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Verfahren zur Herstellung neuer Trihydroxamsäuren
In der Patentschrift Nr. 224808 wurde die Herstellung der Ferrioxamine beschrieben. Wie dort angegeben wurde, sind letztere eisen-und stickstoffhaltige Verbindungen. Das Eisen kann aus ihnen entfernt werden, wenn man die rotbraune, ein Ferrioxamin enthaltende Lösung mit einer Mineralsäure oder einem starken Alkali behandelt. Lässt man auf die so gewonnene, ein Desferri-ferrioxamin enthaltende farblose Lösung ein Eisen- (III)-salz, z. B. Eisen- (III)-chlorid, einwirken, so zeigt sich wieder die für die Ferrioxamine typische Färbung.
Es wurde nun gefunden, dass die Desferri-ferrioxamine 7, 18, 29-Trihydroxy-8, ll 19, 22, 30-pentaoxo-
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Desferri-ferrioxamin E ist die 33-gliedrige, ringgeschlossene Verbindung, in welcher die endständige Carboxylgruppe im 30- (ss-Carboxyäthyl)-7, 18, 29-trihydroxy-8, ll, 19, 22, 30-pentaoxo-l, 7, 12, 18, 23, 29- - hexaaza-triacontan mit dem N-Atom verbunden ist.
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Trihydroxamsäuren der Formel I
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worin R Wasserstoff, ein Acylradikal oder einen unsubstituierten oder substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, R einen Acylrest, der gegebenenfalls eine freie oder veresterte Carboxylgruppe enthält, dar-
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mit dem NI-Atom-verbunden ist, der O-Acylderiva.e und der Salze dieser Verbindungen.
EinAcylrestR oder R ist z. B. ein aliphatischer Acylrest, insbesondere ein Alkanoyl- oder Alkenoylrest, wie der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Stearyl-oder Oleylrest, oder ein sub- stituierter Alkanoylrest, z. B. ein freier oder funktionell abgewandelter, z.
B. veresterter Succinyl- oder Glutarylrest, oder ein Aminosäurerest, insbesondere einer der natürlichen a-Aminosäurereste, wie der Glycyl-, Alanyl-, Valyl- oder Leucylrest, ferner ein Aroyl- und Aralkanoylrest, beispielsweise ein unsubstituierter oder substituierter Benzoylrest, wie der Salicyl-, p-Hydroxy-benzoyl-, p-Amino-salicyl-, p-Methoxy-benzoyl-, p-Äthoxy-benzoyl,p-Äthoxyäthoxy-benzoyl-oderp-Äthoxy-polyäthylen-oxy- -benzoylrest, ein Naphthol-, freier oder veresterter Phthaloyl-, Carbobenzoxy- oder Phenylacetylrest.
Stellt Rl einen Kohlenwasserstoffrest dar, so ist ein solcher vorzugsweise ein Arylrest, insbesondere der m-Dinitrophenvlrest.
Die Trihvdroxamsäuren der Formel I sind, im Falle R nicht für einen Acylrest steht, Basen, welche mit Säuren Salze bilden. Für die Herstellung solcher Salze werden speziell therapeutisch anwendbare Säuren herangezogen, entweder anorganische Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, weiter Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphor-
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säuren, oder organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Ox.
il-,
Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Hydroxymalein- oder Di- hydroxymaleinsäure, Benzoe-, Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-, Zimt-,
Mandel-, Salicyl-, 4-Amino-salicyl-, 2-Phenoxy-benzoe-oder 2-Acetoxy-benzoesäure-, Methansul- fon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluol-sulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulf- anilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die 0-unsubstituierten Verbindungen zeigen auch sauren Charakter und können deshalb mit Basen
Salze bilden. Letztere sind vorzugsweise solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkali- metallen, wie des Natriums, Kaliums oder Kalziums, oder von organischen Basen, z. B. aliphatischen
Aminen.
Auf Grund ihrer Eigenschaften mit Metallen, besonders mit Eisen, sehr stabile Komplexe zu bilden, besitzen die Verbindungen der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So verhindern'sie z. B. die Ablagerung eisenhaltiger Pigmente im Gewebe bzw. bewirken sie in Fällen von Eisenablagerung im
Organismus eine Ausscheidung des Eisens, z. B. bei Hämochromatose und Hämosiderose sowie auch bei
Lebercirrhose. Sie können auch zur Ausscheidung anderer Metalle aus dem Organismus verwendet werden, z. B. von Kupfer. Auch als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Stoffe können die oben genannten Verbindungen dienen.
Besonders wertvolle Verbindungen sind solche der Formel I, worin Rl die angegebene Bedeutung hat und R für den Acetyl- oder den freien oder veresterten Succinylrest steht, ihre Salze mit therapeutisch anwendbaren Säuren oder organischen Aminen, Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyden. Speziell hervor- gehoben seien die oben angeführten Desferri-ferrioxamine B, G, D und E und ihre Salze der letztgenannten Art.
Die eingangs genannten Trihydroxamsäuren können erhalten werden, wenn man Metallkomplexe von Verbindungen der Formel I, worin Rl und R die genannte Bedeutung haben, insbesondere die Eisenkomplexe, mit Mineralsäuren, starken Alkalien oder komplexbildenden Stoffen, z. B. 8-Hydroxy-chinolin, behandelt, die erhaltenen metallfreien Verbindungen isoliert und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen den Rest Rl einführt oder gegebenenfalls abspaltet und/oder 0-Acylgruppen bildet oder abspaltet und/oder, falls erwünscht, in erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe diese verestert und/oder Salze bildet.
Die Umsetzung der genannten Metallkomplexe mit Mineralsäuren, insbesondere Salzsäure, wird vorzugsweise so vorgenommen, dass man aus der sauren, wässerigen Lösung erst das Metall, z. B. das Eisen, mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise mit Äther, extrahiert, hierauf die Lösung annähernd neutral stellt und nun die metallfreie Verbindung mit einem Lösungsmittel, z. B. n-Butanol, extrahiert.
Wird eine den Metallkomplex enthaltende Lösung mit einem starken Alkali versetzt, so scheidet sich das Metall zumeist als feinflockiges Hydroxyd ab und kann z. B. abfiltriert oder abzentrifugiert werden.
Hierauf kann man, wie oben angegeben, nach Neutralisation oder schwacher Ansäuerung der Lösung die metallfreie Verbindung extrahieren.
Verwendet man zur Entfernung des Metalles einen Komplexbildner, beispielsweise 8-Hydroxy-chinolin, so führt man die Umsetzung vorzugsweise in einem Niederalkanol, wie Methanol, durch. Der gebildete Metallkomplex-Niederschlag wird abgetrennt und überschüssiges Fällungsmittel, wie 8-Hydroxy- - chinolin, beispielsweise nach dem Einengen des Filtrates aus der wässerigen Lösung z. B. mit Chloroform extrahiert.
In den so erhaltenen Trihydroxamsäuren kann man in üblicher Weise eine gegebenenfalls freie 1-Aminogruppe acylieren, beispielsweise mit einem Säureanhydrid in gepufferter alkoholischer Lösung oder mit einem Säurehalogenid in wässerigem, schwach alkalischem Medium. Gegebenenfalls entstandene 0-Acylderivate können z. B. durch Einwirkung von Ammoniak in die. 0-unsubstituierten N-Acylver- bindungen übergeführt werden. Die Substitution der 1-Aminogruppe durch einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. den m-Dinitrophenylrest, erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden.
Hydrogenolytisch abspaltbare N-Acylreste, beispielsweise der Carbobenzoxyrest, können auf beliebiger Stufe in bekannter Weise abgespalten werden. In erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe, z. B. in Desferri-ferrioxamin G, kann die freie Carboxylgruppe nach den in der Peptidchemie bekannten Methoden verestert werden.
Als Ausgangsstoffe können natürliche Ferrioxamine sowie die aus diesen herstellbaren Derivate, z. B. die aus den Ferrioxaminen B oder G erhältlichen N-R-Verbindungen, worin R die eingangs genannte Bedeutung hat, oder die aus Ferrioxamin G oder seinen N-R-Verbindungen herstellbaren Derivate mit veresterter endständiger Carboxylgruppe herangezogen werden. Die Substitution der 1-Aminogruppe der Ferri-
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oxamine B oder G, z. B. deren Acylierung, wird in üblicher Weise vorgenommen. Die N-Acylverbindun- gen erhält man beispielsweise durch Umsetzung der genannten Ferrioxamine mit einem Säureanhydrid in alkoholischer Lösung.
In Ferrioxamin G oder seinen N-Acylderivatenlässt sich die freie endstalldige Carb- oxylgruppe nach üblichen Methoden verestern. Die Veresterung wird zweckmässig mit Diazoverbindungen durchgeführt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Verbindungen gewonnen werden. Letztere kön- nen ebenfalls nach bekannten Methoden entweder in die vorerwähnten Säureadditionssalze oder gegebe- nenfalls Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder die Salze von organischen Basen übergeführt werden.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als
Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden
Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form ihrer Salze verwendet. So können z. B. in Zwischenprodukten mit freien Hydroxyl- oder Carboxylgruppen letztere acyliert oder verestert werden.
Die neuen Hydroxylaminverbindungen können in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Gelatine, Milchzucker, Glukose, Kochsalz, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle Benzyl- alkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger.
Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Pulver, Salben, Cremen, Suppositorien, Vials oder in flussiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, verwendet werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I : Eine Lösung von 25 g Ferrioxamin B-hydrochlorid in 500 ml Methanol wird mit einer Lösung von 50 g reinem 8-Hydroxychinolin (zweimal umkristallisiert aus EtOH-H20) in 500 ml Methanol versetzt. Man lässt dann während 4 - 5 h bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung färbt sich unter Ausscheidung von kristallisiertem Eisen-Oxychinolin schwarz. Man filtriert durch eine Glasfilternutsche (G4), wäscht mit wenig Methanol nach und engt das schwarzgefärbte Filtrat bei 30 - 380 im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgeschlemmt und mit je 300 ml Chloroform fünfbis sechsmal ausgeschüttelt, wobei schwarzgefärbte Stoffe in die organische Phase aufgenommen werden.
Die Chloroformextrakte passieren zwei Schneidetrichter mit 100 ml Wasser und werden dann verworfen.
Die jetzt gelb gefärbten, oxychinolin-freien, wässerigen Phasen werden vereinigt und bei 400 im Vakuum am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der kristalline, gelbliche Eindampfrückstand wird zweimal aus Wasser-Methanol-Aceton wie folgt umkristallisiert : 1 g wird in 5 ml 800/obigem Methanol heiss gelöst und rasch mit 15 ml warmem Aceton versetzt. Die langsame Kristallisation erfolgt während
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- 19Beispiel 2: Eine Lösung von 300 mg Ferrioxamin B-hydrochlorid in 10 ml Wasser wird mit 20 ml In-Natronlauge versetzt und das ausgeschiedene Eisen- (IIt)-hydroxyd abzentrifugiert. Das Filtrat wird sofort mit In-Salzsäure neutralisiert. Man schüttelt die erhaltene fast farblose Lösung mehrmals mit n-Butanol aus und wäscht die vereinigten Auszüge mit wenig Wasser.
Nach dem Abdampfen des Butanols im Vakuum erhält man einen kristallinen, gelblichen Rückstand, der in der in Beispiel 1 angegebenen Weise
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;. ! : 11, 94 g30-Methyl-7, I8, 29-trihydroxy-8, lI, I9, 22, 30-pentaoxo-l, 7, 12, I8, 23, 29--hexaaza-triacontan-hydrochlorid und 1, 64 g wasserfreies Natriümacetat werden in 200 ml Methanol durch kurzes Aufkochen in Lösung gebracht. Hierauf kühlt man rasch auf Raumtemperatur ab und versetzt sofort, d. h. bevor Kristallisation eintritt, mit 180 ml Essigsäureanhydrid. Das Gemisch wird während 17 h unter Feuchtigkeitsausschluss stehen gelassen und hierauf am Vakuum zum öligen Rückstand eingeengt.
Dieser wird zwecks Entfernung von Essigsäure zweimal mit zirka 200 ml Butanol im Vakuum nachverdampft. Den öligen Rückstand, der vorwiegend das Tetraacetylderivat enthält, nimmt man in 200 ml
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gemischt werden. Nach Zugabe von insgesamt 16 ml n-Valeriansäurechlorid und insgesamt zirka 38 ml
5n-Natronlauge lässt man noch 15 min weiterrühren. Hierauf werden die Phasen getrennt. Die wässerige
Phase wird mit dreimal 200 ml Chloroform nachextrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen wäscht man mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonat-und mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Na- triumsulfat und dampft im Vakuum bis zum Sirup ein.
Den öligen Rückstand (29 g) nimmt man in 500 ml
Methanol auf, sättigt die Lösung bei 00 mit Ammoniakgas und lässt hierauf während 16 h bei 250 stehen.
Hierauf wird zur Trockene eingedampft und im Hochvakuum gut nachgetrocknet. Den kristallinen Rückstand (16, 4 g) kocht man in Aceton auf, lässt die Mischung 15 h bei 00 stehen und filtriert. Das abgetrennte weisse Kristallpulver wird aus einem Gemisch von 150 ml Wasser und 70 ml n-Propanol bei 1000 umkristallisiert und man erhält 1-Valeryl-30-rnethyl-7, 18, 29-trihydroxy-8, 11, 19, 22, 30-pentaoxo- -1, 7, 12, 18, 23, 29-hexaaza-triacontan als farbloses Kristallisat vom F. 181-183 .
Die erhaltene Verbindung ist im Gegensatz zum Ausgangsmaterial auch in heissem Wasser schwer löslich. Sie löst sich auch nicht gut in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln. Dagegen kann sie in Mischungen von Wasser und organischen Lösungsmitteln heiss in Lösung gebracht werden.
Beispiel 9 : 5, 97 g 30-Methyl-7, 18, 29-trihydroxy-8, ll, 19, 22, 30-pentaoxo-1, 7, 12, 18, 23, 29- - hexaaza-triacontan-hydrochlorid werden in 40 ml Wasser und 50 ml Dioxan aufgeschlemmt, unter starkem Schütteln mit dem Vibromischer mit 5n-Natronlauge auf PH 9 gestellt und hierauf mit 10 ml Portionen einer Lösung von 18, 18 g Stearinsäurechlorid in 60 ml Dioxan versetzt. Dabei wird der PH des Gemisches durch tropfenweises Zugeben von 5n-Natronlauge auf PH 9 gehalten. Nach Zugabe von vier Portionen Stearinsäurechloridlösung versetzt man noch mit 50 ml Wasser und 200 ml Chloroform. Das Gemisch trennt sich hiebei in zwei klare Phasen, die für die weitere Reaktion durch starkes Schütteln mit dem Vibromischer intensiv gemischt werden. Nach beendigter Zugabe des Säurechlorides wird noch 1 h bei PH 9 weitergerührt.
Das Reaktionsgemisch verdünnt man durch Zugabe von 500 ml Wasser und 11 Chloroform, trennt die Phasen und extrahiert die wässerige Phase noch zweimal mit 250 ml Chloroform.
Die vereinigten Chloroformphasen werden mit gesättigter Kaliumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den kristallinen Rückstand löst man in 500 ml Äther, versetzt die Lösung mit 200 ml Methanol und sättigt sie bei Raumtemperatur mit Ammoniakgas.
Nach dreitägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwecks Entfernung von Stearinsäureamid mehrmals mit Petroläther ausgekocht.
Das verbleibende farblose kristalline Pulver (4, 3 g) wird aus 66'yoigem wässerigem n- Propanol umkristallisiert. Das erhaltene I-Stearyl-30-methyl-7, I8, 29-trihydroxy-8, ll, 19, 22, 30-pemaoxo-l, 7, 12, 18, 23, 29- - hexaaza-triacontan schmilzt bei 194 - 1960. Es ist in Wasser und den üblichen organischen Lösungsmitteln schwer löslich.
In analoger Weise lassen sich durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurechloriden oder Säure-
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bedeutet, worin R Methyl oder Äthyl und n eine der Zahlen von 1 bis 9 darstellt.
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