DE3536093A1

DE3536093A1 - Verfahren zur herstellung von l-carnitin und salzen davon

Info

Publication number: DE3536093A1
Application number: DE19853536093
Authority: DE
Inventors: Haruhiko Kamifukuoka Saitama Kikuchi
Original assignee: Nisshin Chemicals Co Ltd Tokio/tokyo; Nissin Chemicals Co Ltd; Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1984-10-09
Filing date: 1985-10-09
Publication date: 1986-04-17
Also published as: JPS6191160A; IT8567849A0; US4610828A; DE3536093C2; FR2571366B1; IT1185823B; GB8524847D0; JPH0546332B2; FR2571366A1; GB2166732A; GB2166732B

Description

T 55 203

Anmelder: 1. Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 19-12, Nihonbashi-Koami-cho Chuo-ku
Tokyo/Japan

2. Nisshin Chemicals Co., Ltd.

19-12, Nihonbashi-Koami-cho Chuo-ku
Tokyo/Japan

Verfahren zur Herstellung von L-Carnitin und Salzen davon

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von L-Carnitin und Salzen davon aus DL-Carnitin unter Verwendung von Dibenzoyl-L{+)-weinsäure als Mittel zur Aufspaltung in die optischen Antipoden.

L-Carnitin ist bekannt als Vitamin B„ und wird chemisch als L- γ-Amino-ß-hydroxybuttersäure-trimethylbetain bezeichnet.

Das als Vitamin B bekannte L-Carnitin ist in Geweben vieler lebender Organismen einschließlich der Mikroorganismen bis zu Menschen vorhanden und ist ein' unverzichtbarer Faktor für das Wachstum des dunklen Mehlwurms (Tanebrio obscurus Fabricius). Aus diesem Grunde wurden vor kurzem verschiedene Untersuchungen durchgeführt im QQ Hinblick auf seine physiologischen Aktivitäten und seine klinische Anwendung (vgl. S.L. De Felice, Orphan Drugs, F.E, Karch, Ed. C. Marcel Dekker, New York, 1982, Seiten 33-56). Unter diesen Umständen ist es bereits bekannt, daß D-Carnitin die physiologischen Aktivitäten von L-„p. Carnitin konkurrierend inhibiert, obgleich Carnitin in industriellem Maßstab in Form von DL-Carnitinchlorid

synthetisiert worden ist. Man ist daher bestrebt, ein wirksames Verfahren zur Aufspaltung von DL-Carnitin in die optischen Antipoden zu finden.

In diesem Zusammenhang ist in der DD-PS 93347 ein Verfahren der Aufspaltung von DL-Carnitin in die optischen Antipoden beschrieben,·bei dem L·(+)-Weinsäure, Dibenzoyl-D(-)-weinsäure, D(+)-Kampfersäure und D(-)-Kampfersäure als Aufspaltungsmittel verwendet werden. Bei diesem Verfahren tritt jedoch das Problem auf, daß es nicht auf die industrielle Herstellung von L-Carnitin angewendet werden kann, da die darin verwendeten Aufspaltungsmittel verhältnismäßig teuer sind und hochreines L-Carnitin schwierig herzustellen ist..

Hauptziel der vorliegenden Erfindung war es daher, Verfahren zur Herstellung von L-Carnitin und Salzen davon in hoher Reinheit aus DL-Carnitin in einem industriellen Maßstäbe zu schaffen.

Weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen aus der nachfolgenden Beschreibung an Hand einer praktischen Ausführungsform der Erfindung hervor.

Nach umfangreichen Untersuchungen in bezug auf die optische Aufspaltung (optische Auflösung) von DL-Carnitin wurde überraschend gefunden, daß L-Carnitin von hoher Reinheit auf einfache Weise hergestellt werden kann durch Verwendung von Dibenzoyl-L(+)-weinsäure als Mittel zur Aufspaltung in die optischen Antiopoden, das verhältnismäßig billig ist aufgrund seiner Synthese aus in der Natur vorkommender L(+)-Weinsäure.

Erfindungsgemäß kann L-Carnitin hergestellt werden durch Umsetzung von DL-Carnitin mit Dibenzoyl-L(+)-weinsäure als Mittel zur Aufspaltung in die optischen Antiopoden unter Bildung von Dibenzoyl-L(+)-tartraten von D-Carnitin und L-Carnitin, fraktionierte Kristallisation von

Dibenzoyl-L(+)-tartrat von L-Carnitin aus diesen Tartraten und anschließende Zersetzung des Tartrats unter Bildung von L-Carnitin.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden in der ersten Stufe Dibenzoyl-L(+)-weinsäure und ein niederer Alkohol zu DL-Carnitin zugegeben, die Mischung wird unter Erwärmen gelöst unter Bildung von Dibenzoyl-L(+)-tartraten von D-Carnitin und L-Carnitin, und anschließend werden die Tartrate gekühlt, um Dibenzoyl-L (+)-fartrat von L-Carnitin fraktioniert auszukristallisieren.

Die als Mittel zur Aufspaltung in die optischen Antipoden verwendete Dibenzoyl-L(+)-weinsäure ist billig, da sie aus in der Natur vorkommender L(+)-Weinsäure synthetisiert werden kann. Im Gegensatz dazu ist die in der DD-PS 93 347 beschriebene Dibenzoyl-D(-)-weinsäure ein teures Mittel zur Aufspaltung in die optischen Antipoden, da D(-)-Weinsäure selbst in der Natur nicht vorkommt und ihre Dibenzoylverbindung nur synthetisch hergestellt werden kann. Außerdem kann mit der Dibenzoyl-L ( + )-weinsäure der Effekt erzielt werden, daß bei der Kristallisation von L-Carnitin-dibenzoyl-L(+)-tartrat eine höhere Reinheit erzielt wird, verglichen mit Dibenzoyl-D (-)-weinsäure. Die Menge der als Mittel zur Aufspaltung in die optischen Antipoden verwendeten Dibenzoyl-L (+)-weinsäure entspricht dem 0,7- bis 1,5-fachen derjenigen von DL-Carnitin, vorzugsweise ist sie gleich derjenigen von DL-Carnitin.

Der für die fraktionierte Kristallisation von L-Carnitindibenzoyl-L (+) -tartrat aus Dibenzoyl-L{+)-tartraten von D-Carnitin und L-Carnitin verwendete niedere Alkohol umfaßt Methanol, Ethanol und eine Mischung davon, vorzugsweise Methanol. Die fraktionierte Kristallisation wird bei einer Temperatur von 5⁰C bis -20⁰C durchgeführt.

Durch Durchführung der fraktionierten Kristallisation bei einer Temperatur unter -1O⁰C kann eine noch bessere Auskristallisation von L-Carnitin-dibenzoyl-L(+)-tartrat erzielt werden.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das durch fraktionierte Kristallisation erhaltene Dibenzoyl-L(+)-tartrat von L-Carnitin unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels umkristallisiert. Das polare Lösungsmittel umfaßt Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Mischungen davon,, wobei Methanol und Ethanol bevorzugt sind.

In der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Dibenzoyl-L(+)-tartrat von L-Carnitin auf übliche Weise, beispielsweise mit Wasser, vorzugsweise mit saurem Wasser, zersetzt, wobei man das gewünschte L-Carnitin erhält. Erforderlichenfalls kann das L-Carnitin auf übliche Weise in sein Salz überführt werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die typische Art, in der die vorliegende Erfindung praktisch durchgeführt werden kann und sie repräsentieren in einem Aspekt die beste Art der Durchführung der Erfindung. Sie dienen jedoch lediglich der Erläuterung der-Erf indung, die somit keineswegs darauf beschränkt ist.

Beispiel 1

Eine Lösung von 35,0 g (0,177 Mol) DL-Carnitinhydrochlorid in 300 ml Wasser wurde durch ein stark basisches Harz vom OH-Typ (Dowex-1X8) laufen gelassen und die Lösung wurde eingeengt, wobei man 28,0 g (0,173 Mol) DL-Carnitin erhielt. Zu dem DL-Carnitin wurden 61,9 g (0,173 Mol) Dibenzoyl-L(+)-weinsäure und 90 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde unter Erwärmen gelöst unter Bildung der Dibenzoyl-L(+)-tartrate von D-Carnitin

und L-Carnitin. Die Tartrate wurden über einen Zeitraum von 24 h von 6O⁰C auf 5⁰C abgekühlt, um L-Carnitin-äibenzoyl-L(+)-tartrat fraktioniert auszukristallisieren. Das Tartrat wurde abfiltriert und gewaschen, wobei man 3 9,0 g L-Carnitin-dibenzoyl-L(+)- tartrat in einer Reinheit von 92,7 % erhielt. Das erhaltene Tartrat wurde unter Erwärmen in 190 ml Ethanol gelöst und über einen Zeitraum von 24 h von 6O⁰C auf '2 5⁰C abgekühlt. Bei dieser Umkristallisation erhielt man 21,5 g Kristalle von L-Carnitin-dibenzoyl-L( + )- tartrat, ßc]^ = -96,2° (c = 1 , MeOH), F. 154°C (Zers.)r Reinheit 99,7 %.

Zu den Kristallen wurden 30 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat zugegeben und die Mischung wurde stark gerührt, um das L-Carnitin-dibenzoyl-L(+)-tartrat zu zersetzen. Die organische Schicht, die das zurückgewonnene Mittel zur Aufspaltung in die optischen Antipoden enthielt, wurde entfernt und die das L-Carnitin enthaltende wäßrige Schicht wurde nach der Behandlung mit dem stark basisehen Harz mit 3,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Nach der Umkristallisation des Rückstandes aus Ethanol erhielt man 8,6 g (0,044 Mol) L-Carnitinhydro-Chlorid in Form von weißen Kristallen, L^uJ-q - -2 3,7° (c =2, H₂O), F. 142°C.

Beispiel 2

In 700 ml Methanol wurden unter Erwärmen 35,0 g (0,177 co Mol) DL-Carnitinhydrochlorid gelöst und die Lösung wurde durch ein stark basisches Harz vom OH-Typ (DOWEX-1X8) laufen gelassen. Die Methanollösung wurde eingeengt, wobei man 28,3 g (0,175 Mol) DL-Carnitin erhielt. Zu dem DL-Carnitin wurden 62,6 g (0,175 Mol) Dibenzoyl-L(+)-gc weinsäure und 93 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde unter Erwärmen gelöst, wobei man Dibenzoyl-L(+)-tartrate von D-Carnitin und L-Carnitin erhielt. Die

Tartrate wurden unter Rühren auf eine Temperatur unter -1O°C abgekühlt, um das L-Carnitin-dibenzoyl-L(+)-tar-• trat fraktioniert auszukristallisieren. Das Tartrat wurde filtriert und gewaschen, wobei man 30,5 g L-Carnitin-dibenzoyl-L(+)-tartrat in einer Reinheit von 93,0 % erhielt. Nach der Umkristallisation des Tartrats aus 100 ml Methanol erhielt man 23,9 g L-Carnitin-dibenzoyl-L ( + )-tartrat in Form von weißen Kristallen Z<*/q⁵ = -96,0° (c = 1, MeOH), F. 154⁰C (Zers. ),· Reinheit 99,5 %.

Die Kristalle wurden in 60 ml Aceton suspendiert und nach dem Hindurchleiten von etwa 1,7 g Chlorwasserstoffgas wurde die Suspension 1 h lang bei Raumtemper-atur gerührt und die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert, wobei man 8,8 g (0,045 Mol) L-Carnitinhydrochlorid in Form von weißen Kristallen erhielt, ^7^⁵ = -23,30° (c = 2, H₂O), F. 142°C.

Claims

T 55 203

Anmelder: 1. Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 19-12, Nihonbashi-Koami-cho Chuo-ku
Tokyo/Japan
2. Nisshin Chemicals Co., Ltd. 19-12, Nihonbashi-Koami-cho Chuo-ku
Tokyo/Japan

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von L-Carnitin und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet , daß DL-Carnitin mit Dibenzoyl-L(+)-Weinsäure als Agens zur Aufspaltung in die optischen Antipoden umgesetzt wird zur Bildung von Dibenzoyl-L-( + )-tartraten von D-Carnitin und L-Carnitin, fraktionierte Kristallisation des Dibenzoyl-L{+)-tartrats von L-Carnitin aus diesen Tartraten und anschließende Zersetzung des Tartrats zur Bildung von L-Carnitin und, falls erforderlich, Umwandlung in Salze davon.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die fraktionierte Kristallisation in einem niederen Alkohol durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als niederer Alkohol Methanol verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die fraktionierte Kristallisation bei einer Temperatur von 5°C bis -20⁰C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet/ daß die fraktionierte Kristallisation bei einer Temperatur unter -1O⁰C durchgeführt wird. '
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Dibenzoyl-L(+)-tartrat von L-Carnitin unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels umkristallisiert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als polares Lösungsmittel Ethanol verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als polares Lösungsmittel Methanol verwendet wird. 15