AT254409B

AT254409B - Verfahren zur Herstellung von Oligopeptidgemischen

Info

Publication number: AT254409B
Application number: AT481963A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1962-07-04
Filing date: 1963-06-17
Publication date: 1967-05-26

Description

Verfahren zur Herstellung von Oligopeptidgemischen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oligopeptidgemischen der allgemeinen Formel
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worin R den bei einer basischen a-Aminocarbonsäure die a-Amino- und Carboxylgruppe tragenden Rest, Rl einen 10-20 C enthaltenden langkettigen, gegebenenfalls ungesättigten aliphatischen Acylrest, R eine Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Hydrazinogruppe darstellen und n=2-20 ist, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
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Diaminopropionsäure, Histidin usw. ab. Diese Aminosäuren können in einer optisch aktiven Form oder als Isomerengemisch vorliegen. Bei der erfindungsgemässen Umsetzung bleibt die optische Konfiguration der gewählten Ausgangsverbindungen erhalten.

Die durch die R-Symbole dargestellten Reste können sich von gleichen oder von verschiedenartigen basischen a-Aminocarbonsäuren ableiten. Bevorzugte Reste
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Äthyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein N-Carboxyanhydrid einer basischen aAminocarbonsäure der allgemeinen Formel
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worin R' den bei einer basischen &alpha;-Aminocarbonsäure die &alpha;-Amino- und Carboxylgruppe tragenden Rest bedeutet, deren basische Gruppe geschützt ist, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R3 Wasserstoff, Alkyl, NH2 oder -R'CoR2 (mit R'und R2 in der obigen Bedeutung) und R4 Wasserstoff oder sofern I für Alkyl steht, auch Alkyl bedeutet, bei einer Temperatur im Bereiche von vorzugsweise 50 - 800C umsetzt,

das erhaltene Produkt in beliebiger Reihenfolge mit einem HalogenidoderAnhydrid einer Säure der allgemeinen Formel
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worin RI die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer tertiären Base acyliert, das Reaktionsprodukt gegebenenfalls alkalisch verseift, freie Carboxylgruppen durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure oder mit Thionylchlorid und Alkohol nachverestert oder nachverestert und durch Umsetzung mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen oder Hydrazin nachamidiert und die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet, worauf das erhaltene Peptid gegebenenfalls in ein Säureadditionsalz übergeführt wird.

Die als Ausgangsverbindungen benötigten N-Carboxyanhydride der Formel II lassen sich z. B. aus basischen, an der (j-Aminogruppe geschützten Aminosäuren und Phosgen durch Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. herstellen. Sie sind meistens kristallin und bei tiefen Temperaturen einige Zeit haltbar.

Durch Behandlung von Verbindungen der Formel II mit Ammoniak, einem Alkylamin, einem Dialkylamin, Hydrazin oder alkoholischer Salzsäure lassen sich die Verbindungen der Formel III mit R4 = R*-CO-R wie folgt herstellen. Zwecks Herstellung von Amiden lässt man mit Vorteil Ammoniak oder ein Amin im Überschuss in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydofuran oder Chloroform, auf eine Verbindung der Formel II einwirken. Diese Umsetzung kann z. B. unter Druck mit Stickstoffbegasung bei ungefähr 0-40 C oder ohne Druck bei höheren Temperaturen bis zu ungefähr 800C erfolgen. Die Ester konnen z. B. durch Behandlung mit gasförmigem Chlorwasserstoff und dem gewünschten Alkohol bei ungefähr Raum temperatur hergestellt werden.

Die Verbindungen konnen durch Abdampfender Lösungsmittel und erwünschtenfalls durch Umkristallisation isoliert werden. Die im Falle der Behandlung mit alkoholischem Chlorwasserstoff anfallenden Aminosäurehydrochloride können nach üblichen Methoden in die entsprechenden Esterbasen überführt werden.

Die erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens, die Umsetzung des Carboxyanhydrids der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erfolgt zweckmässigerweise in Gegenwart eines organischen Losungsmittel, wie Dioxan, Chloroform, Methanol oder Dimethylformamid. Man kann das Verhältnis von Carboxyanhydrid und Aminkomponente in weiten Grenzen variieren und auch z. B. mit einem 3fachen Überschuss an Carboxyanhydrid arbeiten. Zweckmässigerweise erwärmt man die Reaktionsmischung während ungefähr 1 - 3 h auf 0-90OC, vorzugsweise 50-80 C. Nach der Entfernung des Lösungsmittels kann das erhaltene Oligomerengemisch durch Umfällen gereinigt werden. Eine weitere Möglichkeit der Aufarbeitung besteht in der Fällung mit wässeriger Salzsäure.

Dabei können die in der Reaktionsmischung vorhandenen Monomeren teilweise entfernt werden.

Wie in der Peptidchemie üblich, werden die an der ersten Stufe nicht beteiligten reaktiven Gruppen vor der Umsetzung geschützt. Hinsichtlich der Carboxylgruppe erreicht man dies in einfacher Weise durch Verwendung des entsprechenden Esters oder des Amids. Freie of-Aminogruppen. die an der Umsetzung nicht teilnehmen sollen, können in den Ausgangsverbindungen der Formeln Hund III durch Überführen in die entsprechenden Carbobenzoxyderivate geschützt werden, z. B. durch Einwirkung von Carbobenzoxychlorid auf die entsprechenden Kupfer-Komplexe der Aminosäuren nach Schotten-Baumann. Eine weitere Möglichkeit des Schutzes der Aminosäuren besteht in der Überführung in Phthalylderivate, z.

B. durch Reaktion des Kupferkomplexes der Aminosäure mit Carbalkoxyphthalimid. Die Aminogruppenkönnen auch durch Formylreste geschützt werden, wozu man auf die Kupfer-Komplexe der Aminosäuren Ameisensäureester einwirken lässt.

Die erhaltenen Oligopeptidgemische werden in beliebiger Reihenfolge verschiedenen Nachoperationen unterworfen.

Nach der Kondensation erhaltene Ester können in an sich üblicher Weise, z. B. mit Alkali bei Raumtemperatur, verseift werden.

Die Einführung des langkettigen Restens Ri erfolgt z. B. durch Behandlung mit einem reaktionsfä- higen Derivat, z. B. einem Halogenid, insbesondere dem Chlorid oder einem Anhydrid einer Säure der Formel IV in Gegenwart einer tertiären Base, wie z. B. Triäthylamin oder Pyridin, in einem inerten Lö- sungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid.

Es hat sich als zweckmässig erwiesen, allfällig vorhandene Carboxylreste durch Nachveresterung bzw.

durch Nachveresterung und Nachamidierung in Ester bzw. Amide umzuwandeln. Dies geschieht z. B. vor oder nach der Acylierung durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure oder besser mit Thionylchlorid und Alkohol und gegebenenfalls Umsetzung mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen oder Hy- drazin.

Als Schutzgruppen der Aminogruppen vorhandene Carbobenzoxyreste werden zweckmässigerweise durch katalytische Hydrierung wieder abgespalten. Gegebenenfalls vorhandene Phthalylreste lassen sich nach Zusatz von Hydrazin durch Behandlung mit Salzsäure entfernen. Durch Formylgruppen geschützte
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B.ganischen bzw. organischen Säuren in ein Säureadditionssalzgemisch überführen. Bevorzugte Salze werden z. B. mit den nachstehend angeführten Säuren erhalten : Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor - wasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Citronensäure.

Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch antibakterielle Wirksamkeit, sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative pathogene und apathogene Bakterien, sowie gegen Hefen aus. Die Verbindungen sind wenig toxisch. Diese Wirkung ist beiden steroisomeren D- und L-Formen der Aminosäuren eigen. Die Verfahrensprodukte der L-Form zersetzen sich unter Einwirkung von Darmsaft, wobei Spaltprodukte gebildet werden, die keine oder eine geringe antibakterielle Wirksamkeit mehr entfalten. Die Verbindungen können daher als Konservierungs- und Desinfektionsmittel verwendet werden.

Die Verfahrensprodukte können auch als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, weche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. alsTa-
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B.Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.

Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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einer Lösung von 14,7 g (0,05 Mol) H- (NE-Z)-L-Lys-OCHg in 30 ml Dioxan versetzt, unter Rühren 1 h auf 800C erwärmt, abgekühlt, mit 4 n methanolischer Chlorwasserstoffsäure auf ein PH von 3 eingestellt und im Vakuum bei 450C zur Trockne eingedampft. Man erhält 52 g eines harzigen Rohproduktes, zur Hauptsache, besteht aus H-oligo- (N -Z)-L-Lys-OCH.

Eine Lösung von 60 g dieses Rohproduktes in 700 ml Methanol wird mit einer bei -100C hergestellten Mischung von 7 ml Thionylchlorid und 100 ml Methanol versetzt und unter Calciumchloridverschluss 48 h bei 200C gerührt. Es entsteht eine Suspension, die im Vakuum bei 45 C eingedampft wird. Man erhält 60 g eines zähen Harzes, dessen endständige Carboxylgruppen vollständig in veresterter Form vorliegen.

52 g des gemäss dem ersten Absatz erhaltenen Rohproduktes werden in 400 ml Dimethylformamid gelöst und mit 30 ml Triäthylamin versetzt. Unter Rühren bei 10 - 200C tropft man innerhalb 20 min 24,4 g Palmitinsäurechlorid zu. Man rührt 16 h bei einem PH von 8 bis 9 weiter. Das erhaltene dicke Gel wird durch kurzes Erwärmen verflüssigt und dann in 2 l 0, l/N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Nun wird abge-

nutscht, der Niederschlag mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid/0, l/N Ammoniak unter Zusatz von etwas Ammoniumchlorid umgefällt. Man nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet im Vakuum bei 50 C und fällt nochmals aus Methanol/Ähter um.

Die Mischung wird 24 h bei 00C stehen gelassen, dann abgenutscht, der Nutschrückstand mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet. Man erhält N&alpha;-Palm-ligo-(N#-Z)-L-Lys-OCH3 vom Schmelzpunkt 124-130 C.

Bei analoger Behandlung des gemäss dem zweiten Absatz dieses Beispiels erhaltenen nachveresterten Produktes mit Palmitinsäurechlorid erhält man in entsprechender Weise ein oligomeres Produkt vom Schmelzpunkt 120-136 C.

66 g des gemäss dem 3. Absatz dieses Beispiels erhaltenen Rohproduktes werden 48 h in einer bei -IOOC hergestellten Mischung von 500 ml Methanol und 7 ml Thionylchlorid unter Calciumchloridverschluss gerührt. Die Suspension wird im Vakuum bei 450C eingedampft und der Rückstand ausDimethylformamid/l/N Chlorwasserstoffsäure, Dimethylformamid/l/N Ammoniak und aus Methanol/Ätherumge- fällt. Man erhält 60 g N&alpha;-Palm-olio-(N#-Z)-L-Lys-OCH3 vom Schmelzpunkt 120-130 C.

53 g des durch Nachveresterung erhaltenen N &alpha;-Palm-oligo-(N#-Z)-L-Lys-OCH3 werden in 500 ml Dimethylformamidgelost und im Autoklaven mit 100 g 100%igem Ammoniak versetzt. Anschliessend wird während 20 h bei 400C und 30 atm Stickstoffdruck geschüttelt, alsdann in 2 1 5%iger wässeriger Ammoniumchloridlösung ausgerührt, der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 800C getrocknet. Man fällt aus Dimethylformamid/Äther um und erhält 40 g N ct-palm-oligo- - (N-Z)-L-Lys-NH vom Schmelzpunkt 180 - 1960C (sintert bei 1750C).

20 g des gemäss dem 4. Absatz dieses Beispiels erhaltenen Methylesters werden in 200 ml Eisessig unter Erwärmen gelöst, die Lösung abgekühlt und nach Zusatz von 2 g Palladiumkohle bei Normaldruck und Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt, die Lösung bei 45 C im Vakuum eingedampft, der Sirup zweimal mit je 50 ml Benzol abgedampft und getrocknet. Der Rückstand wird in wenig Methanol aufgenommen, mit 4/N methanolischer Chlorwasserstoffsäure auf ein PH von 3 eingestellt und die Lösung in Essigester ausgerührt. Der Niederschlag wird abgenutscht und aus Metha-
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; [a) 2- L-Lys-anhydrid und 15, 3 g (0,05 Mol) H-(N#-Z)-L-Lys-OCH2H5 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 50 g eines Rohproduktes.

40 g dieses Rohproduktes werden analog dem Beispiel 1 palmitoyliert, wobei man 59 g N&alpha;-Palm- -oligo-(N#-Z)-L-Lys-OC2H5 vom Schmelzpunkt 125 - 1360C erhält.

Durch Nachveresterung gemäss den Angaben im Beispiel 1 mittels äthanolischer Chlorwasserstoffsäure erhält man 58 g dieser Substanz vom Schmelzpunkt 140-150 C.

26 g N&alpha;-Palm-oligo-(N#-Z)-L-Lys-OC2H5 werden gemäss den Angaben im Beispiel 1 decarbobenz-
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NUL. Hg = ö, 7M'7".

Beispiel 3 : Eine Lösung von 45,8 g (0, 15 Mol) N&alpha;-Carboxy-(N#-Z)-L-Lys-anhdrid in 200 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 13,95 g (0,05 Mol) H- (NE¯Z) -L-Lys-NH2 in 50 ml Dioxan vereinigt, die Reaktionsmischung unter Rühren während 1 h auf 800C erwärmt und anschliessend in 1, 5 1 eiskalter 0, l/N Chlorwasserstoffsäure ausgerührt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet. Man erhält 45 g H-oligo-(N#-Z)-L-Lysin-NH2-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 178 - 1900C (sintert bei 1550C).

35 g dieser Verbindung werden analog den Angaben im Beispiel 1 mit Palmitinsäurechlorid umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird in 1 n Essigsäure gegossen und aus Dimethylformamid/1/N Ammoniak umgefällt. Man erhält 45 g eines rohen Produktes, das zur Hauptsache aus Ncl-Palm-oligo- (N#-Z)-L-Lys-NH2 besteht und zwischen 160 und 1900C schmilzt.

66 g dieser Verbindung werden nach den Angaben im Beispiel 1 mit Methylalkohol nachverestert und ausDimethylformamid/1/N Essigsäure, Dimethylformamid/1/N Salzsäure und Dimethylformamid/Wasser umgefällt. Man erhält 53 g eines Produktes, das zwischen 154 und 1800C schmilzt.

20 g des gewonnenen Produktes werden in analoger Weise wie im Beispiel 1 nachamidiert, wobei die Aufarbeitung 16 g Nct-Palm-oligo- (N#-Z)-L-Lys-NH2 vom Schmelzpunkt - 1960C ergibt (sintert bei 178 C).

33 g dieses Amids werden entsprechend den Angaben im Beispiel 1 durch Hydrierung decarbobenzoxy-

liert und das Reaktionsprodukt als Hydrochlorid isoliert. Nach zweimaligem Umfällen aus Wasser/Aceton erhält man 20 g N&alpha;-Palm-oligo-L-Lys-NH2-hydrochlorid, das ab 228 C unter Zersetzung langsam
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; [a]- Cl = 14, 29%.

Beispiel 4 : 13. 95 g (0,05 Mol) H- (N-Z)-L-Lys-NH in 50 ml Dimethylformamid werden mit einer Lösung von 45, 8 g (0,15 Mol) Na-carboxy- (N-Z)-L-Lys-anhydrid in 100 ml Dimethylformamid versetzt, die Reaktionsmischung bei 800C 1 h gerührt und dann wie im Beispiel 3 in 0, 1 nChlorwasser- stoffsäure ausgerührt und aufgearbeitet. Man erhält 46 g H-oligo-(N#-Z)-L-Lys-NH2-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190 - 200 C (sintert bei 170C).
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Chloroform wird bei 00C mit einer Lösung von 850 mg 100% gem Ammoniak (0, 05 Mol) in 30 ml Chloroform versetzt und die Mischung 3 h bei 50 C gerührt.

Das dicke Gel wird mit 700 ml Äther verrührt, abgenutscht, der Rückstand mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 500C getrocknet. Die Substanz wird in Dimethylformamid gelöst und, wie im Beispiel 3 beschrieben, in 0, l/N Chlorwasserstoffsäure ausgerührt und aufgearbeitet. Man erhält 40 g rohes H-oligo- (N#-Z)-L-Lys-NH2-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 188 - 200 C (sintert bei 170 C).

Beispiel 6 : Eine Suspension von 45, 8 g (0, 15 Mol) N&alpha;-Carboxy-(N#-Z)-L-Lys-anhydrid in 250 ml Methanol wird bei OOC mit einer Lösung von 850 mg 100%igem Ammoniak (0,05 Mol) in 26 ml Methanol versetzt und die Mischung 3 h bei 50 C gerührt. Die Lösung wird im Vakuum bei 500C eingedampft, der Rückstand in 60 ml Dimethylformamid gelöst und wie im Beispiel 3 in 0, l/N Chlorwasserstoffsäure ausgerührt und aufgearbeitet. Man erhält 37 g rohes H-oligo-(N#-Z)-L-Lys-OH-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190 - 2000C (sintert bei 168 C).

Beispiel 7 : 14,2 g des gemäss Beispiel 3 erhaltenen H-oligo-(N#-Z)-L-Lys-NH2-hydrochlorid werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 für die Palmitoylierung beschrieben mit Phytansäurechlorid umgesetzt unter Bildung von 13 g rohem N&alpha;-Phytanoyl-oligo-(N#-Z)-L-Lys-NH2-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190-203 C.

10 g dieser Verbindung werden in analoger Weise wie im Beispiel 1 hydrogenolytisch gespalten und das Reaktionsprodukt als Hydrochlorid isoliert. Man erhält 4, 8 g eines Gemisches von Ncx-Phytanoyl-oli- go-L-Lys-NH2-hydrochlorid und N&alpha;-Phytanol-oligo-L-Lys-OH-hydrochlorid, Schmelzpunkt ab 2200C
EMI5.5
; [a] 2D =-36, 3 C (cBeispiel 8 : 27 g des gemäss Beispiel 1 erhältlichen N&alpha;-Palm-oligo-(N#-Z)-L-Lys-OCH3 werden in 250 ml Dimethylformamid gelöst, portionenweise mit insgesamt 36 ml l/N Natronlauge versetztund 20 h bei 200C gerührt. Die Lösung wird filtriert und in 111/NChlorwasserstoffsäure ausgerührt, der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Nach dem Umfällen aus Dimethylformamid/ Wasser erhält man 24 g Ncx-Palm-oligo- (N-Z)-L-Lys-OH vom Schmelzpunkt 125-1400C.
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hydrid in Dioxan versetzt. Nun wird 1 hunter Rückfluss erhitzt und die Reaktionsmischung anschliessend heiss in 800 ml Wasser/65 ml Eisessig eingerührt. Nach 15 min wird abgenutscht, der Rückstand in 1000 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 13, 4 g H-oligo- (N-Z)-L-Orn-OCHg vom Schmelzpunkt 167 C.

100 ml absolutes Äthanol werden auf-10 C abgekühlt und mit 1, 7 ml Thionylchlorid versetzt. Nach Zugabe von 13, 4 g der gemäss dem vorstehenden Absatz gewonnenen Verbindung lässt man die Reaktionsmischung 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum nimmt man in 50 ml Dimethylformamid auf, versetzt mit 7,0 ml Triäthylamin und tropft unter raschem Rühren bei -10 C 4,7 g Lauroylchlorid zu. Nun wird 30 min bei Raumtemperatur weitergerührt und die Reaktionsmischung anschliessend in 120 ml Wasser/30 ml Eisessig einlaufen gelassen. Nach dem Abnutschen wird der Rückstand erneut in 60 ml Dimethylformamid gelöst und in 150 ml Wasser/10 ml

konzentriertem Ammoniak eingerührt. Nun wird der Rückstand abfiltriert und getrocknet.

Der trockene Rückstand wird dreimal mit je 200 ml Petroläther aufgekocht und filtriert, getrocknet und pulverisiert.

Man erhält 13, 6 g N&alpha;-Lauroyl-aligo-(N#-Z)-L-Orn-OC2H5 vom Schmelzpunkt 180-190 C.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

17, 6 g dieser Verbindung werden in 200 ml Eisessig bei 500C hydrogenolysiert. Der Eisessig wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und mit Aceton gefällt. Durch nochmaliges Umfällen erhält man pulveriges N#-Lauroyl-oligo-L-Orn-OC2H5-hydrochlorid, welches bei EMI6.1 =-102 CBeispiel 10 : Die Verfahrensprodukte können z.

B. in Form wässeriger Lösungen, Tinkturen oder Schleimsalben medizinische Verwendung finden. a) 0, 1 oder 1%ige wässerige Lösung : EMI6.2 <tb> <tb> Wirkstoff <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> oder <SEP> 1 <SEP> g <tb> dest. <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> : <SEP> 100 <SEP> ml <tb> b) <SEP> Äthanol-Tinktur <SEP> : <SEP> <tb> Wirkstoff <SEP> 1 <SEP> g <tb> dest. <SEP> Wasser <SEP> 2 <SEP> g <tb> Äthanol <SEP> (94%) <SEP> ad <SEP> : <SEP> 100 <SEP> ml <tb> c) <SEP> Schleimsalbe <SEP> : <SEP> <tb> Wirkstoff <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g <SEP> <tb> Methocel <SEP> 4000 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> g <tb> dest. <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> : <SEP> 100 <SEP> ml <tb> PATENTANSPRÜCHE : 1.

Verfahren zur Herstellung von Oligopeptidgemischen der allgemeinen Formel EMI6.3 worin R den bei einer basischen α-Aminocarbonsäure die a-Amino-und Carboxylgruppe tragenden Rest, Rl einen 10-20 C enthaltenden, langkettigen, gegebenenfalls ungesättigten aliphatischen Acylrest, z. B. den Palmitoyl- oder Stearoylrest, R2 eine Hydroxy-, Alkoxy-.

Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Hydrazinogruppe darstellen und n=2 - 20 ist, und von SäureadditionssalzendieserVerbindun- gen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Carboxyanhydrid einer basischen < x-Aminocar- bonsäure der allgemeinen Formel EMI6.4 worin R' den bei einer basischen α-Aminocarbonsäure die α

-Amino- und Carboxylgruppe tragenden Rest bedeutet, deren basische Gruppe geschützt ist, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.5 EMI6.6 weise 50 - 800C umsetzt, das erhaltene Produkt in beliebiger Reihenfolge mit einem Halogenid oder Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin Rl die obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer tertiären Base, acyliert, das Reaktionsprodukt gegebenenfalls alkalisch verseift, frei Carboxylgruppen durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure oder mit Thionylchlorid und Alkohol nachverestert oder nachverestert und durch Umsetzung mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen oder Hydrazin nachamidiert und die vorhandenen Schutzgruppen abspaltet,

worauf das erhaltene Peptid gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man Ausgangsverbindungen der Formeln IIund III verwendet, die sich von einer D- oder L- oder D, L-a-Aminocarbonsäure ableiten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet. dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II und III verwendet, die sich von D- oder L- oder D, L-Lysin ableiten.