DE3536093C2

DE3536093C2 -

Info

Publication number: DE3536093C2
Application number: DE3536093A
Authority: DE
Inventors: Haruhiko Kamifukuoka Saitama Jp Kikuchi
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1984-10-09
Filing date: 1985-10-09
Publication date: 1991-01-17
Also published as: JPS6191160A; IT8567849A0; FR2571366A1; GB2166732B; FR2571366B1; US4610828A; DE3536093A1; GB2166732A; IT1185823B; GB8524847D0; JPH0546332B2

Description

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von L-Carnitin und Salzen davon durch Aufspaltung von DL-Carnitin mit Dibenzoylweinsäure in die optischen Antipoden.

L-Carnitin ist bekannt als Vitamin B_T und wird chemisch als L-γ-Amino-β-hydroxybuttersäure-trimethylbetain bezeichnet.

Das als Vitamin B_T bekannte L-Carnitin ist in Geweben vieler lebender Organismen einschließlich der Mikroor ganismen bis zum Menschen vorhanden und ist ein unverzicht barer Faktor für das Wachstum des dunklen Mehlwurms (Tanebrio obscurus Fabricius). Aus diesem Grund wurden vor kurzem verschiedene Untersuchungen durchgeführt im Hinblick auf seine physiologischen Aktivitäten und seine klinische Anwendung (vgl. S. L. De Felice, Orphan Drugs, F. E. Karch, Ed. C. Marcel Dekker, New York, 1982, Seiten 33-56). Unter diesen Umständen ist es bereits bekannt, daß D-Carnitin die physiologischen Aktivitäten von L- Carnitin konkurrierend inhibiert, obgleich Carnitin in industriellem Maßstab in Form von DL-Carnitinchlorid synthetisiert worden ist. Man ist daher bestrebt, ein wirksames Verfahren zur Aufspaltung von DL-Carnitin in die optischen Antipoden zu finden.

In der DD-PS 93 347 wird ein Verfahren der Aufspaltung von DL-Carnitin in die optischen Antipoden beschrieben, bei dem die teure Dibenzoyl-D(-)- weinsäure, bevorzugt gegenüber der kostengünstigen entsprechenden L(+)- Verbindung, als Aufspaltungsmittel verwendet wird. Bei diesem Verfahren tritt das Problem auf, daß es nicht auf die industrielle Herstellung von L-Carnitin angewendet werden kann, da nicht nur die darin verwendeten Aufspaltungsmittel verhältnismäßig teuer sind, sondern hochreines L- Carnitin nach den bekannten Verfahren auch schwierig herzustellen ist. Die nachveröffentlichte EP-A-01 41 408 berichtet von den Problemen, die sich aus dem Verfahren der DD-PS 93 347 ergeben, hält aber dennoch den Weg über die teure Dibenzoyl-D(-)-weinsäure für notwendig.

Aufgabe der Erfindung war daher die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von L-Carnitin und Salzen davon in hoher Reinheit aus DL- Carnitin, das kostengünstig in industriellem Maßstab durchgeführt werden kann.

Es wurde überraschend gefunden, daß die Aufgabe durch ein Verfahren des eingangs genannten Gattungsbegriffs gelöst werden kann, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Aufspaltung mit Dibenzoyl-L(+)-weinsäure erfolgt, das Dibenzoyl-L(+)-tartrat vom L-Carnitin durch fraktionierte Kristallisation bei einer Temperatur unter -10° gewonnen, unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels umkristallisiert, anschließend unter Bildung von L-Carnitin zersetzt und gegebenenfalls in Salze davon umgewandelt wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden in der ersten Stufe Dibenzoyl-L(+)-weinsäure und ein niederer Alkohol zu DL-Carnitin zugegeben, die Mi schung wird unter Erwärmen gelöst unter Bildung von Dibenzoyl-L(+)-tartraten von D-Carnitin zugegeben, die Mi schung wird unter Erwärmen gelöst unter Bildung von Dibenzoyl-L(+)-tartraten von D-Carnitin und L-Carnitin, und anschließend werden die Tartrate gekühlt, um Di benzoyl-L(+)-tartrat von L-Carnitin fraktioniert auszu kristallisieren.

Die als Mittel zur Aufspaltung in die optischen Antipo den verwendete Dibenzoyl-L(+)-weinsäure ist billig, da sie aus in der Natur vorkommender L(+)-Weinsäure synthetisiert werden kann. Im Gegensatz dazu ist die in der DD-PS 93 347 beschriebene Dibenzoyl-D(-)-weinsäure ein teures Mittel zur Aufspaltung in die optischen Anti poden, da D(-)-Weinsäure selbst in der Natur nicht vor kommt und ihre Dibenzoylverbindung nur synthetisch her gestellt werden kann. Außerdem kann mit der Dibenzoyl- L(+)-Weinsäure der Effekt erzielt werden, daß bei der Kristallisation von L-Carnitin-dibenzoyl-L(+)-tartrat eine höhere Reinheit erzielt wird, verglichen mit Di benzoyl-D(-)-weinsäure. Die Menge der als Mittel zur Auf spaltung in die optischen Antipoden verwendeten Diben zoyl-L(+)-Weinsäure entspricht dem 0,7- bis 1,5fachen derjenigen von DL-Carnitin, vorzugsweise ist sie gleich derjenigen von DL-Carnitin.

Der für die fraktionierte Kristallisation von L-Carnitin- dibenzoyl-L(+)-tartrat aus Dibenzoyl-L(+)tartraten von D-Carnitin und L-Carnitin verwendete niedere Alkohol um faßt Methanol, Ethanol und eine Mischung davon, vorzugs weise Methanol. Die fraktionierte Kristallisation wird bei einer Temperatur bis -20°C durchgeführt.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das durch fraktionierte Kristallisation erhaltene Dibenzoyl-L(+)-tartrat von L-Carnitin unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels umkristallisiert. Das polare Lösungsmittel umfaßt Methanol, Ethanol, Isopropa nol oder Mischungen davon, wobei Methanol und Ethanol bevorzugt sind.

In der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Dibenzoyl-L(+)-tartrat von L-Carnitin auf übliche Weise, beispielsweise mit Wasser, vorzugsweise mit saurem Wasser, zersetzt, wobei man das gewünschte L-Carnitin erhält. Erforderlichenfalls kann das L-Carnitin auf übli che Weise in sein Salz überführt werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die typische Art, in der die vorliegende Erfindung praktisch durchgeführt werden kann.

Beispiel 1

In 700 ml Methanol wurden unter Erwärmen 35,0 g (0,177 Mol) DL-Carnitinhydrochlorid gelöst und die Lösung wurde durch ein stark basisches Harz vom OH-Typ (DOWEX-1X8 ®) laufen gelassen. Die Methanollösung wurde eingeengt, wobei man 28,3 g (0,175 Mol) DL-Carnitin erhielt. Zu dem DL-Carnitin wurden 62,6 g (0,175 Mol) Dibenzoyl-L(+)- weinsäure und 93 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde unter Erwärmen gelöst, wobei man Dibenzoyl-L(+)- tartrate von D-Carnitin und L-Carnitin erhielt. Die Tartrate wurden unter Rühren auf eine Temperatur unter -10°C abgekühlt, um das L-Carnitin-dibenzoyl-L(+)-tar trat fraktioniert auszukristallisieren. Das Tartrat wurde filtriert und gewaschen, wobei man 30,5 g L-Carni tin-dibenzoyl-L(+)-tartrat in einer Reinheit von 93,0% erhielt. Nach der Umkristallisation des Tartrats aus 100 ml Methanol erhielt man 23,9 g L-Carnitin-dibenzoyl- L(+)-tartrat in Form von weißen Kristallen [α]²⁵ _D = 96,0° (c = 1, MeOH), F. 154°C (Zers.), Reinheit 99,5%, Ausbeute 52,6%.

Die Kristalle wurden in 60 ml Aceton suspendiert und nach dem Hindurchleiten von etwa 1,7 g Chlorwasserstoffgas wurde die Suspension 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsflüssigkeit wurde filtriert, wobei man 8,8 g (0,045 Mol) L-Carnitinhydrochlorid in Form von weißen Kristallen erhielt. [α]²⁵ _D = -23,30° (c = 2, H₂O), F. 142°C, Ausbeute 50,8%.

Beispiel 2

Es wurde wie im Beispiel 1 gearbeitet, wobei die fraktionierte Kristallisation jedoch durch Abkühlen auf -20°C durchgeführt wurde.

Man erhielt L-Carnitin-dibenzoyl-L(+)-tartrat [α)²⁵ _D = 97,5° (c = 1, MeOH), F. 154°C (Zers.) in einer Ausbeute von 64,6% und L-Carnitinhydrochlorid [α]²⁵ _D = 23,5° (c = 2, H₂O), F. 142°C in einer Ausbeute von 60,0%.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von L-Carnitin und Salzen davon, durch Aufspaltung von DL-Carnitin mit Dibenzoylweinsäure in die optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufspaltung mit Dibenzoyl-L(+)-weinsäure erfolgt, das Dibenzoyl-L(+)- tartrat vom L-Carnitin durch fraktionierte Kristallisation bei einer Temperatur unter -10°C gewonnen, unter Verwendung eines polaren Lösungsmittels umkristallisiert, anschließend unter Bildung von L-Carnitin zersetzt und gegebenenfalls in Salze davon umgewandelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die fraktionierte Kristallisation in einem niederen Alkohol durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als niederer Alkohol Methanol verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als polares Lösungsmittel zum Umkristallisieren Ethanol oder Methanol verwendet wird.