CH473819A - Verfahren zur Herstellung von Hydroxylaminverbindungen - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von Hydroxylaminverbindungen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxylaminverbindungen der Formel I
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 worin R einen Alkylenrest bedeutet, und ihrer Metallkomplexe. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel II
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 oder deren Metallkomplexen die endständige Aminogruppe mit der endständigen Carboxylgruppe durch intermolekulare Kondensation verknüpft. R ist vor allem der   Äthylenrest    Die Verbindung der Formel I, worin R für den   Äthylenrest    steht, wird als DesferrioxaminE bezeichnet. Ihr Ferrikomplex ist das Ferrioxamin E.



   Für die Kondensation bedient man sich vorzugsweise eines Kondensationsmittels, z. B. eines Carbodiimids, wie des Dicyclohexylcarbodiimids.



   Die metallfreien Verbindungen bilden mit Metallen wie Kupfer, Antimon, Kobalt und insbesondere Eisen die entsprechenden Metallkomplexe.



   Die Ausgangsstoffe der Formel II werden erhalten, indem man nach dem im Hauptpatent Nr.   447 198    beschriebenen Verfahren Verbindungen der Formel
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 herstellt, worin   Rt    für Wasserstoff und R2 für den Rest -CO-R-COOH einer Dicarbonsäure steht. Metallkomplexe, wie z. B. Eisenkomplexe, von Verbindungen der Formel II werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel II mit Metallsalzen, z. B. Eisensalzen wie Ferrichlorid, umsetzt. Der Eisenkomplex der Verbindung der Formel II, worin R für den Äthylenrest steht, ist das in gewissen Mikroorganismen vorkommende Ferrioxamin G.



   Auf Grund ihrer Eigenschaften mit Metallen, z. B. den oben genannten, sehr stabile Komplexe zu bilden, besitzen die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So verhindern sie z. B. die Ablagerung eisenhaltiger Pigmente im Gewebe bzw. bewirken sie in Fällen von Eisenablagerung im Organismus eine Ausscheidung des Eisens, z. B. bei Hämochromatose und Hämosiderose sowie auch bei Lebercirrhose.



  Sie können auch zur Ausscheidung anderer Metalle aus dem Organismus verwendet werden, z. B. von Kupfer.



  Die Metallkomplexe dieser Verbindungen, in erster Linie die Eisen- und Kobaltkomplexe, besitzen antianämische Eigenschaften und können dementsprechend als Heilmittel, beispielsweise bei Entblutungsanämie und Eisenmangelanämie, verwendet werden.



   Die verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial.



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, verwendet werden.



   Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Die Lösung von 120 mg Ferrioxamin-G-hydrochlorid in 1 ml Wasser und 35 ml Dimethylformamid lässt man zu einer Mischung von 10 g Dicyclohexyl-carbodiimid in 25 ml Dimethylformamid zutropfen, worauf man das Reaktionsgemisch 3 Wochen bei Zimmertemperatur stehen lässt. Das Dimethylformamid wird im Vakuum weitgehend abgedampft, der Rückstand unter Eiskühlung mit 20 ml l-n. Essigsäure versetzt und über Nacht stehen gelassen. Der ausgefallene Dicyclohexyl-harnstoff wird abgenutscht und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der abfiltrierte Dicyclohexyl-harnstoff ist noch etwas rötlich gefärbt und wird daher aus Äthanol umkristallisiert. Die rötlichen Mutterlaugen dampft man ein und vereinigt beide Ein dampfrückstände.

   Diese unterwirft man einer Craig
Verteilung:   n-Butanol -Benzylalkohol-      0,001 -n.- Salz-    säure-gesättigte Kochsalzlösung   2:1:3:0,6    mit 37 Stufen.



   Die rot gefärbten Substanzen befinden sich in den Fraktionen
15-24: Ferrioxamin E und
28-33: Acetyl-ferrioxamin G.



   Die Fraktionen 15-24 werden vereinigt und mit Di  äthyläther versetzt, wodurch das Ferrioxamin E voll ständig in die wässerige Phase gedrängt wird. Die wässrige Phase versetzt man mit etwa 200/oiger Koch salzlösung, schüttelt sie mit Chloroform-Phenol (1 ml:
1 g) 3mal aus und klärt den Extrakt durch Filtration an einer kurzen Celitesäule. Das Filtrat wird mit dem doppelten Volumen Diäthyläther versetzt, 3mal mit we nig Wasser ausgezogen, die wässrigen Phasen noch 2mal mit Äther gewaschen und dann im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Es verbleiben 15 mg rotbraunes amorphes Pulver, welches aus ca. 1 ml heissem Me thanol kristallisiert wird. Man erhält Ferrioxamin E in rotbraunen feinen Nädelchen, die ihre Doppelbrechung bei 2800 verlieren und schwarz werden, ohne zu schmel zen (Übereinstimmung mit authentischem Material).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Ferrioxamin
G ist der Eisenkomplex von   30-(ss-Carboxyäthyl)-7,18,       29-trihydroxy- 8,11,19,22,30-pentaoxo-1,7,12,18,23,29-    hexaaza-triacontan. Es wird durch Überführung des im
Beispiel 1 des Hauptpatentes Nr. 447 198 unter k be schriebenen Desferrioxamins G in den Eisenkomplex erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Hydroxylaminver bindungen der Formel I EMI2.1 worin R einen Alkylenrest bedeutet, und ihrer Metallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel II EMI2.2 oder deren Metallkomplexen die endständige Aminogruppe mit der endständigen Carboxylgruppe durch intermolekulare Kondensation verknüpft.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen herstellt, in denen R den Äthylenrest bedeutet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die intermolekulare Kondensation mittels eines Carbodiimids ausgeführt wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die intermolekulare Kondensation mittels des Dicyclohexylcarbodiimids ausgeführt wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Eisenkomplexe von Verbindungen der Formel I herstellt.