, die Methode der aktivierten 20 Ester, die Methode unter Verwendung von Woodward's Reagens K, die Carbodiimidazol-Methode, die Redox-Me-thode, die EEDQ-Methode usw. EEDQ ist 1-Äthoxycar-bonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I wer-25 den Ausgangsprodukte verwendet, welche den durch Teilung entlang den drei gestrichelten Linien angezeigten Bruchstücken entsprechen.:
30
35
40
/
Ì
-N
(*)
?h2 ; /—x
R-NH-CH-C0+
^ ,
CO-f nh-a
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen nach den in 45 Ansprüchen 1,7, 8 und 9 definierten Verfahren hergestellt. Diese Verfahren können durch folgende Schemata veranschaulicht werden.
p-\J
C00H
+ h2n-a
Kondensation
(p) Ent-
"X blockierung /—x P-His-OH + HIN | P-N ■
V'
C0NH-A
j
V
CONH-A
Kondensation
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I
•x
(P) Ent- (P)
„ ' ,/ X blockierung. TT ' P-His-N — ^ H'His-N
V
CONH-A , CONH-A
V
+(P)-R-OH
Kondensation
R-His-n^f r blockierung (P).r_hìs-n
Ent-
(P)
lis-N I
V
CO-NH-A
CONH-A
(2)
(P)-R-OH + H-His-O-(P)
1
Kondensation
(P)-R-His-O-(P)
Entblockierung
(P)-R-His-OH + HN
CO-NH-A
X
Ent-
r-His-N I < Blockierung (p)-r-hìs-N
Kondensation X
:is-N I
V
CONH-A
CO-NH-A
(3)
(P)-R-His-OH +
HN" I
r
COO(P)
Kondensation
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(P)-R-His-N
X
S-J
COO(P) Entblockierung
(P)-R-His-N
COOH
+ h2n-a
■X
R-His-
is-N^ | <■
Entblockierung
Kondensation
/-x (P)-R-His-N
CONH-A
CONH-A
(4)
(P) P-His-OH
I
+
/-%
HN
V
COO-®
/ Kondensation
(P) P-His-N
COO-(p) Entblockierung
(P)
(P)-R-OH + H-His-N
I
/- X'
V
COO- (P Kondensation
P-N I
V
000-(Pj
Entblockierung
(p)
(P)-R-His-N
coo-0
H0N-A
f d
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(P)
f y^-X (P)-R-His-N
V
OONH-A Entblockierung
•
R-His-N
V
CONH-A
In den obigen Formeln bedeutet P eine Schutzgruppe; (P) bedeutet, dass eine Schutzgruppe nicht unbedingt erforderlich ist; P in einem Kreis bedeutet ein Harz für die Verwendung bei der Synthese in fester Phase; der Ausdruck «Kondensation» bedeutet nicht nur die Kondensation unter Verwendung eines wasserabspaltenden Kondensationsmittels, sondern auch die Kondensation über ein Zwischenprodukt wie das Azid, das Chlorid, den aktivierten Ester oder dergleichen.
Vor der Umsetzung zwecks Bildung einer Peptidbindung bei der Herstellung der Verbindung der Formel I können die funktionellen Gruppen, wie Amino-, Imino- und Carboxyl-gruppen, die nicht an der Reaktion teilnehmen bzw. nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, in bekannter Weise mit Schutzgruppen geschützt werden. Die für die Peptid-bildungsreaktionen erforderlichen Amino-, Imino- und Carboxylgruppen können durch bekannte Aktivierungsmethoden aktiviert werden.
Als Schutzgruppen für die a-Aminogruppe eines beliebigen Ausgangsmaterials, z.B. die a-Aminogruppe des Histi-dins, die nicht an der Reaktion teilnimmt, seien herkömmliche Schutzgruppen, wie Z, BOC, tert.-Amyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phthaloyl, Trifluoracetyl, Formyl usw., genannt. Als Schutzgruppe für den Imidazolkern des Histidinrestes kommen bekannte Gruppen, wie Tosyl, Ben-zyl, 2,4-Dinitrophenyl usw., in Frage, obgleich dieser Schutz nicht unbedingt erforderlich zu sein braucht.
Die Carboxylgruppe der Ausgangsverbindung, die an der beabsichtigten Reaktion nicht teilnimmt, kann vorher mit einer bekannten Schutzgruppe geschützt werden. So kann sie z.B. in Form eines Esters, z.B. des Methyl-, Äthyl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl, tert.-Butyl- oder tert.-Amylesters, oder eines Metallsalzes, z.B. des Natrium- oder Kaüumsalzes, geschützt werden.
Die Carboxylgruppe, die an der beabsichtigten Reaktion teilnimmt, kann vorher aktiviert werden, z.B. in Form bekannter aktivierter Ester, z.B. der Pentachlorphenol-, 2,4,5-Trichlorphenol-, 2,4-Dinitrophenol-, Cyanomethylalkohol-, p-Nitrophenol-, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxi-mid-, N-Hydroxysuccinimid-, N-Hydroxyphthalimid- und N-Hydroxy-l,2,3-benzotriazolester, oder in Form der Carbonsäureanhydride, Anzide usw., die den Ausgangscarbonsäuren entsprechen. Unter den oben erwähnten aktivierten Estern sind die N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarb-oximidester, die N-Hydroxy-l,2,3-benzotriazolester, die N-Hydroxysuccinimidester usw. in bestimmten Fällen vorteilhafter für die Kondensation der Histidingruppe, weil sie eine verhältnismässig geringe Neigung zur Herbeiführung der Racemisierung haben.
20 Die vorliegende Kondensationsreaktion kann in einem Lösungsmittel, das die gewünschte Reaktion nicht stört, ausgeführt werden, z.B. in DMF, Chloroform, Dioxan und Tetrahydrofuran.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer kön-25 nen in geeigneter Weise aus den Bereichen gewählt werden, die bei der herkömmlichen Peptidsynthese angewandt werden, und betragen vorzugsweise ca. — 30 bis ca. + 60 °C bzw. ca. 2 bis ca. 24 Stunden.
Wenn das durch diese Kondensation gebildete Peptid 30 eine Schutzgruppe aufweist, kann die Schutzgruppe nach einer herkömmlichen Methode entfernt werden. Beispiele von solchen Entblockierungsmethoden sind die katalytische Reduktion mit einem Katalysator, z.B. Palladiumschwarz, Palladium auf Kohle, Platin usw., die Solvolyse mit Hilfe eines 35 sauren Reagenzes, z.B. Fluorwasserstoff, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Trifluoressigsäure usw., und die Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak.
Am Ende der Reaktion kann die erzeugte Verbindung der Formel I in Form der freien Verbindung oder in Form 40 eines Salzes mit einer Säure mit Hilfe von an sich bekannten Methoden, z.B. Phasenübertragung, Extraktion, Chromatographie, Kristallisation, Umfällung usw., aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden.
Die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Verbin-45 düngen der Formel I können ebenfalls mit Hilfe von bekannten Verfahren oder diesen bekannten Verfahren analogen Verfahren hergestellt werden.
Die erzeugten Verbindungen der Formel I vermögen mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen Säuren, so z. B. Salzsäure, oder organischen Säuren, z. B. Essigsäure und Weinsäure, Salze zu bilden.
Die erfmdungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind wertvoll, da sie Antagonismus gegen Anästhesie und/oder Antagonismus gegen Schlaf und/oder Süss mulierung der spontanen Motilität und/oder Potenzierung der Dopaminwirkung bei Tieren, z.B. Mäusen, Ratten, Katzen, Hunden und Affen, bewirken. Da ferner diese Verbindungen wenig oder keine TSH freisetzende Wirkung haben, sind sie auch in dieser Hinsicht wertvoll. Von den Verbin-60 düngen der Formel I sind die L-Isomeren am vorteilhaftesten und das racemische Gemisch am zweitvorteilhaftesten. Die Verbindungen der Formel I können an Tiere, z.B. Mäuse, Ratten, Katzen, Hunde und Affen, oder an Menschen als Mittel zum Beschleunigen des Erwachens aus der Narkose, 65 als Stimulantien für die spontane Motilität oder als Poten-ziatoren für die Dopaminwirkung verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I sind auch brauchbar bei der Behandlung von Schlafmittelvergiftungen, Bewusstseins
9
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trübung, Hyperkinesie, Schizophrenie, Depressionen und Parkinson-Syndrom.
Mögliche Verabreichungswege sind parenterale, z. B. intravenöse, intramuskuläre oder subkutane, orale, rektale, nasale Verabreichung und dergleichen.
Die Dosierung der Verbindungen der Formel I, die zur Erzielung der oben erwähnten Wirkungen erforderlich ist, hängt von der speziellen Art der Verbindung der Formel I, der Art und dem Gesundheitszustand des Tieres bzw. des Menschen, der Art der Verabreichung usw. ab. Zum Beispiel kann man eine geeignete Dosis im Bereich von ca. 0,1 mg pro kg bis 10 mg pro kg (pro Dosis) im Falle der parenteralen Verabreichung und im Bereich von ca. 5 mg pro kg bis 500 mg pro kg (pro Dosis) bei der oralen Anwendung wählen.
Die Verbindungen der Formel I können zwar als solche verabreicht werden, aber sie können auch in ähnliche Darreichungsformen wie das bekannte TRH formuliert werden, z.B. als injizierbare Präparate, Pulver und Tabletten.
In allen Beispielen und pharmakologischen Testdaten beziehen sich alle Hinweise auf Aminosäuren, Peptide und andere Verbindungen, die optische Isomere haben, auf die L-Verbindungen, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1 Synthese von Oct.His.Pro.NH2
(a) Synthese von 3-Oxo-5-carboxyperhydro-l,4-thiazin 3,6 g (0,02 Mol) S-Carboxymethyl-L-cystein werden in
40 ml Wasser suspendiert, worauf 20 ml 1-normales Natriumhydroxyd zugesetzt werden. Die Reaktion wird in einem verschlossenen rohrförmigen Reaktor 48 Stunden lang bei 110°C ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Säule (4,5 x 12,0 cm) mit Amberlite IR-120 B (H+-Form) geleitet, wodurch es entsalzt wird. Der Ausfluss wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Eisessig gelöst. Nach Zugabe von Äther werden die resultierenden Kristalle durch Filtration gewonnen. Ausbeute 1,55 g (48,1%); Schmelzpunkt 152,0 bis 153,0 °C; optische Drehung [a]o25 +1,1° (c = 0,64 in Wasser).
Elementaranalyse für C5H703NS:
Berechnet: C 37,26 H 4,38 N 8,69 S 19,89 Gefunden: C 36,97 H 4,28 N 8,54 S 19,73
(b) Synthese von Z-His-Pro-NH2
32,7 g (0,12 Mol) Z-Pro-NH2 werden in Methanol mit Palladiumschwarz als Katalysator in herkömmlicher Weise katalytisch reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende kristalline Rückstand wird im Vakuum gut getrocknet. Getrennt werden 36,4 g (0,12 Mol) Z-His-NH.NH2 in 360 ml 1-normaler Salzsäure gelöst. Nach Zusatz von 480 ml Äthylacetat wird die Lösung auf 0 °C gekühlt. Unter kräftigem Rühren wird eine Lösung von 8,3 g (0,12 Mol) Natriumnitrit in 30 ml Wasser zugetropft. Nach 3 Minuten werden 144 ml einer kalten 55%igen Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Die Äthylacetatschicht wird entfernt und die wäss-rige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Die beiden Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Diese getrocknete Äthylacetatlösung wird mit dem vorher erhaltenen trockenen Pulver vereinigt und darauf kräftig gerührt. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 150 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, worauf das Gemisch 12 Stunden lang bei 4 °C gerührt wird. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird durch Zugabe von kaltem Wasser kristallisiert. Er wird weiter aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 24,5 g (53,0%); Schmelzpunkt 112,0 bis 228,0 °C: optische Drehung [a]o22 -39,8° (c = 0,53, in Wasser).
Elementaranalyse für Ci9H23N504.0,5H20:
Berechnet: C 57,86 H 6,13 N 17,76 Gefunden: C 58,16 H 6,03 N 17,65
(c) Synthese von Oct.His..Pro.NH2
1,20 g (0,00312 Mol) Z.His.Pro.NH2 werden in 15 ml 25%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure gelöst, worauf man die Lösung bei Raumtemperatur 40 Minuten lang stehen lässt. Nach Zugabe von 150 ml Äther wird der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen und in einem Exsikkator mit Natriumhydroxyd 12 Stunden lang getrocknet. Das getrocknete Pulver wird in 20 ml N,N-Dime-thylformamid gelöst und unter Kühlen mit 0,88 ml (0,00624 Mol) Triäthylamin versetzt. Die resultierenden Salzkristalle werden entfernt; 502 mg (0,00312 Mol) 3-Oxo-5-carboxyper-hydro-l,4-thiazin und 670 mg (0,00374 Mol) HONB werden in dem Filtrat gelöst. Dann werden bei 0 °C 772 mg (0,00374 Mol) DCC zugesetzt, worauf man in einem Kühlschrank 48 Stunden lang rührt. Das resultierende Nebenprodukt Di-cyclohexylharnstolf wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene ölige Produkt wird mit Äthylacetat versetzt und der resultierende Niederschlag in 70 ml eines Lösungsmittelgemisches aus Methanol und Chloroform (1:9) gelöst. Die Lösung lässt man auf eine Säule (4,5 x 6,0 cm) mit Kieselgel laufen; nach Durchfluss von 300 ml des gleichen Lösungsmittels wie oben erfolgt die Eluierung mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (4:6). Die an dem gewünschten Produkt reichen Fraktionen werden vereinigt; nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird der ölige Rückstand in Wasser gelöst. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Ausbeute 771 mg; optische Drehung [oi]d2S —57,5° (c = 0,53, in Wasser); Dünnschichtchromatographie: Rfj (n-Butanol:Äthylacetat:Essigsäure:Wasser = 1:1:1:1, Träger = Kieselgel, Farbreaktion nach Pauly) 0,34. Elementaranalyse für C16H2204N6S.5H20:
Berechnet: C 39,67 H 6,65 N 17,36 S 6,62 Gefunden: C 39,39 H 5,12 N 17,43 S 6,79
Beispiel 2 Synthese von Oct.His.Pip.NH2
(a) Synthese von Z-Pip-NH2
3,95 g (0,015 Mol) Z-Pip.OH und 2,70 g (0,015 Mol) HONB werden in 50 ml eines Gemisches aus Dioxan und Äthylacetat (4:1) gelöst. Dann werden bei 0 °C 3,09 g (0,015 Mol) DCC zugesetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Nebenprodukt Dicyclohexyl-harnstoff wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter kräftigem Rühren tropfenweise mit 5 ml konzentriertem wäss-rigem Ammoniak versetzt. Nach 5 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wird mit 5%igem Natriumbicarbonat und 1-normaler Salzsäure gewaschen und danach getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von Pe-troläther kristallisiert. Das Produkt wird weiter aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 2,62 g (66,7%); Schmelzpunkt 110,0 bis 111,0 °C; optische Drehung [a]d26 — 36,l°(c = 0,42, in Methanol). Elementaranalyse für C14Hi803N2:
Berechnet: C 64,10 H 6,92 N 10,68 Gefunden: C 64,11 H 6,90 N 10,67
(b) Synthese von Z-His-Pip.NH2
In routinemässiger Weise werden 5,3 g (0,02 Mol) Z-Pip.NH2 katalytisch zu H.Pip.NH2 reduziert. Getrennt werden 6,1 g (0,02 Mol) Z.His.NH.NH2 wie in Beispiel 1 (b) in das Azid übergeführt und bei 4 °C 4 Tage lang und bei
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
634 548
Raumtemperatur 24 Stunden lang mit einer Lösung von H.Pip.NH2 in 100 ml DMF umgesetzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in einem Lösungsmittelgemisch Rf2 (Äthylacetat:Pyridin:Essigsäure:Wasser = 60:20:6:11) gelöst und durch Chromatographie über Kieselgel (Säule 3,0 x 20,0 cm) mit dem gleichen Lösungsmittelsy-stem wie oben gereinigt. Die an dem gewünschten Produkt reichen Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man ein öliges Produkt erhält. Ausbeute 4,0 g (50,0%); optische Drehung [ci]d21 — 48,6° (c = 0,54, in DMF). Elementaranalyse für C20H25O4N5.H2O:
Berechnet: C 57,54 H 6,52 N 16,78 Gefunden: C 57,47 H 6,48 N 15,46
(c) Synthese von Oct-His-Pip.NH2
1,20 g (0,003 Mol) öliges Z.His-Pip.NH2 werden HO Minuten lang mit 12 ml 25%igem Bromwasserstoff in Essigsäure behandelt; danach werden 100 ml Äther zugegeben. Der resultierende Niederschlag wird durch Filtration gewonnen und in einem Exsikkator mit Natriumhydroxyd 12 Stunden lang getrocknet. Das getrocknete Pulver wird in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 0,84 ml (0,006 Mol) Triäthylamin unter Kühlen neutralisiert. Das ausgefällte Salz wird abfiltriert und das Filtrat direkt als Aminkomponente für die nächste Reaktion verwendet. Unterdessen werden 484 mg (0,003 Mol) 3-Oxo-5-carboxyper-hydro-l,4-thiazin und 540 mg (0,003 Mol) HONB in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung mit 618 mg (0,003 Mol) DCC versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt. Diese Lösung von aktiviertem Ester wird mit der oben hergestellten Lösung von Amin-komponenten vereinigt und das gesamte Gemisch 12 Stunden lang bei 4°C gerührt. Das Nebenprodukt Dicyclohexyl-harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Äther verrieben.
Das so erhaltene Pulver wird in 100 ml eines Gemisches aus Methanol und Chloroform (1:9) gelöst und durch eine Säule (2,5 x 16,0 cm) mit Kieselgel geleitet. Die Säule wird zuerst mit 700 ml des gleichen Lösungsmittels wie oben gewaschen und mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (4:6) eluiert. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge 0,1-normaler Essigsäure gelöst und mit Hilfe einer Säule (5,5 x 40,0 cm) mit Se-phadex LH-20 weiter gereinigt. Die an der Verbindung reichen Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute 740 mg; optische Drehung [a]D21 —52,3° (c = 0,70, in Wasser); Dünnschichtchromatographie Rfj = 0,50. Elementaranalyse für C17H2404N6S.CH3C00H.4H20: Berechnet: C 42,21 H 6,71 N 15,55 S 5,93 Gefunden: C 41,94 H 5,38 N 16,00 S 6,48 Aminosäureanalyse (bei 110 °C 24 Stunden lang in 6-nor-maler Salzsäure hydrolysiert): His 0,93(1); S-Carboxy-methylcystein 1,03(1); Pip 1,00(1), durchschnittliche Rückgewinnung 94,2%.
Beispiel 3 Synthese von Oct-His-Pro.NH.CH3 (a) Synthese von Z.Pro.NH.CH3
12,5 g (0,05 Mol) Z.Pro.OH werden zusammen mit 9,8 g (0,055 Mol) HONB in 100 ml Dioxan gelöst, worauf unter Kühlen 11,3 g (0,055 Mol) DCC zugesetzt werden. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und das Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird kräftig mit 5,06 g (0,075 Mol) Methylaminhy-drochlorid, 10,5 ml (0,075 Mol) Triäthylamin und 10 ml Wasser gerührt. Nach 12 Stunden wird das Lösungsmittel
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abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wird mit 5%igem Natriumbicarbonat und 1-normaler Salzsäure gewaschen und dann getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert und der ölige Rückstand s mit Petroläther behandelt. Die so erhaltenen rohen Kristalle werden aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 8,2 g (63,3%); Schmelzpunkt 48,0 bis 49,0 °C; optische Drehung [ctjo21 —28,1° (c = 0,68, in DMF).
io Elementaranalyse für C14H1803N2:
Berechnet: C 64,10 H 6,92 N 10,68 Gefunden: C 64,03 H 6,92 N 10,65
(b) Synthese von BOC.His.Pro.NH.CH3
ls 5,2 g (0,02 Mol) Z.Pro.NH.CH3 werden in herkömmlicher Weise katalytisch zu H.Pro.NH.CH3 reduziert. Getrennt werden 11,8 g (0,02 Mol) BOC. His (Tos).OH. DCHA-Salz in Äthylacetat suspendiert und mit 110 ml eisgekühlter 0,2-normaler Schwefelsäure kräftig geschüttelt. 20 Die Äthylacetatschicht wird zweimal mit Wasser gewaschen; nach dem Trocknen wird das Äthylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand und das oben hergestellte H.Pro.NH.CH3 werden zusammen mit 200 ml eines Gemisches aus Acetonitril und Methylenchlorid (1:1) 2s gelöst und danach mit Eis gekühlt. Diese Lösung wird mit 4,12 g (0,02 Mol) DCC versetzt und das Gemisch 12 Stunden lang gerührt. Das Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 20 ml N,N-Di-30 methylformamid gelöst, worauf 2,70 g (0,04 Mol) Hobt zugegeben werden. Man lässt das Gemisch 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wird dreimal mit Wasser extrahiert. 35 Die wässrige Schicht wird mit Natriumbicarbonat auf pH = 8 gebracht, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Äthyl-40 acetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand mit Petroläther behandelt. Das resultierende Pulvèr wird durch Filtration gewonnen. Ausbeute 2,60 g (35,6%): Schmelzpunkt 75,0 bis 80,0 °C; optische Drehung [a]D21 — 22,7° (c = 0,74; in N,N-Dimethylformamid). 45 Elementaranalyse für c17H27Ö4N5:
Berechnet: C 55,87 H 7,45 N 19,17 Gefunden: C 56,16 H 7,55 N 18,39
(c) Synthese von Oct. His-Pro.NH-CH3
so 1,46 g (0,004 Mol) BOC-His-Pro-NH-CH3 werden in 15 ml 25%igem Bromwasserstoff in Essigsäure gelöst, worauf man die Lösung 20 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen lässt. Nach Zugabe von 150 ml Äther wird der resultierende Niederschlag durch Filtration gewonnen und in ei-55 nem Exsikkator mit Natriumhydroxyd 12 Stunden lang getrocknet. Das so erhaltene trockene Pulver wird in 15 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und unter Kühlen mit 1,12 ml (0,008 Mol) Triäthylamin versetzt. Das resultierende Salz wird abfiltriert und das Filtrat als solches für die nächste Re-60 aktion verwendet. Getrennt werden 645 mg (0,004 Mol) 3-Oxo-5-carboxyperhydro-l,4-thiazin und 720 mg (0,004 Mol) HONB in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, worauf unter Kühlung 825 mg (0,004 Mol) DCC zugesetzt werden. Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt.
65 Zu dieser Lösung wird die vorher wie oben beschrieben hergestellte Aminlösung zugesetzt, worauf das Gemisch 12 Stunden lang bei 4 °C gerührt wird. Das Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat im Va-
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kuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther behandelt, wobei man ein Pulver erhält, das dann in 100 ml eines Gemisches aus Methanol und Chloroform (1:9) gelöst wird. Man lässt die Lösung auf eine Säule (5,0 x 12,0 cm) mit Kieselgel laufen. Nach dem Waschen der Säule mit 500 ml des gleichen Lösungsmittels erfolgt die Eluierung mit einem Gemisch aus Methanol und Chloroform (4:6). Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge 0,1-normaler Essigsäure gelöst und durch Leiten durch eine Säule (5,5 x 40,0 cm) mit Sephadex LH-20 weiter gereinigt. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute 1,04 g; optische Drehung [<x]d21 —62,6° (c = 0,63, in Wasser); Dünnschichtchromatographie Rfj = 0,36.
Elementaranalyse für C17H2404N6S.CH3C00H.4H20: Berechnet: C 42,21 H 6,71 N 15,55 S 5,93 Gefunden: C 41,88 H 5,20 N 15,63 S 6,42
Beispiel 4
Synthese von Oct.His.Pro.NHCH2CH2CH2CH3
(a) Synthese von Z-Pro-NHCH2CH2CH2CH3
12,5 g (0,05 Mol) Z-Pro-OH werden wie in Beispiel 3 (a) beschrieben in den aktiven Ester übergeführt, der unter Zusatz von 5,7 ml (0,06 Mol) n-Butylamin 12 Stunden lang gerührt wird. Das Dioxan wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatschicht wird mit 5%igem Natriumbicarbonat und 1-normaler Salzsäure gewaschen und dann getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert; nach Zugabe von Petroläther wird der Rückstand abfiltriert. Das rohe Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 14,0 g (92,7%); Schmelzpunkt 94,0 bis 95,0 °C; optische Drehung [cc]d21 — 39,6° (c = 0,54, in N,N-Dimethylformamid).
Elementaranalyse für C17H2403N2.
Berechnet: C 67,08 H 7,95 N 9,20 Gefunden: C 66,83 H 7,90 N 9,05
(b) Synthese von BOC.His.Pro.NHCH2CH2CH2CH3 Unter Verwendung von 6,1 g (0,002 Mol) Z.Pro-
NHCH2CH2CH2CH3 wird die im Titel genannte Verbindung in der gleichen Weise synthetisiert, wie in Beispiel 3 (b) für die Synthese der Methylverbindung beschrieben. Ausbeute 4,4 g (53,5%); Schmelzpunkt 65,0 bis 70,0 °C; optische Drehung [a]o21 — 27,3° (c = 0,70, in N,N-Dimethylform-amid).
Elementaranalyse für C20H33O4N5:
Berechnet: C 58,94 H 8,16 N 17,19 Gefunden: C 59,05 H 8,51 N 16,47
(c) Synthese von Oct-His-Pro-NHCH2CH2CH2CH3 Unter Verwendung von 1,63 g (0,004 Mol) BOC-His-
Pro-NHCH2CH2CH2CH3 wird die im Titel genannte Verbindung in der gleichen Weise synthetisiert, wie in Beispiel 3 (c) für die Synthese der Methylverbindung beschrieben. Ausbeute 1,16 g; optische Drehung [ci]d21 —65,0° (c = 0,60, in Wasser); Dünnschichtchromatographie Rft = 0,62. Elementaranalyse für C20H30O4N6S.CH3COOH.4H2O: Berechnet: C 45,35 H 7,25 N 14,42 S 5,50 Gefunden: C 44,85 H 5,75 N 14,94 S 6,36
Beispiel 5
Synthese von Oct-His-Pro-NHCH2CH2C6H5 (a) Synthese von Z.Pro-NHCH2CH2C6H5
Unter Verwendung von 12,5 g (0,05 Mol) Z.Pro.OH wird die obige Verbindung in der gleichen Weise synthetisiert, wie in Beispiel 4 (a) für die n-Butylverbindung beschrieben. Ausbeute 16,0 g (90,9%); Schmelzpunkt 85,0 bis 88,0 °C; optische Drehung [<x]d21 —39,6° (c = 0,54, in N,N-Dimethyl-formamid).
Elementaranalyse für C2iH2403N2:
Berechnet: C 71,57 H 6,86 N 7,59 Gefunden: C 71,38 H 6,72 N 7,87
(b) Synthese von BOC.His-Pro.NHCH2CH2C6H5
Unter Verwendung von 7,0 g (0,02 Mol) Z.Pro.NHCH2 CH2C6H5 wird die obige Verbindung in der gleichen Weise synthetisiert, wie in Beispiel 3 (a) für die Herstellung der Methylverbindung beschrieben. Ausbeute 6,5 g (71,4%); Schmelzpunkt 70,0 bis 75,0 °C (Zersetzung); optische Drehung [a]ü21 — 21,7° (c = 0,75, in N,N-Dimethylformamid). Elementaranalyse für C24H3304N5:
Berechnet: C 63,27 H 7,30 N 15,38 Gefunden: C 63,41 H 7,49 N 14,59
(c) Synthese von Oct-His-Pro.NHCH2CH2C6H5
Unter Verwendung von 1,82 g (0,004Mol) BOC.His.Pro. NHCH2CH2C6H5 wird die obige Verbindung in der gleichen Weise synthetisiert, wie in Beispiel 3 (c) für die Synthese der Methylverbindung beschrieben. Ausbeute 1,37 g; optische Drehung [a]o21 —80,5° ( c = 0,56, in Wasser); Dünnschichtchromatographie Rfx = 0,64.
Elementaranalyse für C24H30O4N6S.CH3COOH.3H2O: Berechnet: C 52,52 H 6,43 N 14,13 S 5,39 Gefunden: C 52,15 H 5,73 N 14,32 S 5,61
Beispiel 6 Synthese von Cbl. His-Pro.NH2
(a) Synthese von y-Carboxy-y-butyrolacton
29,4 g (0,2 Mol) H.Glu.OH werden in 200 ml Wasser suspendiert, und eine Lösung von 16,8 g (0,24 Mol) Natriumnitrit in 120 ml Wasser und 120 ml 2-normale Schwefelsäure werden bei Raumtemperatur innerhalb eines Zeitraums von ca. 90 Minuten gleichzeitig zugetropft. Man lässt das Reaktionsgemisch 12 Stunden lang stehen. Das Wasser wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit heissem Aceton versetzt. Das Aceton wird aus dem Extrakt abdestilliert und der ölige Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt. Die gewünschte Verbindung wird als Destillat bei 0,5 mm Quecksilbersäule zwischen 170,0 und 175,0 °C erhalten. Ausbeute 14,3 g (55,0%); Schmelzpunkt 50 °C; optische Drehung [a]o27 — 11,4° (c = 0,77, in 2-normalem Natriumhydroxyd).
Elementaranalyse für C5H604.0,5H20:
Berechnet: C 44,61 H 4,87 N 0,00 Gefunden: C 44,69 H 4,77 N 0,00
(b) Synthese von Cbl.His-Pro.NH2
1,43 g (0,011 Mol) y-Carboxy-y-butyrolacton und 3,46 g (0,013 Mol) Pentachlorphenol werden in N,N-Dimethyl-formamid gelöst, worauf die Lösung mit Eis gekühlt wird. Dann werden 2,37 g (0,0115 Mol) DCC zugegeben, worauf die Lösung 4 Stunden lang gerührt wird. Getrennt werden 3,85 g (0,01 Mol) Z.His-Pro.NH2 wie in Beispiel 1 (c) behandelt, wobei man eine Lösung von H.His-Pro-NH2 in N,N-Dimethylformamid erhält. Die obigen beiden Lösungen werden vereinigt und bei 4 °C 48 Stunden lang gerührt. Das Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben und das resultierende Pulver durch Filtration gewonnen. Das Pulver wird zweimal mit heissem Acetonitril und dann mit Äthylacetat gewaschen. Das resultierende Pulver wird in Wasser gelöst und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird gefriergetrock-
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net. Ausbeute 3,80 g; optische Drehung [cc]d22 — 53,4° (c = 0,56, in Wasser); Dünnschichtchromatographie Rfj = 0,43. Elementaranalyse für C16H2105N5.5,5H20:
Berechnet: C 41,56 H 7,17 N 15,15 Gefunden: C 41,55 H 5,41 N 15,02
Beispiel 7 Synthese von Cbl.His-Pip.NH2 390 mg (0,003 Mol) y-Carboxy-y-butyrolacton werden wie in Beispiel 6 (b) beschrieben behandelt, um den Penta-chlorphenylester herzustellen.
Getrennt werden 1,20 g (0,003 Mol) Z.His.Pip.NH2 in gleicher Weise wie in Beispiel 2 (c) behandelt, um eine Lösung Von H.His-Pip.NH2 in N,N-Dimethylformamid herzustellen. Die beiden Lösungen werden vereinigt, worauf das Gemisch bei 4°C 12 Stunden lang gerührt wird. Das Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben und das resultierende Pulver zweimal mit heissem Acetonitril gewaschen und in 0,1-normaler Essigsäure gelöst. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat durch Leiten durch eine Säule (5,5 x 40,0 cm) mit Sephadex LH-20 gereinigt. Die an der gewünschten Verbindung reichen Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute 400 mg; optische Drehung [a]o21 —49,1° (c = 0,86, in Wasser). Dünnschichtchromatographie Rfj = 0,45.
Elementaranalyse für C17H23O5N5.0,5CH3COOH.3H2O: Berechnet: C 46,85 H 6,77 N 15,18 Gefunden: C 46,62 H 5,68 N 15,35
Beispiel 8 Synthese von Cbl-His-Pro-NH-CH3 Nach dem in Beispiel 6 (b) beschriebenen Verfahren werden 520 mg (0,004 Mol) y-Carboxy-y-buryrolacton in den Pentachlorphenylester übergeführt. Getrennt werden 1,46 g (0,004 Mol) BOC-His-Pro-NH-CH3 nach dem in Beispiel 3 (c) beschriebenen Verfahren behandelt, um eine Lösung von H-His-Pro-NH-CH3 in N,N-Dimethylformamid herzustellen.
Die beiden Lösungen werden vereinigt und 12 Stunden lang bei 4 °C gerührt. Das Nebenprodukt Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum destilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben. Das resultierende Pulver wird zweimal aus Acetonitril und Äthylacetat umgefällt und in einer kleinen Menge 0,1-normaler Essigsäure gelöst. Das unlösliche Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird durch Leiten durch eine Säule (5,5 x 40,0 cm) mit Sephadex LH-20 gereinigt. Die Hauptfraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute 860 mg; optische Drehung [oc]d21 —68,0° (c = 0,63, in Wasser); Dünnschichtchromatographie Rfj = 0,35.
Elementaranalyse für C17H23O5N5.0,5CH3COOH.3H2O: Berechnet: C 46,85 H 6,77 N 15,18 Gefunden: C 46,88 H 5,79 N 15,17
Beispiel 9
Synthese von Cbl.His-Pro-NHCH2CH2CH2CH3 Unter Verwendung von 520 mg (0,004 Mol) y-Carboxy-y-butyrolacton und 1,63 g (0,004 Mol) BOC-His-Pro-NHCH2CH2CH2CH3 wird die obige Verbindung in der gleichen Weise synthetisiert, wie in Beispiel 8 für die Methylverbindung beschrieben. Ausbeute 852 mg; optische Drehung [o]d21 —66,4° (c = 0,67, in Wasser); Dünnschichtchromatographie Rfj = 0,60.
Elementaranalyse für C20H29OsNs.O,5CH3COOH.3,5H2O: Berechnet: C 49,21 H 7,47 N 13,67 Gefunden: C 48,85 H 6,40 N 13,80
Beispiel 10
Synthese von Cbl-His-Pro-NHCH2CH2C6H5 Unter Verwendung von 520 mg (0,004 Mol) y-Carboxy-y-butyrolacton und 1,82 g (0,004 Mol) BOC-His-Pro-s NHCH2CH2C6H5 wird die obige Verbindung in der gleichen Weise synthetisiert, wie in Beispiel 8 für die Synthese der Methylverbindung beschrieben. Ausbeute 517 mg; optische Drehung [cc]d21 —78,8° (c = 0,52, in Wasser); Dünnschichtchromatographie Rfj = 0,63.
io Elementaranalyse für C24H29OsN5.0,5CH3COOH.6H2O: Berechnet: C 49,58 H 7,16 N 11,57 Gefunden: C 49,63 H 5,43 N 11,96
Beispiel 11
15 Synthese von Oct-His-Pro-NHCH2CH2CH2CH2CH3
(a) Synthese von Z-His-Pro-O'Bu
10,0 g (0,033 Mol) Z-Pro-O'Bu werden in Methanol über einem Palladiumkatalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck einge-20 engt. Der Rückstand wird mit einer kalten Lösung von Z-His-N3, das aus 9,1 g (0,03 Mol) Z-His-NHNH2 hergestellt wurde, in Äthylacetat versetzt. Das Gemisch wird bei 4°C 72 Stunden lang gerührt und dann mit einer 5%igen wäss-rigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das 25 Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Petroläther verrieben und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 9,5 g (71,4%); Schmelzpunkt 143 bis 145 °C; optische Drehung [ci]d26 -41,7° (c = 0,47 in DMF).
30 Elementaranalyse für C23H30OsN4:
Berechnet: C 62,42 H 6,83 N 12,66 Gefunden: C 62,15 H 6,75 N 12,71
(b) Synthese von Oct-His-Pro-OH
35 2,06 g (0,01 Mol) DCC werden zu einer Lösung von H-His-Pro-O'Bu, das aus 4,42 g (0,01 Mol) Z-His-Pro-O'Bu durch katalytische Hydrierung hergestellt wurde, 1,61 g (0,01 Mol) 3-Oxo-5-carboxyperhydro-l,4-thiazin und 1,79 g (0,01 Mol) HONB in DMF gegeben, worauf das Gemisch 12 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Der gebildete Harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, dann abfiltriert und im Vakuum über P205 getrocknet. Das getrocknete Pulver wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang 45 mit 25 ml Trifiuoressigsäure behandelt, um den tert.-Butyl-ester zu hydrolysieren. Die überschüssige Säure wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit Äther verrieben, dann abfiltriert und im Vakuum über Natriumhydroxydplätzchen getrocknet.
so Das getrocknete Pulver wird aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (9:1) gelöst und auf eine Kieselgelsäule (5,0 x 8,0 cm) gegossen. Die Säule wird mit dem gleichen Lösungsmittel gewaschen und dann mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (6:4) eluiert. Die 55 Hauptfraktionen werden aufgefangen und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung in 50 ml 0,2-normaler Salzsäure gelöst und dann gefriergetrocknet. Ausbeute 2,60 g (60,5%); optische Drehung [ci]d21 — 61,9° (c = 0,49, in Wasser); Dünnschichtchromatographie 60 Rfj = 0,35.
Elementaranalyse für C16H2105N5S.HC1.2,5H20: Berechnet: C 40,29 H 5,72 N 14,68 S 6,23 Gefunden: C 40,28 H 5,09 N 14,65 S 6,19
65 (c) Synthese von Oct-His-Pro-NHCH2CH2CH2CH2CH3 620 mg (0,003 Mol) DCC werden zu einem Gemisch aus 432 mg (0,001 Mol) Oct-His-Pro-OH, 269 mg (0,0015 Mol) HONB und 0,29 ml (0,0025 Mol) n-Amylamin in DMF ge
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geben, worauf das Gemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Der gebildete Harnstoff wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und das resultierende Pulver in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 (c) beschrieben gereinigt. Ausbeute 110 mg; optische Drehung [cx]d2 1 — 65,4° ( c = 0,35, in Wasser); Dünnschichtchromatographie Rfj = 0,73. Elementaranalyse für C21H32O4N5S.CH3COOH.2H2O: Berechnet: C 49,27 H 7,19 N 14,99 S 5,72 Gefunden: C 48,83 H 6,56 N 15,36 S 5,57
Beispiel 12
Die unten aufgeführten Verbindungen werden in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 (c) beschrieben unter Verwendung der entsprechenden Amine hergestellt.
Synthese von Oct-His-Pro-NHCH2CH3 Ausbeute 137 mg; optische Drehung [cc]d2 1 —67,7° (c = 0,31, in Wasser); Dünnschichtchromatographie Rfj = 0,55. Elementaranalyse für C18H2604N6S.CH3C00H.H20: Berechnet: C 47,99 H 6,44 N 16,79 S 6,41 Gefunden: C 47,74 H 6,43 N 16,74 S 6,15
Synthese von Oct-His-Pro-NH-CH2CH2CH3 Ausbeute 90 mg; optische Drehung [<i]d21 —51,6° (c = 0,31, in Wasser); Dünnschichtchromatographie R^ = 0,65. Elementaranalyse für Ci9H2804N6S.CH3C00H.2H20: Berechnet: C 47,36 H 6,81 N 15,78 S 6,02 Gefunden: C 47,29 H 6,13 N 15,49 S 6,02
Synthese von Oct-His-Pro-NHCH2CH2CH2CH2CH2CH3 Ausbeute 105 mg; optische Drehung [cc]d23 —66,4° (c = 0,54, in Wasser); Dünnschichtchromatographie Rft = 0,70. Elementaranalyse für C22H3404N6S.CH3C00H.2H20: Berechnet: C 50,16 H 7,36 N 14,62 S 5,58 Gefunden: C 49,76 H 7,18 N 15,78 S 5,66
Nach dem obigen Verfahren können auch die folgenden Peptide hergestellt werden:
Oct-His-Pro-NHCH2CH2OCH3,
Cbl-His-Pro-NHCH2CH2OCH3,
Oct-His-Pro-NHCH2CH2OH,
Cbl-His-Pro-NHCH2CH2OH,
Oct-His-T ac-NH2,
Oct-His-Tac-NHCH2CH2CH2CH3,
Oct-His-Tac-NHCH2CH2OCH3,
Oct-His-Tac-NHCH2CH2OH,
Cbl-His-Tac-NH2,
Cbl-His-Tac-NHCH2CH2CH2CH3,
Cbl-His-Tac-NHCH2CH2OCH3 und
Cbl-His-Tac-NHCH2CH2OH.
Ergebnisse von pharmakologischen Tests
Testverfahren:
1) TSH freisetzende Wirkung
Unter Verwendung von Ratten wurde ein Test nach der s Methode von Schally et al. [J. Biol. Chem. 244,4077 (1966)] ausgeführt.
2) Antagonismus gegen Anästhesie (Antidepressorwirkung)
55 mg pro kg Pentobarbitalnatrium wurden intraperitoneal an 4 Wochen alte, männliche Mäuse (ICR/JCL) verab-10 reicht; als der Aufrichtereflex verschwunden war, nämlich nach 10 Minuten, wurden die Verbindungen der Formel I und TRH (physiologische Kochsalzlösung zum Vergleich) intravenös verabreicht. Die Zeiten, die verliefen ehe der Aufrichtereflex wieder auftrat, wurden bestimmt [Prange et 15 al., Life Sei 14,447-455 (1974)].
3) Die Aktivität steigernde Wirkung
Unter Verwendung von Gruppen von je 10 vier Wochen alten männlichen Mäusen (ICR/JCL) wurde je Maus in ein Aktivitätsrad gesetzt, worauf die die Aktivität steigernde 20 Wirkung der Medikation auf die Mäuse beobachtet wurde. Die kumulierte Anzahl Rotationen, die durch die spontane Aktivität der Mäuse im Verlauf von 3 Stunden nach der intravenösen Verabreichung der Verbindungen der Formel I verursacht wurden, wurde mit der Anzahl der Rotationen 25 für die Vergleichsgruppe verglichen.
4) Die Dopaminwirkung potenzierende Wirkung
Unter Verwendung von 10 männlichen Mäusen (ICR/ JCL), bei denen einer der Schweifkerne des extrapyramidalen Systems durch Saugen zerstört worden war, wurden die 30 Wirkungen von Verbindungen der Formel I auf die Anzahl und die prozentuale Häufigkeit der Kopfdrehungen, die durch 0,25 mg pro kg Apomorphin (intraperitoneal), d.h. eines Stimulans für die Dopaminrezeptoren, unter dem Ein-fluss einer Prämedikation (18 bis 22 Stunden) mit 2 mg pro 35 kg Reserpin (intraperitoneal) verursacht wurden, untersucht.
Somit wurde eine Verbindung der Formel 130 Minuten vor der Verabreichung von Apomorphin verabreicht, und das Ergebnis wurde mit demjenigen für die unbehandelten Mäuse (Vergleichsgruppe) verglichen. Dieser Test wurde 40 ausgeführt, um die potenzierende Wirkung der Verbindung auf die Wirkung von Dopamin auf das zentrale Nervensystem zu bestimmen; das Prinzip des Tests ist gleich wie das Prinzip des von Everett et al. [Fed. Proc. 23,1964] ausgeführten Versuchs zum Testen der DOPA-synergistischen 45 Wirkung ausgeführt wurde und die Verabreichung von DL-DOPA umfasste.
Die relativen Wirkungen der Verbindungen der Formel I nach den obigen vier Verfahren wurden ausgedrückt anhand der Verhältnisse der Wirkung von gleichen Dosen der Verso bindungen der Formel I und TRH, wobei die Wirkungen von TRH gleich 1 gesetzt wurden. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Testverbindung TSH frei- Antagonismus Die spontane Die Dopamin-
setzende gegen Aktivität Wirkung
Wirkung Anästhesie steigernde potenzierende
Wirkung Wirkung
TRH 1111
Oct-His-Pip-NH2 0,5 1,57 5 4,00
Cbl-His-Pro-NH2 0,01-0,02 1,25 1,0 16,00
Die anderen Verbindungen der Formel I können nach 65 fahren auf ihre pharmakologischen Wirkungen getestet werden in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren den.
hergestellt und nach den vorstehend beschriebenen Testver-
s
Claims (9)
- 634 548PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:(p) P-His-N.//"VXÌ-N(I)CO-NH-Adie Schutzgruppe P abspaltet, die erhaltene Verbindung der 10 Formel:CH0 I 2R-NH-CH-CO-N/ XVJ<p>His-N/■\■ XCO-NH-Aworin A Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxy-alkyl oder Alkoxy bedeutet, R eine Gruppe der Formel:CO-NH-A20 mit einer Carbonsäure der Formel (P)-R-OH kondensiert und von der erhaltenen Verbindung der Formel:CO- oder 0.oC0-25T(P)-R-His-N-XCO-NH-Adarstellt und X-S- oder -(CH2)n- bedeutet, wobei n = 1 oder 2 ist, und ihrer Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel H2N-A mit einer N-geschützten Aminosäure der Formel:30-XP-N.die Schutzgruppen P, wenn vorhanden, abspaltet, wobei A, R und X obige Bedeutungen haben, P eine Schutzgruppe und (P) Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 35 dass R und die anderen in der Verbindung der Formel I vorhandenen Aminosäurereste alle die L-Konfiguration aufweisen.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R die Gruppe der Formel:COOHkondensiert, von der entstandenen Verbindung der Formel:•X4045HXj.co-P-N\CO-NH-Adie Schutzgruppe P abspaltet, die erhaltene Verbindung der Formel:darstellt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, so dass R die Gruppe der Formel:CO-55CO-NH-Amit einem Histidin P-His(P)-GH, dessen a-Aminogruppe geschützt und dessen Ring-Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist, kondensiert, von der entstandenen Verbindung der Formel:darstellt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von L-2-Oxo-tetrahydrofuran-5-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid. 6o 6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von L-3-Oxo-perhydro-1,4-thiazin-5-carbonyl-L-histidyl-L-prolin-n-butylamid.
- 7. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der in Anspruch 1 gegebenen Formel I und ihrer Salze mit phar-65 mazeutisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel (P)-R-OH mit einem Histidin H-His-O-(P), dessen Carboxylgruppe frei oder geschützt ist, kondensiert, von der entstandenen Ver-3634 548bindung der Formel (P)-R-His-O-(P) die Schutzgruppe der Carboxylgruppe, wenn vorhanden, abspaltet, anderseits eine Verbindung der Formel H2N-A mit einer N-geschützten Aminosäure der Formel:\XP-N.(P ) -R-His-N'COO-(P)die Schutzgruppe der Carboxylgruppe, wenn vorhanden, ab-10 spaltet, die erhaltene Verbindung der Formel:COOHkondensiert, von der entstandenen Verbindung der Formel:-XX\P-N\CO- NH-Adie Schutzgruppe P abspaltet, die erhaltenen Verbindungen der Formel:(P)-R-His-COOH20 mit einer Verbindung der Formel H2N-A kondensiert und von der entstandenen Verbindung der Formel:(P)-R-His-N\■ X(P)-R-His-OH undHN'\CO-NH-A30CO-NH-Akondensiert und von der entstandenen Verbindung der Formel:Xdie Schutzgruppe P, wenn vorhanden, abspaltet.
- 9. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der in Anspruch 1 gegebenen Formel I und ihrer Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeich-35 net, dass man ein Histidin P-His(P)-OH, dessen a-Amino-gruppe geschützt und dessen Ring-Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer N-geschützten Aminosäure der Formel:(P)-R-His- N^CO-NH-Adie Schutzgruppe P, wenn vorhanden, abspaltet.
- 8. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der in Anspruch 1 gegebenen Formel I und ihrer Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel (P)-R-OH mit einem Histidin H-His-O-(P), dessen Carboxylgruppe frei oder geschützt ist, kondensiert, von der entstandenen Verbindung der Formel (P)-R-His-O-(P) die Schutzgruppe der Carboxylgruppe, wenn vorhanden, abspaltet, die erhaltene Verbindung der Formel (P)-R-His-OH mit einer Aminosäure der Formel:4045P-NCOO-IP50welche an ein Harz ® zwecks Synthese in fester Phase durch ihre Carboxylgruppe gebunden ist, kondensiert, von der entstandenen Verbindung der Formel:(P)
- I .P-His-R'XHNV60C00—(Pdie Schutzgruppe P abspaltet, die erhaltene Verbindung der Formel:COQ-(P)H(P) -iîis-N-Xderen Carboxylgruppe frei oder geschützt ist, kondensiert, von der entstandenen Verbindung der Formel:COO-"S6345484mit einer Carbonsäure der Formel (P)-R-OH kondensiert, durch Kondensation der entstandenen Verbindung der Formel:(P)I(P)-R-His-N/" \■ Xeoo mit einer Verbindung H2N-A die Bindung der Carboxylgruppe an das Harz ® auflöst und von der entstandenen Verbindung der Formel:(P)I(P)-R-His-N/"\XCO-NH-A die Schutzgruppen P, wenn vorhanden, abspaltet.
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