AT390614B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-halogen-nicergolinen - Google Patents

Description

Nr. 390 614

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Halogen-nicergolinen der allgemeinen Formel

0 N

(i) worin X für Chlor oder Jod steht, und ihrer Säureadditionssalze. Exakt bezeichnet handelt es sich bei den Verbindungen um 10Alpha-Methoxy-2-halogen-l,6-dimethyl-ergolin-8Beta-methanol-5-bromnicotinate.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze haben pharmakologisch wertvolle Eigenschaften.

Die Stammverbindung Nicergolin (10Alpha-Methoxy-l,6-dimethyl-ergolin-8Beta-methanol-5-bromnicotinat) ist als peripher gefäßerweiternd wirkende Verbindung bekannt und wurde in der US-PS 3,228,943 und der DE-PS 2 112 273 zum ersten Mal beschrieben.

Nach der DE-OS 27 52 533 kann Nicergolin hergestellt werden, indem Imidazol und Triphenylphosphit in einen Komplex verwandelt wird, dieser Komplex mit 5-Bromnicotinsäure umgesetzt und das erhaltene Produkt in Anwesenheit von Hexamethylphosphoryltriamid als Lösungsmittel mit lOAlpha-Methoxydihydrolysergol umgesetzt wird.

Von allen Halogcnderivaten des Nicergolins ist aus der Literatur nur das 2-Bromderivat bekannt (Bemardi L. et al.: II Farmaco-Ed Sc. 2Q (10) 789-801 (1975)); dieses wirkt ebenfalls gefäßerweiternd und Alpha-adrenerg-blockierend. Nach dem bekannten Verfahren wird das Nicergolin mit 5-Brom-nicotinoylchlorid in Pyridin verestert und dann in essigsaurem Medium zum 2-Brom-nicergolin bromiert. ·

Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß neben dem gewünschten Endprodukt auch Strukturisomere und andere Nebenprodukte gebildet werden, wodurch die Ausbeute unbefriedigend ist

Die Erfindung setzt sich zum Ziel, ein Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-nicergolinen der allgemeinen Formel (I) zu schaffen, das diesen Nachteil nicht aufweist.

Dieses Ziel wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß man ein neues l-Methyl-2-halogen-lumilysergol der allgemeinen Formel ch3-n ch2oh

X -2- 00

Nr. 390 614 worin die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist, oder dessen Säureadditionssalz mit dem aktiven Ester N-Hydroxy-succinimid-5-brom-nicotinat verestert und gewünschtenfalls aus einem erhaltenen 2-Halogen-Nicergolin der Formel (I) Säureadditionssalze bildet

Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß diese Arbeitsweise nicht nur einfacher ist und eine bessere Ausbeute erlaubt, sondern daß die Synthese auch innerhalb kürzerer Zeit ermöglicht wird. Es entstehen weniger Nebenprodukte und Strukturisomere, als dies bei in 2-Stellung kein Halogenatom enthaltenden Intermediären der Fall ist.

Die Herstellung des den Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren bildende neue l-Methyl-2-halogen-lumilysergol ist in der DE-OS 3 620 487 beschrieben. Gemäß dem dort geschilderten Verfahren wird 2-Halogenlysergol in einer photochemischen Reaktion zu 2-Halogenlumilysergol umgesetzt und dieses dann zu l-Methyl-2-halogen-lumilysergolmethyliert.

Der aktive Ester wird hergestellt, indem man N-Hydioxy-succinimid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Äthylacetat (vorzugsweise in diesem) auflöst und die Lösung mit einem Überschuß an 5-Bromnicotinsäure und dann mit der auf das N-Hydroxysuccinimid bezogen moläquivalenten Menge NN-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt

Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, dann wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der in Form einer weißen amorphen Substanz entstandene aktive Ester kann erforderlichenfalls aus Äthanol umkristallisiert werden.

Die Veresterung mit dem aktiven Ester erfolgt bei 20-60 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Tetrahydrofuran. Die Veresterung wird in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, Pyridin (vorzugsweise Pyridin) vorgenommen, Die organische Base kann gleichzeitig als Lösungsmittel fungieren. Das l-Methyl-2-halogen-lumilysergol wird in dem entsprechenden Lösungsmittel oder der organischen Base gelöst und mit dem auf die oben beschriebene Weise hergestellten aktiven Ester versetzt Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt

Nachdem die Veresterung vollständig abgelaufen ist wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, das Produkt wird durch Extrahieren von der organischen Base abgetrennt der Extrakt wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Produkt aus Diäthyläther umkristallisiert. Notwendigenfalls kann das Produkt säulenchromatographisch gereinigt werden.

Die 2-Halogen-nicergolin-Derivate der allgemeinen Formel (I) werden als Basen isoliert. Sie können gewünschtenfalls durch Umkristallisation gereinigt und/oder mit einer Säure zum Säureadditionssalz umgesetzt werden.

Zum Umkristallisieren wird ein protisches oder aprotisches Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton oder Äther, verwendet.

Die Salzbildung wird in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol, Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Äther, bevorzugt jedoch in Äthanol vorgenommen, indem man das 2-Halogen-nicergolin-Derivat der allgemeinen Formel (I) in einem der genannten Lösungsmittel auflöst und unter ständigem Rühren zu der Lösung die Lösung der entsprechenden Säure gibt. Die Säure wird in moläquivalenter Menge eingesetzt. Um die Abscheidung des Salzes zu beschleunigen, wird der Ansatz auf 0-5 °C gekühlt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert. Als Säuren kommen ein- oder mehrbasische, anorganische und organische Säuren in Frage, zum Beispiel Phosphorsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Camphersulfonsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Maleinsäure, Weinsäure u. a.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten, als X Chlor oder Jod enthaltenden neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Wirkungen aufweisen. Insbesondere verbessern sie die kognitive Funktion des Gehirns und sind antihypoxisch sowie Alpha-adrenerg-blockierend und Ca-antagonistisch wirksam.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, zur parenteralen oder enteralen Applikation geeigneten, nichttoxischen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden.

Die antihypoxische und die die kognitiven Funktionen verbessernde Wirkung wird durch die folgenden pharmakologischen Versuche bestätigt.

Die Untersuchungen wurden an männlichen SHR-Ratten von 160-180 g Gewicht sowie an 18-21 g schweren CFLP-Mäusen (LAU) beiderlei Geschlechts vorgenommen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Ratten in einem Volumen von 5 ml/kg, den Mäusen in einem Volumen von 10 ml/kg oral, 60 Minuten vor Beginn der Versuche appliziert. Das Nicergolin wurde in 0,4 %iger Weinsäure, die zu untersuchende Substanz in einer 5 %igen Lösung von TWEEN 80 (Polyethoxysorbitanoleat) gelöst und die Lösung dann mit physiologischer Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt Die Ergebnisse sind in Prozent angegeben.

Antihypoxische Wirkung (Baumal, I. u. a.: Pioc. Soc. Exp. Hier. Biol. N.Y. 132.629,1969)

Ratten (n = 5) worden mit unterschiedlichen Dosen der Substanzen behandelt und nach 60 Minuten wird unter hypobar-hypoxischen Bedingungen (170 Torr) die Überlebensdauer gemessen. In der Tabelle ist die Überlebenszeit -3-

Nr. 390 614 in Prozent der Kontrolle angegeben.

Beeinflussung der Lernfähigkeit (Essmann, W.B., Alpem, H.: Psychol. Rep. 41,731,1964) Mäuse werden mit den zu untersuchenden Substanzen in einer Dosis von 5 mg/kg behandelt und mittels der einmaligen Einwegmethode der passiven Abwehr einem Lernprozeß unterworfen. Die Tiere werden in den Vorraum der Untersuchungsbox gesetzt und erhalten, nachdem sie die dunkle Box betreten haben, einen Stromschlag (1,5 mA, 03 s). Nach einer Woche werden die Tiere kontrolliert, von dar latenten Abwehrzeit (die Zeit bis zum Eintritt in die Box) wird der Durchschnitt gebildet und in Prozent der Kontrolle ausgedrückt

Beeinflussung der hvpoxischen Akquisitionshemmung

Ratten (n = 4) werden täglich mit unterschiedlichen Dosen der zu untersuchenden Substanzen behandelt und dann in einer automatisierten shuttle box (VKI) (täglich 50 Zyklen, 15 s Intersignalzeit, 15 s Lichtreiz, 10 sec Licht und elektrischer Reiz /0,8 mA/) 3 Tage lang unter normobar-hypoxischen Bedingungen einem Lernprozeß unterworfen (6 % O2). Die Anzahl der bedingten Reaktionen am dritten Tag wird mit der der Kontrollgruppe verglichen, die Abweichung wird in Prozent ausgedrückt (CAR %).

Als Referenzsubstanz wurde Nicergolin verwendet Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengestellt

Zur Tabelle 1: 1. durchschnittliche Überlebensdauer der Kontrolltiere (x ± SA): 33 ± 0,19 min 2. latente Abwehrzeit der Kontrolle (x + SA): 164,0 + 34,4 s (Nicergolin) 77.0 + 16,4 s (2-Chlor-nicergolin) 3. CAR der unter normoxischen Bedingungen gehaltenen Tiere: 92.0 ± 1,2 % CAR der unter hypoxischen Bedingungen gehaltenen Tiere: 22,0+5,0 %

Tabelle 1

Versuch Dosis 2-Chlor- Nicer- mg/kg nicer- golin p.o. golin 1. Antihypoxische Wirkung; 1,0 155 103 Überlebenszeit in Prozent der Kontrolle 2,5 276 109 2. Beeinflussung der Lernfähigkeit; latente Abwehrzeit in Prozent der Kontrolle 5,0 182 131 3. Beeinflussung der hypoxi- 2,5 150 sehen Akquisitionshemmung Δ CAR (%) 10.0 150

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß unter hypobarhypoxischen Bedingungen eine Dosis von 2,5 mg/kg Nicergolin die durchschnittliche Überlebensdauer nicht beeinflußt, während das 2-Chlor-nicergoiin die Toleranz der Tiere bereits in einer Dosis von 1,0 mg/kg signifikant erhöht Die schlechte Leistungsfähigkeit der unter normobar-hypoxischen Bedingungen einem Lernprozeß unterworfenen Tiere wird von 2,5 mg/kg 2-Chlor-nicergolin normalisiert, während von der Referenzsubstanz die vierfache Dosis erforderlich ist Die Verbesserung der Lernfähigkeit ist im Falle des 2-Chlor-nicergolins - gleiche Dosis vorausgesetzt - signifikant besser als die desNicergolins. -4-

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In biochemischer Hinsicht wurden die Verbindungen auf Alpha-1-, Alpha-2- und D-2-Rezeptor blockierende Eigenschaften sowie auf sinaptosomale Wirkung untersucht.

Bindung an Alpha-l-Rezeptnren

Ratten (Hannover Wistar) werden dekapitiert, der Cortex wird präpariert und im zwanzigfachen Volumen Puffer (50 mMol Tris-HCl, pH = 8,0) homogenisiert. Die Membranen werden mit 45 000 g Beschleunigung zweimal 15 Minuten lang abzentrifugiert und dann in pro Gramm 30 ml Puffer suspendiert (Eiweißkonzentration I, 7-1,8 mg/ml).

Zur Untersuchung der Bindung an Alpha-1-Rezeptoren wurden die Membranpräparate, ein Ligand (0,5 nMol %-Prazosin) und die zu untersuchende Verbindung verwendet, das Gesamtvolumen betrug 1 ml. Die Proben wurden 30 Minuten lang bei 23 °C inkubiert, durch ein Whatman GR/B-Filter filtriert und mit 4 ml Puffer noch viermal gewaschen. Zur Bestimmung der nicht-spezifischen Bindung wurden 10 pMol Phentolamin verwendet

Bindung an Alpha-2-Rezeptoren

Ratten (Hannover Wistar) werden dekapitiert, der Cortex wird präpariert und im dreißigfachen Volumen Puffer (50 mMol Tris-HCl, pH 7,4) homogenisiert. Die Membranen werden mit 45 000 g Beschleunigung zweimal 15 Minuten lang zentrifugiert und dann in pro Gramm 50 ml Puffer suspendiert (Eiweißkonzentration 0,9-1,1 mg/ml).

Zur Untersuchung der Bindung an Alpha-2-Rezeptoren wurden die Membranpräparate, ein Ligand (1,0 nMol % Rx 781094 = %-1-dazoxan) und die zu untersuchende Verbindung verwendet, Gesamtvolumen = 1 ml. Die Proben werden bei 23 °C 20 Minuten lang inkubiert, dann auf ein Whatman CF/B-Filter aufgebracht und mit 4 ml kaltem Puffer zweimal gewaschen. Zur Bestimmung der nicht-spezifischen Bindung werden 10 μΜοΙ Phentolamin verwendet.

Bindung an D-2-Rezeptoren

Ratten (Hannover Wistar) wurden dekapitiert, aus ihrem Gehirn werden Strialpräparate genommen. Die Striate werden im zehnfachen Volumen kalten Puffers (50 mMol Tris-HCl, 120 mMol NaCl, 2 mMol KCl, 1 mMol MgC^, 5 mMol CaC^, pH = 7,4) homogenisiert und dann mit einer Beschleunigung von 40 000 g 15 Minuten lang zentrifugiert. Das erhaltene Sediment wird in pro Gramm 100 ml Puffer suspendiert (Eiweißkonzentration 0,7-0,8 mg/ml).

Zur Bestimmung der Bindung an D-2-Rezeptoren wurden die Membransuspensionen, ein Ligand (0,5 nMol H-Spiroperidol) und die zu untersuchende Verbindung in der gegebenen Konzentration verwendet, das Gesamtvolumen betrug 2 ml. Die Proben wurden bei 37 °C 15 Minuten lang inkubiert, auf ein Whatman GF/B-Filter gebracht und zweimal mit 5 ml Puffer gewaschen. Zur Bestimmung der nicht-spezifischen Bindung wird 1 μΜοΙ (+)-Butaclamol verwendet

In allen drei der beschriebenen Rezeptorbindungsmethoden wurde auf das in der Küvette befindliche Filterpapier ein Scintillationscoctail gegeben und anderentags die Isotopenäktivität gemessen. ^Ca++-Aufnahme an Sinaptosomen

Die Sinaptosomenpräparate wurden nach der Methode von Wu. u. a. (P.H. Wu, J.W. Phillis, DX. Thierry: J. Neurochem. 22,700 (1982)) aus Rattencortex hergestellt. Der Eiweißgehalt betrug 20 mg/ml.

Zu der Untersuchung wurde bei 37 °C mit Carbogen eine Gasmischung aus 95 Vol.% Sauerstoff und 5 Vol.% Kohlendioxid, auf pH 7 eingestellter Puffer (112 mMol NaCl, 5 mMol KCl, 1,3 mMol MgC^, 1,2 mMol

Na^PC^,1,2 mMol CaC^, 10 mMol Glucose, 20 mMol Tris) verwendet. Das insgesamt ein Volumen von 1 ml aufweisende Gemisch (Puffer, zu untersuchende Substanz, 1 mg Sinaptosomen) wurde bei 37 °C 20 Minuten lang inkubiert und dann die mit K+ (45 mMol) induzierte ^Ca++-Aufnahme, als Kontrolle die mit Na+ (45 mMol) induzierte /^Ca++-Aufhahme gemessen. Die Reaktion wurde mit 5 ml Puffer (120 mMol NaCl, 5 mMol KCl, 5 mMol EGTA, 20 mMol Tris, pH = 7,4) zum Stillstand gebracht Die Proben wurden auf einem Whatman GF/B-Filter zweimal mit 5 ml Waschpuffer (132 mMol NaCl, 5 mMol KCl, 1,3 mMol MgC^, 1,2 mMol CaC^, 20 mMol Tris, pH = 7,4) gewaschen. Die auf dem Filter gebliebene Radioaktivität wird in 10 ml Scintillationscoctail gemessen. Die Meßergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengestellt. -5-

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Tabelle 2 2-Chlor-nicergolin Nicergolin IC50 (nM) Alpha-1 9,5 5,3 Alpha-2 24,2 176 D-2 877 71,4 Selektivitätsverhältnisse Alpha-1 0,39 0,03 Alpha-2 D-2 92,3 13,5 Alpha-1 IC50 (M) 45Ca++ 7,0 26,7

Aus den Daten der Tabelle ist ersichtlich, daß die Alpha-Adrenorezeptoraktivität der beiden Verbindungen größenordnungsmäßig praktisch die gleiche Aktivität haben; die ICjg-Werte sind niedrig, d. h. beide Verbindungen sind sehr aktiv. Gleichzeitig ist jedoch die Alpha-2-Rezeptoraktivität des 2-Chlor-nicergolins 13mal so groß wie die des Nicergolins. Diese ausgesprochene Alpha-Adrenorezeptor-Selektivität des 2-Chlor-nicergolins ist aus dem Selektivitätsverhältnis D-2/Alpha-l gut ersichtlich.

Eine andere wichtige biochemische Wirkung des 2-Chlomicergolins besteht darin, daß es im Vergleich zu

Nicergolin eine um das Vierfache größere Aktivität in der Hemmung der Sinaptosomalen ^Ca++-Aufnahme hat.

In Zusammenfassung der pharmakologischen und biochemischen Ergebnisse kann festgestellt werden, daß die 2-halogenierten Nicergolinderivate - auf ähnlichen Gebieten angewendet wie das Nicergolin - klinisch wirksam scheinen, ihre Wirkung jedoch viel stärker und selektiver ist. Die Ergebnisse der biochemischen Untersuchungen stehen in guter Korrelation zu den auf Grund der pharmakologischen Untersuchungen nachweisbaren starken antihypoxischen und die kognitiven Gehirnfunktionen verbessernden Wirkungen.

Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels näher erläutert, ist jedoch nicht auf dieses Beispiel beschränkt.

Beispiel a) Herstellung der Ausgangsprodukte: 1) 2-Chlor-lumilysergol 2,0 g (0,007 Mol) 2-Chlor-lysergol werden in 200 ml eines im Verhältnis 40:75 bereiteten Gemisches aus Methanol und Schwefelsäure gelöst. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von 25-30 °C mit einer Quecksilberdampflampe (TUNGSRAM, 250 W) bestrahlt. Die Reaktion wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Kieselgel 60 F254, Chloroform und Methanol 80:20). Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung mit 0,2 g Aktivkohle geklärt, filtriert, in 300 ml Eiswasser gegossen und der pH mit Ammoniak auf 8 eingestellt Das Gemisch wird dreimal mit je 70 ml Chloroform extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft Der Eindampfrückstand wird aus Aceton umkristallisiert Man erhält 2,0 g (90 %) der Titelverbindung, die bei 227 °C schmilzt. ^-NMR (DMSOdg + CDCI3) ppm : 2,50 (b., 3H, N-CH3), 2,85 (b., 3H, -O-CH3), 3,55 (m, 2H, -CH2-OH), 7,13-7,24 (m, 3H, arom. Wasserstoff) IR (KBr): 2910 (-OCH3), 780 (arom. Halogen) cm'1. -6-

Claims (2)

1. Nr. 390 614 2) 1 -Methy 1-2-chlor-lumily sergol Ein Gemisch aus 1,54 feingepulverten Kaliumhydroxyds und 12,7 ml Dimethylsulfoxyd wird bei Raumtemperatur 10 Minuten lang geröhrt. Bei 15-20 °C werden dem Gemisch 2,0 g 2-Chlor-lumilysergol zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 35 Minuten gerührt, mit 0,6 g Methyljodid versetzt, weitere 10 Minuten lang gerührt und dann in 400 ml Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederscnlag wird abnitriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 1,77 g (85 %) der Titelverbindung, die bei 252 °C schmilzt. ^-NMR (DMSOd6 + TFA) ppm: 2,50 (b., 3H, N-CH3), 2,85 (b., 3H, -O-CH3), 3,55 (m, 2H, -CH2OH), 3,73 (b., 3H, Indol-N-CH3), 7,13-7,44 (m, 3H, arom. Wasserstoff). IR (KBr): 2910 (OCH3), 2820 (Indol-CH3), 730 (arom. Halogen) cm'1. 3) N-Hydroxy-succinimid-5-brom-nicoünat (aktiver Ester) 1 g N-Hydroxy-succinimid und 5,2 g 5-Brom-nicotinat werden bei 50 °C in 100 ml absolutem Äthylacetat gelöst und zu der Lösung 1,77 g Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann auf 5 °C gekühlt Die ausgefallenen weißen Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfrückstand aus Äthanol umkristallisiert. b) Erfindungsgemäßes Verfahren:
2. 2-Chlor-nicergolin 1 g l-Methyl-2-chlor-lumilysergol wird in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und die Lösung mit 0,96 g des gemäß Beispiel 4 hergestellten aktiven Esters versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, wobei das Voranschreiten der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Nach Beendigung der Veresterungsreaktion wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, in 200 ml 10 %ige Natriumcarbonatlösung gegossen und dann dreimal mit je 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert und erforderlichenfalls chromatographisch nachgereinigt. Man erhält 1,47 g (95 %) der Titelverbindung. ^-NMR (CDCI3): 2,48 (b., 3H, N-CH3), 2,53 (b., 3H, O-CH3), 3,74 (b., 3H, Indol-N-CH3), 7,0-7,28 (m, 3H, arom. Wasserstoff, Indol), 8,45 (t, 1H, arom. H), 8,9 (d, 1H, arom. H), 9,2 (d, 1H, arom. H) ppm. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 2-HaIogen-nicergolinen der allgemeinen Formel

   -7- Nr. 390 614 worin X für Chlor oder Jod steht, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein neues l-Methyl-2-halogen-lumilysergol der allgemeinen Formel

   .(ID worin die Bedeutung von X die gleiche wie oben ist, oder dessen Säureadditionssalz mit dem aktiven Ester N-Hydroxy-succinimid-5-brom-nicotinat verestert und gewünschtenfalls aus einem erhaltenen 2-Halogen-nicergolin der Formel (D Säureadditionssalze bildet -8-