DE19900172A1 - Verfahren zur Herstellung von L-p-Boronophenylalanin und Zwischenprodukt zur Herstellung desselben - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von L-p-Boronophenylalanin und Zwischenprodukt zur Herstellung desselbenInfo
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Abstract
Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von L-p-Boronophenylalanin durch Hydrieren einer Verbindung der Formel: DOLLAR F1 worin bedeuten: DOLLAR A Y eine aus einer Benzyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe bestehende Schutzgruppe und DOLLAR A Bn eine Benzylgruppe DOLLAR A in Gegenwart eines Katalysators aus der Palladiumreihe. DOLLAR A Beschrieben wird ferner ein synthetisches Zwischenprodukt der zuvor angegebenen Formel zur Herstellung des L-p-Boronophenylalanins.
Description
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von L-p-Boronophenylalanin und ein Zwischenprodukt zur
Herstellung desselben.
Als Krebsbehandlungsmethode wurde bislang lediglich in
Japan eine sogenannte Neutroneneinfangmethode klinisch
erprobt. In jüngster Zeit erfolgt deren klinische An
wendung jedoch auch in den Vereinigten Staaten, in Eu
ropa und in Australien. Medikamente, die nunmehr in der
Klinik gegeben werden, sind lediglich BSH und L-p-Boro
nophenylalanin. Hierbei handelt es sich um das einzige
Medikament zur Behandlung von nicht nur Hautkrebs, es
wurde erfolgreich auch bei Gehirntumor eingesetzt. Es
wird von der Firma BBI Co., Vereinigte Staaten von Ame
rika, geliefert und derzeit nach folgendem Verfahren
synthetisiert:
Bei diesem Syntheseverfahren werden die DL-Isomeren
(Racemische Isomeren) von p-Boronophenylalanin erhalten
(vgl. H. R. Synder, A. J. Reedy und W. M. J. Lennarz in
"J. Am. Chem. Soc." (1958), Band 80, Seite 835), so daß
es erforderlich ist, L-Isomere durch optische Trennung
abzutrennen und zu reinigen. Somit ist dieses Verfahren
kostenintensiv, so daß ein Patient für eine Behandlung
Kosten in Höhe von mehreren zehntausend Dollar tragen
muß.
Zur Lösung dieser Probleme wurde in den vergangenen
Jahren das folgende selektive Syntheseverfahren für ein
optisch aktives L-p-Boronophenylalanin entwickelt.
Bei dem geschilderten asymmetrischen Reduktionsverfah
ren unter Verwendung eines Rhodium-Katalysators beträgt
die asymmetrische Ausbeute höchstens 88% und erfordert
eine endgültige Abtrennung und Reinigung des L-Isomers
(vgl. E. G. Samsel in US-A-5157149 von 1992). Bei dem
von L-Serin ausgehenden Verfahren tritt darüber hinaus
das Problem auf, daß die Ausbeute der Kopplungsreaktion
mit Aryliodid niedrig ist und nur 50 bis 55% beträgt
(vgl. C. Malan und C. Morin in "SYNLETT", 1996,
Seite 167)
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaf
fung eines neuen Verfahrens zur Synthese von L-p-Boro
nophenylalanin ohne Trennung der optischen L- und
D-Isomeren als letzter Stufe.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht
in der Kosteneinsparung bei der Trennung und Reinigung
unter Verwendung einer preiswerten Verbindung als Aus
gangsmaterial und Verzicht auf Trenn- und Reinigungs
maßnahmen für ein optisches Isomer.
Weiterhin liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein
Syntheseverfahren vom Konvergenztyp zu schaffen, bei
welchem keine unnötigen Metallabfälle beseitigt werden
müssen und die Umwelt nicht geschädigt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung von L-p-Boronophenylalanin der folgen
den Formel:
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung
der Formel:
worin bedeuten:
Y eine aus einer Benzyloxycarbonyl-, Allyloxy
carbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe be
stehende Schutzgruppe und
Bn eine Benzylgruppe,
einer Hydrierungsreaktion in Gegenwart eines Katalysa tors aus der Palladium-Reihe unterworfen wird.
Bn eine Benzylgruppe,
einer Hydrierungsreaktion in Gegenwart eines Katalysa tors aus der Palladium-Reihe unterworfen wird.
Bei dem Zwischenprodukt zur erfindungsgemäßen Herstel
lung des L-p-Boronophenylalanins handelt es sich um
eine Verbindung der Formel:
worin Y und Bn die zuvor angegebene Bedeutung besitzen.
Als für die Hydrierungsreaktion zu verwendender Kataly
sator aus der Palladium-Reihe eignet sich jeder die
betreffende Reaktion wirksam katalysierende Katalysator
einschließlich Palladiumhydroxid, Palladiumschwarz und
auf Aktivkohle getragenes Palladium, vorzugsweise Pal
ladiumhydroxid. Als bei der Hydrierungsreaktion zu ver
wendendes Lösungsmittel seien beispielsweise Ethylace
tat, Chloroform, Methanol, Ethanol, Dichlormethan und
Tetrahydrofuran genannt. Die Hydrierungsreaktion kann
bei einer Temperatur von beispielsweise Raumtemperatur
bis 40°C durchgeführt werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren wird
als Ausgangsverbindung eine solche der folgenden For
mel:
worin Y und Bn die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
verwendet. Sie läßt sich durch Bildung eines Trifluor
methansulfonylderivats der folgenden Formel:
worin
Tf die Trifluormethansulfonylgruppe bedeutet und
Y und Bn die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
vorzugsweise aus N-tert.-Oxycarbonyl-L-tyrosin, N-Allyloxycarbonyl-L-tyrosin oder N-Benzyloxycar bonyl-L-tyrosin gewinnen.
Tf die Trifluormethansulfonylgruppe bedeutet und
Y und Bn die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
vorzugsweise aus N-tert.-Oxycarbonyl-L-tyrosin, N-Allyloxycarbonyl-L-tyrosin oder N-Benzyloxycar bonyl-L-tyrosin gewinnen.
Danach wird das Trifluormethansulfonylderivat mit einem
Tetraalkoxydibor der folgenden Formel:
zur Reaktion gebracht.
N-Benzyloxycarbonyl-L-tyrosin ist entweder im Handel
erhältlich oder läßt sich nach einem üblichen bekannten
Verfahren aus L-Tyrosin synthetisieren. N-Allyloxycar
bonyl-L-tyrosin oder N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tyrosin
lassen sich nach einem üblichen bekannten Verfahren aus
L-Tyrosin gewinnen. Zur Synthese des genannten Tri
fluormethansulfonylderivats aus N-Benzyloxycarbo
nyl-L-tyrosin, N-Allyloxycarbonyl-L-tyrosin oder
N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tyrosin wird zunächst die
genannte Ausgangsverbindung in Gegenwart von CsCO3 mit
Benzylbromid umgesetzt, um die Carboxylgruppe einer
Benzylveresterung zu unterwerfen. Die erhaltene Verbin
dung wird dann mit TfO2 umgesetzt (vgl. W. Wang,
N. U. Obeyesekere und J. S. McMurray in "Tetrahedron
Letters", 1996, 37, 6661).
Das genannte Tetraalkoxydibor läßt sich durch Umsetzen
eines Dibors mit einer Propandiolverbindung gewinnen.
Auch die Kopplungsreaktion zwischen dem genannten Tri
fluormethansulfonylderivat und Tetraalkoxydibor kann in
Gegenwart eines Katalysators aus der Palladiumreihe ab
laufen. Als Katalysator aus der Palladiumreihe seien
beispielsweise Palladiumchlorid, π-Allylpalladiumchlo
rid, Palladiumtetrakisphenylphosphin, Dichlor (bis-di
phenylphosphinoferrocen)palladium und insbesondere Pal
ladiumchlorid genannt. Als bei der geschilderten Reak
tion zu verwendendes Lösungsmittel seien beispielsweise
Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid
genannt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von
beispielsweise 80 bis 100°C ablaufen gelassen werden.
Bei Durchführung des geschilderten Herstellungsverfah
rens und unter Verwendung des genannten Zwischenpro
dukts konnte aus preisgünstigem L-Tyrosin erfolgreich
und in hoher Ausbeute asymmetrisch L-p-Boronophenyl
alanin synthetisiert werden.
Bei der üblichen Reaktion zum Einführen von Bor sind
ionische und stark basische Bedingungen erforderlich.
Somit läßt sich das einschlägige Verfahren nur unter
Schwierigkeiten mit einer Verbindung mit einer stark
reaktionsfähigen funktionellen Gruppe, beispielsweise
einer funktionellen Gruppe, die für eine zum lebenden
Körper in Bezug stehende Substanz, z. B. eine Amino
säure, eine Carbonylgruppe oder eine Carboxylgruppe es
sentiell ist, durchführen. Demzufolge wird im Laufe der
Synthese einer Verbindung zunächst ein Boratom einge
führt. Nachdem anschließend das Skelett der betreffen
den Verbindung aufgebaut wurde, wird eine funktionelle
Gruppe eingeführt. Durch die Racimisierung einer spira
len Verbindung oder die stereospezifische Steuerung der
Reaktionsstelle entstehen hierbei Probleme. Somit muß
letztlich das erhaltene Reaktionsgemisch aufgetrennt
und gereinigt werden.
Erfindungsgemäß läßt sich - da von einem Substrat mit
Hydroxylgruppe ausgegangen wird - an der Stelle der Hy
droxylgruppe ein Boratom einführen. Somit kann die Re
aktion unter Verwendung eines Katalysators aus der Pal
ladiumreihe unter extrem milden Bedingungen durchge
führt werden. Dadurch unterscheidet sie sich grundle
gend von der üblichen ionischen Reaktion. Folglich wird
es möglich, die Reaktion auch mit einer Verbindung mit
funktioneller Gruppe hoher Reaktionsfähigkeit (bei
spielsweise einer funktionellen Gruppe, die für eine
zum lebenden Körper in Bezug stehende Substanz, z. B.
eine Aminosäure, eine Carbonylgruppe oder eine Car
boxylgruppe essentiell ist) durchzuführen.
Darüber hinaus unterscheidet sich die erfindungsgemäße
katalytische Reaktion von der üblichen stoichiometri
schen Reaktion darin, daß es sich hierbei um ein kon
vergentes Syntheseverfahren handelt. Bei diesem müssen
keine unnötigen metallischen Abfälle beseitigt oder
Vorkehrungen zur Vermeidung einer Schädigung der natür
lichen Umgebung getroffen werden.
Im folgenden wird die vorliegende Erfindung anhand spe
zieller Beispiele näher erläutert.
Das im folgenden genannte Trifluormethansulfonylderi
vat 1 wurde nach der von W. Wang, N. U. Obeyesekere und
J. S. McMurray in "Tetrahedron Letters", 1996, 37, 6661
beschriebenen Methode unter Verwendung von preisgünstig
im Handel erhältlichem L-Tyrosin als Ausgangsmaterial
hergestellt. In der Formel steht Z für eine Benzyloxy
carbonylgruppe. Die physiko-chemischen Eigenschaften
des Trifluormethansulfonylderivats 1 sind im folgenden
angegeben:
1H NNR (CDCl3) δ 7,32 (s, 9H), 7,02 (s, 5H),
5,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 4H), 4,68 (m, 1H),
3,14 (dd, J = 13,2, 5,6 Hz, 1H),
3,05 (dd, J = 13,2, 5,6 Hz, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 170,74, 155,38, 148,44, 136,20, 135,97, 134,69, 131,09, 128,79, 128,73, 128,66, 128,51, 128,27, 128,14, 121,24, 120,99, 67,53, 67,11, 54,55, 37,40.
13C NMR (CDCl3) δ 170,74, 155,38, 148,44, 136,20, 135,97, 134,69, 131,09, 128,79, 128,73, 128,66, 128,51, 128,27, 128,14, 121,24, 120,99, 67,53, 67,11, 54,55, 37,40.
[a]D 20,9°C + 2,87° (c = 1,055, CHCl3).
Dibor 2 wurde entsprechend dem folgenden Reaktionssche
ma zur Synthese von Tetraalkoxydiborverbindungen 4a
bzw. 4b mit Propandiolen 3a bzw. 3b umgesetzt.
Im folgenden wird ein Synthesebeispiel für Tetraalkoxy
dibor 4b beschrieben.
Dibor 2 (3,16 g, 16,0 mmol) wurde in Tetrahydrofuran
(40 ml) gelöst. Danach wurde die Lösung tropfenweise
nach und nach bei Raumtemperatur mit einer Lösung von
1,3-Diphenyl-1,3-propandiol 3b (7,3 g, 32 mmol) in
Tetrahydrofuran (40 ml) versetzt. Nachdem das Gemisch
einen Tag und eine Nacht lang bei 50°C verrührt worden
war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
entfernt. Das hierbei angefallene Rohprodukt wurde aus
Tetrahydrofuran gefällt, wobei die Verbindung 4b (wei
ßer Feststoff, 5,43 g, Ausbeute: 72%) erhalten wurde.
Die physiko-chemischen Eigenschaften der erhaltenen
Verbindungen sind folgende:
1H NMR (CDCl3) δ 7,34 (in, 20H), 5,08 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 2,36 (dd, J = 5,3, 5,3 Hz, 4H).
13C NMR (CDCl3) δ 141,94, 128,40, 127,36, 125,18, 69,77, 41,84.
1H NMR (CDCl3) δ 7,34 (in, 20H), 5,08 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 2,36 (dd, J = 5,3, 5,3 Hz, 4H).
13C NMR (CDCl3) δ 141,94, 128,40, 127,36, 125,18, 69,77, 41,84.
Wurde das Trifluormethansulfonylderivat 1 in Gegenwart
eines Katalysators aus der Palladiumreihe mit Tetraalk
oxydibor 4 (4a oder 4b) umgesetzt, läuft eine Kopp
lungsreaktion unter Bildung eines Alkylborats 5 (5a
oder 5b) in hoher Ausbeute ab.
Bei der von Pinacol herrührenden Tetraalkoxydiborver
bindung 4a war die Reaktion bei 80°C in Dioxan inner
halb von 5 h beendet, wobei quantitativ ein Arylbo
rat 5a erhalten wurde (T. Ishiyama, M. Murata und
N. Miyaura in "J. Org. Chem.", 1995, 60, 7508-7510)
Auch bei der von 1,3-Diphenyl-1,3-propandiol 3b herrüh
renden Tetraalkoxydiborverbindung 4b war die Reaktion
in Dimethylformamid bei 100°C innerhalb von 3 h been
det, wobei in einer Ausbeute von 65% ein Arylborat 5b
erhalten wurde.
Im folgenden wird ein Synthesebeispiel für die Verbin
dung 5b beschrieben.
In Dimethylformamid (20 ml) wurden das Trifluormethan
sulfonylderivat 1 (1,34 g, 2,49 mmol), Bis(1,3-diphe
nyl-1,3-propandiolat)dibor 4b (1,30 g, 2,74 mmol), Ka
liumacetat (0,73 g, 7,48 mmol) und Dichlor(bis-di
phenylphosphinoferrocen)palladium (0,15 g, 0,20 mmol)
gelöst, worauf das Gemisch 3 h bei 100 °C verrührt wur
de. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Re
aktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit einer
gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische
Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge
trocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter ver
mindertem Druck wurde das erhaltene Rohprodukt durch
Silicagelsäulenchromatographie (Hexan/Ethylace
tat = 6/1) gereinigt, wobei die Verbindung 5b (weißer
Feststoff, 1,04 g, Ausbeute: 65%) erhalten wurde. Die
physiko-chemischen Eigenschaften der erhaltenen Verbin
dung sind folgende:
1H NMR (CDCl3) δ 7,86 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (in, 20H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,21 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 3,15 (breites s, 2H), 2,40 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H).
1H NMR (CDCl3) δ 7,86 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,36 (in, 20H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,25 (m, 1H), 5,21 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 3,15 (breites s, 2H), 2,40 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H).
Im Fall des Arylborats 5a war in einer Natriumperiodat
und Ammoniumacetat zur Entschützung von Pinacol enthal
tenden Acetonlösung eine Racimisierung zu beobachten.
Wurde bei Verwendung des Arylborats 5b versucht, sämt
liche Schutzgruppen durch Hydrierung in Gegenwart eines
Palladiumhydroxidkatalysators zu entfernen, wurde somit
die gewünschte Verbindung L-p-Boronophenylalanin
(L-BPA) ohne Racimisierung in einer Ausbeute von 74%
erhalten.
Hierbei wurde das Arylborat 5b (0,38 g, 0,59 mmol) in
einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat (5 ml),
Chloroform (5 ml) und Methanol (5 ml) gelöst. Nach Zu
gabe von Palladiumhydroxid (0,10 g) wurde zur Wasser
stoffsubstitution ein Tropfen Essigsäure zugegeben und
das Gemisch 24 h bei 40°C gerührt. Der Palladiumkata
lysator wurde durch Filtrieren durch Celite entfernt.
Nach Zugabe von 1 ml Wasser zum Reaktionsgemisch wurde
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Das hierbei angefallene weiße Pulver wurde mit Methy
lenchlorid gewaschen, wobei L-p-Boronophenylalanin
(0,09 g, Ausbeute: 74%) erhalten wurde.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von L-p-Boronophenyl
alanin der folgenden Formel:
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
Y eine aus einer Benzyloxycarbonyl-, Allyloxy carbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe be stehende Schutzgruppe und
Bn eine Benzylgruppe,
in Gegenwart eines Katalysators aus der Palladium reihe einer Hydrierungsreaktion unterworfen wird.
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:
worin bedeuten:
Y eine aus einer Benzyloxycarbonyl-, Allyloxy carbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe be stehende Schutzgruppe und
Bn eine Benzylgruppe,
in Gegenwart eines Katalysators aus der Palladium reihe einer Hydrierungsreaktion unterworfen wird.
2. Verfahren zur Herstellung von L-p-Boronophenyl
alanin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Verbindung der folgenden Formel:
worin Y und Bn die in Anspruch 1 angegebene Bedeu tung besitzen,
durch Herstellen einer Trifluormethansulfonylver bindung der folgenden Formel:
worin Tf eine Trifluormethansulfonylgruppe bedeu tet und
Y und Bn die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
aus einem aus N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tyrosin, N-Allyloxycarbonyl-L-tyrosin oder N-Benzyloxy carbonyl-L-tyrosin bestehenden Ausgangsmaterial und anschließendes Umsetzen der Trifluormethansul fonylverbindung mit einem Tetraalkoxydibor der folgenden Formel:
hergestellt wird.
worin Y und Bn die in Anspruch 1 angegebene Bedeu tung besitzen,
durch Herstellen einer Trifluormethansulfonylver bindung der folgenden Formel:
worin Tf eine Trifluormethansulfonylgruppe bedeu tet und
Y und Bn die zuvor angegebene Bedeutung besitzen,
aus einem aus N-tert.-Butoxycarbonyl-L-tyrosin, N-Allyloxycarbonyl-L-tyrosin oder N-Benzyloxy carbonyl-L-tyrosin bestehenden Ausgangsmaterial und anschließendes Umsetzen der Trifluormethansul fonylverbindung mit einem Tetraalkoxydibor der folgenden Formel:
hergestellt wird.
3. Zwischenprodukt zur Herstellung von L-p-Borono
phenylalanin der Formel:
worin bedeuten:
Y ein aus einer Benzyloxycarbonyl-, Allyloxy carbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe be stehende Schutzgruppe und
Bn eine Benzylgruppe.
worin bedeuten:
Y ein aus einer Benzyloxycarbonyl-, Allyloxy carbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe be stehende Schutzgruppe und
Bn eine Benzylgruppe.
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