DE2752533A1 - Verfahren zur herstellung von estern - Google Patents
Verfahren zur herstellung von esternInfo
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- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
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Description
L 1175
PATENTANWÄLTE
MpLLER-BORe · DEUFEL 27 52533
SCHON · HERTEL
β MÖNCHEN 88-SIEBERTSTR 4
TEL (089) 474005-TELEX 5-24M5 .
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 5-Bronnicotinsäureestern der allgemeinen Formel I
CH2-O-CO
(D
worin R Wasserstoff oder eine Methyl gruppe bedeutet,
und deren physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind starke a-adrenergieche Blockatoren, Vaeodilatatoren, sie beschleunigen
den Kreislauf und die Sauerstofftibertragung und werden in der
Therapie von zerebralen Beschädigungen und Störungen, insbesondere in Geriatrie, verwendet.
Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in der CH-PS 553 185 beschrieben. Im ersten Verfahrensechritt wird
6-Methyl-IOa-methoxy-lumilysergol mit 5-Bromnicotinoylchlorid
in Fyridin verestert. Nach der Esterabscheidung wird auf Indolstickstoff mittels Methyljodid und Kaliumamid in flüssigem
809826/0560
Ammoniak die Methylgruppe eingeführt. Bei Methylierungebedingungen
kommt es jedoch zu Seitenreaktionen und die Ausbeuten sind nicht höher als 60 %. Auf das alkalische Reaktionsmedium* ist JP^eeondere
die Estergruppe sehr empfindlich.
Man nahm an, dass eine zweite Synthesemöglichkeit darin bestünde, dass in die 1-Stellung zua^t die Methylgruppe eingeführt würde
und dann mit 5-Bromnicotinsäure verestert würde. Es hat eich
jedoch gezeigt, dass in diesem Falle die Veresterungsreaktion mit den üblichen Reagenzien, z.B. mit Saurehalid, -salz oder
-anhydrid, schlechter als im ersten Falle verläuft.
Nach dem erfindungsgeraässen Verfahren werden jedoch die
Verbindungen der allgemeinen Formel I ohne Zwischenverwendung des Säurehalids, -salzes oder -anhydride dadurch hergestellt, ,
dass man Imidazo1 und Triphenylphosphit in ein Komplex verwandelt,
dieses Komplex mit 5-Bromnicotinsäure umsetzt, das erhaltene
Produkt in Anwesenheit von Hexamethylphosphoryltriamid ale
Lösungsmittel mit lOot-Methoxydihydrolysergol der allgemeinen
Formel II
H *.. ^CHgOH
CH3O..
Cn)
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, das erhalten·
Produkt durch Kationenaustauscherharz isQÜert und die erhalten·
809826/0560
-r-
Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ein
physiologisch annehmbares Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure überführt·
Die Ausbeuten des erfindungsgemässen Verfahrens sind sehr hoch
und betragen mehr als 90 % der Theorie.
Sie Struktur des Komplexes von Imidazo1 und Tnphenylphosphit
sowie des Produktes mit 5-Bromnicotinsäure ist näher nicht bekannt. Es wird dadurch hergestellt, dass man Imidazol in
einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, löst, dann Triphenylphoephit zugibt und etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur
stehenlässt. Dann wird die Komplexlösung mit 5-Bromnicotinsäure in Hexamethylphosphoryltriamid versetzt, erneut unter Rühren
etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und eine Lösung von 1Oa-Methoxy-dihydroIysergol der allgemeinen Formel II in
Hexamethylphosphoryltriamid wird zugegeben. Nach einigen Stunden des Rührens bei Raumteperatur ist die Reaktion beendet.
Hexamethylphosphoryltriamid ist ein sehr gutes Lösungsmittel für Verbindungen der allgemeinen Formel II und in seiner
Anwesenheit verl&uft die Reaktion wesentlich besser als z.B.
in Anwesenheit von Acetonitril. Aue der Literatur sind mehrere Fälle bekannt, dass durch Anwendung dieses Lösungsmittels bei
einigen Reaktionen der Carboxylgruppe höhere Ausbeuten erzielt werden (vgl. T Nakahara, T. Niwaguchi, Takugaku Zasshi ^
(1974) 407). Das Problem bei derartigen Reaktionen ist jedoch
üblicherweise die Isolation des Endproduktes, die durch Anwesenheit des echwer flüchtigen, stark polaren und hygroskopischen Hexamethylphosphoryltriamids erschwert wird.
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Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch derweise
isoliert, dass sie aus der sauren, alkoholischen Lösung auf makroporöses Kationenaustauscherharz in H+-FrOm, z.B. auf
Lewatit SP 1080, gebunden wird. Die übrigen Stoffe und Lösungsmittel
werden unter diesen Bedingungen nicht auf das Austauscherharz gebunden und werden durch Auswaschen beseitigt. Das Ester
wird dann eluiert, z.B. mit einer schwachen Ammoniaklösung in Methanol.
Die erfindungsgemässen Ester der allgemeinen Formel I sind wesentlich weniger polare Verbindungen als die Alkohole der
allgemeinen Formel II. Auf einer dünnen Kieselgelschicht weisen sie nach der Entwicklung mit mobiler Phase Chloroform/Methanol
1:1 Vol.AoI. und nach der Detektion mit Dimethylaminobenzaldehyd
in salzsaurem Äthanol die Esterflecke Rf » 0,88 und die Alkoholflecke
Rf - 0,21 auf.
Beide erfindungsgemässen Ester der allgemeinen Formel I sind in Wasser sehr schwer löslich und als solche für therapeutische
Anwendung wenig wirksam. Deswegen werden sie durch ein physiologisch annehmbares Anion, z.B. durch Weinsäure, gegebenenfalls
in ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
Das Verfahren wird durch die folgenden Ausführungsbeiepiele
näher erläutert, jedoch in keiner Weise eingeschränkt.
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1Qg-Methoxy-dihydrolysergol-5' -bromnicotinat
1,82 g (26,7 mMol) Imidazol werden in 40 ml Acetonitril
gelöst, 6,28 g (26,7 mMol) Triphenylphosphit zugegeben und
1 Stunde bei 200C stehengelassen. Dann wird die Lösung mit
2,71 g (13»^ mMol) 5-Bromnicotinsäure in 10 ml Hexamethylphosphoryltriamid versetzt. Nach einstündigem Rühren bei
Raumtemperatur werden noch 2,29 g (8 mMol) 10a-Methoxy-dihydrolyeergol in 50 ml Hexamethylphoephoryltriamid zugegeben und
4· Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit der dreifachen Menge
Methanol verdünnt, mit Salzsäure auf pH 2 angesäuert und langsam durch eine Kolonne gegossen, die mit 100 ml Kationenaustauscherharz Lewatit SP 1080 in H+-Form gefüllt ist.
Die Kolonne wird gut mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit 0,5 % Ammoniak enthaltendem Methanol eluiert. Nach Eindampfen des Eluats werden 4 g trockenes rohes Produkt erhalten,
aus welchem nach der Urokristallisation aus Ether 3 »6 g der
Titelverbindung ait einem Schmp. von 193^-1950C erhalten
werden.
Analyse für CgaHg^BrlUO»
Berechnet: O 58^75 H 5t14 if && Q 10*20
Gefunden: C 5β*7Ο tf ^lft i I^ fc
W - ^9 (Br - 79)
Μ* · 471 (Br - 01) .
809826/0560
Beispiel 2
1-Methyl-10a-methoyy~dihydrolyserp;ol-5>-bromnicotinat
Es wird wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, doch
anstatt 2,29 B (9 mMol) 1Oa-Methoxy-dihydroIysergol werden
2,4 g (8 raMol) 1-Methyl-IOa-methoxy-dihydrolysergol zugegeben.
Es werden 3,5 6 der Titelverbindung mit einem Schmp. von
156°-139°C erhalten.
Analyse für Cg^H26
Berechnet: C 59,51 H 5,41 N 8,68 0 9,91
Gefunden: C 59,^7 H 5,50 N 8,40 0 10,25
Massenspektrum bei 70 eV
M# - 483 (Br - 79)
ΪΓ - 485 (Br - 81)
809826/0560
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von 5~*Bromnicotinsäureestern der allgemeinen Formel IH.(Dworin H*Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Imidazo1 und Triphenylphosphit in ein Komplex verwandelt, dieses Komplex mit 5-Bromnicotinsäure umsetzt, das erhaltene Produkt in Anwesenheit von Hexamethylphosphoryltriamid als Lösungsmittel mit lOa-Methoxydihydrolysergol der allgemeinen Formel IIH CH2OH(II)worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, das erhaltene Produkt durch Kationenaustauscherharz isoliert und die809826/0560ORIGINAL INSPECTED- if-erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfall3 in ein physiologisch annehmbares Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.809826/0560
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|---|---|---|---|---|
| US4753949A (en) * | 1985-06-21 | 1988-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | 2-chloronicergoline having antihypoxic activity |
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4753949A (en) * | 1985-06-21 | 1988-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | 2-chloronicergoline having antihypoxic activity |
| AT390614B (de) * | 1985-06-21 | 1990-06-11 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von neuen 2-halogen-nicergolinen |
| US4785001A (en) * | 1986-05-21 | 1988-11-15 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline esters |
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