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Verfahren zur Herstellung von neuen Estern
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(I)carbonsäuren kommen insbesondere die natürlichen, in den Proteinen vorliegenden Vertreter dieser Körperklasse in Betracht, wie Alanin, Phenylalanin, Cystein, Cystin, Methionin, Glycin, Leucin, Isoleucin, Valin, Norvalin, Prolin, Serin, Threonin und Tyrosin.
Wie die basischen Komponenten können auch die neutralen Komponenten (wenigstens diejenigen mit einem Asymmetriezentrum) sowohl in racemischer wie in optisch aktiver Form vorliegen.
Bei den aus einer neutralen und einer basischen a-Aminomonocarbonsäure aufgebauten Dipeptiden kann unterschieden werden zwischen Dipeptiden, bei denen die endständige Carboxylfunktion Teil der neutralen Säurekomponente bildet (wie z. B. im Lysyl-serin) und solchen Dipeptiden, bei denen die endständige Carboxylfunktion Teil der basischen Säurekomponente bildet (wie z. B. im Seryl-lysin). Im letzteren Fall ist weiter zwischen Ci-amin und cj-amidartig verknüpften Dipeptiden zu unterscheiden. (Beispiele : Na-Seryl-lysin bzw. NE-Seryl-lysin.) Die letztere Unterscheidung ist natürlich auch bei den aus zwei basischen Komponenten aufgebauten Dipeptiden zu berücksichtigen (Beispiele : N -Lysyl-lysin bzw. NE-Lysyl-lysin).
Als Beispiele von langkettigen Estern aus dieser zweiten Gruppe von Verfahrensprodukten (Dipeptidester) können genannt werden :
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Der Einfachheit halber wird im folgenden und insbesondere in den Ausführungsbeispielen die a-amid- artige Verknüpfung nicht stets speziell als solche bezeichnet.
Eine dritte Gruppe von Verfahrensprodukten bilden die langkettigen Ester von basischen Tripeptiden, d. h. solche Verbindungen der Formel I, in denen das Symbol Ac den Acylrest eines von einer basischen Ci-Aminomonocarbonsäure abgeleiteten Tripeptids bedeutet. Es gelten für diese Verbindungsgruppe dieselben Aufbauprinzipien, wie sie vorstehend für die Dipeptidester abgehandelt worden sind. Neben der
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ist auch bei den Tripeptidestern zu unterscheiden zwischen Verbindungen, bei denen die Estergruppe einer basischen Säurekomponente und solchen. bei denen die Estergruppe einer neutralen Säurekomponente angehört. Die Mannigfaltigkeit, die sich aus den verschiedenen Möglichkeiten der Verknüpfung der Peptidbausteine (a-amid-und/oder w-amidartig) ergibt, ist hier naturgemäss noch grösser als bei den Dipeptidestern.
Beispiele von langkettigen Estern aus dieser dritten Gruppe von Verfahrensprodukten (Tripeptidester) sind :
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einem Alkohol der Formel
HO-R, (III) worin R dasselbe wie oben bedeutet, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat eines solchen Alkohols verestert, und dass man erwünschtenfalls die erhaltenen Ester in Säureadditionssalze überführt.
Sämtliche Endprodukte der Formel I, also sowohl die Ester von Aminosäuren wie die Ester von Diund Tripeptiden, lassen sich durch Veresterung entsprechender, unveresterter Ausgangsverbindungen gewinnen.
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Ester eines Alkohols der Formel ni umsetzen. Als reaktive Ester sind die Halogenide (z. B. die Chloride, Bromide oder Jodide) besonders geeignet.
Die freien Aminogruppen der Ausgangsmaterialien können mit den üblichen Schutzgruppen blockiert werden. Solche N-Schutzgruppen sind beispielsweise die Carbobenzoxy-, Tosyl-, Phthalyl-, Trityl-, Formyl-, Trifluoracetyl- und die tert. Butyloxycarbonyl-gruppe. Für die Guanidinogruppe des Arginins kommt bekanntermassen auch die Nitrogruppe als Schutzgruppe in Betracht. Als Lösungs-bzw. Verdün- nungsmittel kommen z. B. Dioxan, Dimethylformamid usw. in Frage. Zweckmässig erfolgt die Umset-
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B.benzoxy-L-lysin in Dioxan in Gegenwart von Triäthylamin zusammen mit ungefähr einem Moläquivalent
1-Brom-hexadecanzum Sieden unter Rückfluss erhitzt und hierauf die beiden Carbobenzoxyschutzgruppen hydrogenolytisch entfernt. Auf entsprechende Weise lässt sich z.
B. das L-Lysyl-L-lysin oder das L-Lysyl- -L-lysyl-L-lysin verestern, indem man diese Peptide (unter Schutz der Aminogruppen) mit einem langkettigen Alkyl- oder Alkenylhalogenid umsetzt und schliesslich die Schutzgruppen wieder abspaltet.
Für die Veresterungsoperation lassen sich als Ausgangsstoffe auch reaktionsfähige Derivate der Säuren der Formel II einerseits und langkettige Alkohole der Formel III anderseits verwenden. So kann man z. B. das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid einer Säure der Formel II (zweckmässig unter Schutz der Aminogruppen) mit einem langkettigen Alkohol, z. B. mit Cetylalkohol, umsetzen.
Ferner lässt sich die Veresterung auch durch säurekatalysierte Umsetzung einer Säure der Formel II mit einem Alkohol der Formel III erzielen. Als saurer Katalysator kommt z. B. p-Toluolsulfonsäure in Betracht. Bei dieser Veresterungsart ist ein Schutz der Aminogruppen nicht nötig.
Die Abspaltung der Schutzgruppen nach erfolgter Veresterung kann auf an sich bekannte Art erfolgen, beispielsweise durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse. Die Carbobenzoxy-Schutzgruppe kann z. B. mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff (unter Verwendung von z. B. Palladium als Katalysator) oder mittels HBr/Eisessig abgespalten werden. Die Formyl-Schutzgruppe kann mit Mineralsäuren in der Kälte abgespalten werden usw.
Als Basen erhaltene Verfahrensprodukte lassen sich nach bekannten Methoden in Säureadditionssalze überführen, aus denen die Basen auf ebenfalls bekannte Art freigesetzt werden können. Zur Bildung von Säureadditionssalzen können die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen und organischen Säuren eingesetzt werden, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Halogenwasserstoffsäure (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure), Oxalsäure, Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Sorbinsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Produkte zeichnen sich bei geringer Toxizität durch hohe antibakterielle Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien (wie Pneumokokken, Streptokokken, Milzbrandbazillen, Staphylokokken, Enterokokken) und gramnegative Bakterien (wie Escherichia coli, Salmonella typhi murium, Shigella, Klebsiella pneumoniae, insbesondere auch Pseudomonas aeruginosa) aus. Die Verfahrensprodukte können dementsprechend als Desinfektionsmittel zu medizini- schen und nichtmedizinischen Zwecken, beispielsweise zur Desinfektion von Räumlichkeiten, Apparaturen und Gerätschaften der Milchwirtschaft, verwendet werden. Sie können ferner als Antiseptika bei Mensch und Tier (z. B. zur Prophylaxe und Bekämpfung der Mastitis der Säugetiere, insbesondere der Rinder) Verwendung finden.
Eine besonders hohe antibakterielle Aktivität zeigen unter anderem die folgenden Verbindungen : L-Lysin-n-decylester, L-Lysin-n-dodecylester, L-Lysin-n-tetradecylester und deren Säureadditionssalze.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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äthylamin-hydrobromid ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht den Essigesterextrakt neutral mit IN Salzsäure, 5%iger NaCl-Lösung. 1N Ammoniak und 5%iger
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stoff decarbobenzoxyliert. Der Katalysator wird dann abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 4N Salzsäure/Methanol nochmals eingedampft und dann mit Aceton vermischt. Das so erhaltene L-Lysin-n-hexadecylester-dihydrochlorid wird abgenutscht, mit Aceton gewaschen und aus
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-1100Beispiel2 :18,2gCetylalkohol,14,25gp-Toluolsulfonsäure-monohydrat,9,1gL-Lysinmonohydrochlorid und 200 ml Benzol werden 20 h am Rückfluss gekocht.
Das sich bildende Wasser wird mit einem Wasserabscheider fortlaufend entfernt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des überschüssigenCetylalkohols mit einer Mischung von Wasser und Essigester extrahiert, die wässerige Phase mit konzentriertem Ammoniak auf ein PH von 9 bis 10 eingestellt,
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(c = 2 in Methanol)
Beispiel 3 : 29, 8 g n-Eicosanol, 200 ml absolutes Tetrahydrofuran und 115 mg pulverisiertes Natrium werden 3 h am Rückfluss unter CaCl.-Verschluss gekocht. Das n-Eicosanol/Na-n-Eicosanolat-
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versetzt mit 16,7 g Carbonyldiimidazol und rührt 1 h bei-100. Dann wird obiges n-Eicosanol/Na-n- - Eicosanolat-Gemisch bei einer Temperatur von oc unter Rühren eingetropft. Man rührt 30 min bei 00 und 24 h bei 200 weiter.
Die Lösung wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester mit IN Salzsäure, 5%iger NaCl-Lösung. 1N Ammoniak und eiger NaCl-Lösung neutralgewaschen, über
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Sp, getrocknet,eiger Palladiumkohle und Wasserstoffgas hydrogenolysiert. Der Katalysator wird dann abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 4N HCl/Methanol nochmals eingedampft, und dann mit Aceton vermischt. Das so erhaltene L-Lysin-n-eicosylester-dihydrochlorid wird abgenutscht und
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(c = 2 in Methanol).
Beispiel 4 : Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Veresterungsmethoden lassen sich folgende Verbindungen herstellen :
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<tb>
<tb> Schmelzpunkt <SEP> [α]D20
<tb> (Zersetzung) <SEP> (c <SEP> = <SEP> 2 <SEP> in <SEP> Methanol)
<tb> L-Lysin-n-decylester-tartrat <SEP> ab <SEP> 1030 <SEP> -I- <SEP> 230 <SEP>
<tb> L-Lysin-n-dodecylester-dihydrochlorid <SEP> 202-203 <SEP> + <SEP> 8, <SEP> 30
<tb> L-Lysin-n-tetradecylesterdihydrochlorid <SEP> 92- <SEP> 93 <SEP> + <SEP> 9, <SEP> 20
<tb>
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<tb>
<tb> Schmelzpunkt <SEP> [α]D20
<tb> (Zersetzung) <SEP> (C <SEP> = <SEP> 2 <SEP> in <SEP> Methanol)
<tb> L-Lysin-n-octadecylesterdihydrochlorid <SEP> 105 <SEP> - <SEP> 107 <SEP> + <SEP> 6,8
<tb> DL-Lysin-n-hexadecylesterdihydrochlorid <SEP> 100-102
<tb>
Beispiel 5: 23g Nα
- Z(N#-Z)-L-Lysyl- (N E-Z)-L-lysin werden gemäss Beispiel 1 in Gegen-
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aus Essigester/Petroläther umkristallisiert schmelzpunkt 100-102 ] und dann in Eisessig mit Wasserstoff unter Verwendung von eiger Palladiumkohle decarbobenzoxyliert. Nach Abtrennen des Katalysators wird der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit 4N HCl/Methanol eingedampft und mehrmals aus Ätha- nol/Aceton umgefällt. Das so erhaltene L-Lysyl-L-lysin-n-hexadecylester-trihydrochlorid schmilzt bei
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; [ a] - hexadecylester schmilzt bei 86 - 88 .
Dieser N-geschützte Aminosäureester wird in 2N NCl/Methanol während 16 h deformyliert, die Lösung eingedampft und aus Methanol/Äther kristallisiert. Das so erhaltene (N#-Z)-L-Lysin-n-hexadecyl-
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verteilt, die Chloroformphase mit Wasser wäscht, über Na. SO4 trocknet und im Vakuum eindampft. Der freie (N #-Z)-L-Lysin-n-hexadecylester fällt so als Öl an, das beim Abkühlen erstarrt.
Weitere Beispiele von erfindungsgemässen erhältlichen Estern sind :
L-Phenylalanyl-L-lysin-n-hexadecylester-dihydrobromid ; Schmelzpunkt 145 - 1470 (aus Äthanol) ;
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(c = 2 in Methanol).
N"-L-Lysyl- (N#-L-lysyl)-L-lysin-n-hexadecylester-tetrahydrochlorid; Schmelzpunkt 240 (Zerset-
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90L-Lysyl-L-lysyl-L-lysin-n-hexadecylester-trtrahydrochlorid; Schmelzpunkt 2750 (Zersetzung).
Beispiel 7 : Die Verfahrensprodukte können (z. B. in Form von wasserlöslichen Säureadditionssalzen, wie der Hydrochloride) in verschiedene Applikationsformen übergeführt werden, z. B. a) wässerige Lösung (0, 05 : 0, 1 : lloig) :
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<tb>
<tb> Wirkstoff <SEP> 0,05 <SEP> oder <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> oder <SEP> 1 <SEP> g <SEP>
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> b) <SEP> Tinktur <SEP> (0,05 <SEP> oder <SEP> 1%il):
<tb> Wirkstoff <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> oder <SEP> 1 <SEP> g <SEP>
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> 2 <SEP> ml <SEP>
<tb> Äthanol <SEP> (94%) <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> c) <SEP> Schleimsalbe
<tb> Wirkstoff <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Methylcellulose <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100,0 <SEP> g
<tb>