DE2733425A1 - Verfahren zur chemischen spaltung racemischer mandelsaeure - Google Patents

Verfahren zur chemischen spaltung racemischer mandelsaeure

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DE2733425A1 DE19772733425 DE2733425A DE2733425A1 DE 2733425 A1 DE2733425 A1 DE 2733425A1 DE 19772733425 DE19772733425 DE 19772733425 DE 2733425 A DE2733425 A DE 2733425A DE 2733425 A1 DE2733425 A1 DE 2733425A1
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Description

Verfahren zur chemischen Spaltung racemischer Mandelsäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur chemischen Spaltung racemischer Mandelsäure und Herstellung insbesondere von D (-)-Mandelsäure.
Neben der allgemeinen Verwendbarkeit von opt. aktiven Mandelsäurederivaten zur Racematspaltung von Aminen stellt die D(-)-Mandelsäure ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung halbsynthetischer Cephalosporine dar.
Verfahren zur Spaltung von DL-Mandelsäure in die optischen Antipoden sind bekannt. Sie verlaufen über die Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Verbindungen, insbesondere mit optisch aktiven Aminen. In den "Tables of Resolving Agents and Optical Resolution", S.H. Wilen, 1972, Notre Dame, Indiana, v.erden Cinchonin, Cinchonidin, Phenyläthylamin, Ephedrin, Strychnin und Morphin als Spaltungsreagenzien für DL-Mandelsäure aufgeführt.
Bei der Spaltung von DL-Mandelsäure mit Cinchonin unter Verwendung äquimolarer Mengen in Wasser als Lösungsmittel muß die Kristallisation des diastereomeren Salzes durch Animpfen bei einer bestimmten höheren Temperatur eingeleitet werden. Zur Erhöhung der optischen Reinheit sind umfangreiche Umkristallisationen notwendig. Man erhält ca. 80 % Ausbeute des Diastereomeren, das nach Spaltung (+)-Mandelsäure ergibt (A. Mackenzie J.Chem.Soc. 7j> (1899) 966).
Bei der Spaltung von DL-Mandelsäure mit (+)-Phenyläthylamin unter Verwendung äquimolarer Mengen in Wasser als Lösungsmittel sind zur Erhöhung der optischen Reinheit auch mehrere Umkristallisationen erforderlich. Es werden ca. 86 % Ausbeute an Diastereomeren erhalten, die nach Spaltung des kristallisierten Salzes (-)-Mandelsäure liefern (A.W. Ingersoll et al., J. Amer. Chem.Soc. 55 ,(1933) ,411) .
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Die hohe Ausbeute läßt sich nur durch eine umfangreiche Aufarbeitung der insgesamt eingesetzten großen Lösungsmitte1-menge erreichen.
Das Verfahren zur Spaltung von DL-Mandelsäure mit (-)-Ephedrir unter Verwendung äuqimolarer Mengen in Äthanol als Lösungsmittel lieferte eine Ausbeute von höchstens· 8ί3 % der Diastereomeren. Nach Spaltung des kristallisierten Salzes erhält man (-)-Mandelsäure. Zur Erhöhung der optischen Keinht;it der Mandelsäure sind mehrere Umkristal1isationen der Oiastereomeren erforderlich. Spätere Nacharbeiten können die Ausbeuteangaben nicht bestätigen. Es werden nur 70 ; Ausbeute erhalten. (R. Roger, J.Chem.Soc. ^35 , 1544).
Die Spaltungei mit Morphin, Strychnin und Cinchonidin sind nur unvollständig beschrieben. Strychnin ist außerdem sehr giftig, so daß eine praktische Verwendung nicht in Betracht kommt.
In den neueren Veröf fen ti ichungen über Raceraa tst>a 1. tunqen von DL-Mandelsäure tritt neben L-Phenylalanin immer stärker die Spaltung an optisch aktiven Polymeren durch Chromatographie oder Ionenaustauscheffekte in den Vordergrund (G. Blaschke, Chem. Ber.H)7_j_ (1974), 237). Das jeweilige Trägermaterial ist dabei mit optisch aktiven Aminen behandelt worden. Die Spaltungen verlaufen jedoch meist unvollständig und haben bislang noch keine technische Verwertung gefunden.
Die in den praktisch nutzbaren Mandelsäure-Racematspaltungen eingesetzten optisch aktiven Amine sind sehr teuer und haben außerdem relativ hohe Molekulargewichte, so daß der Einsatz größerer Mengen notwendig wird.
Es bestand daher die Aufgabe, für die Racematspaltung von DL-Mandelsäure ein billiges Spaltungsmittel mit möglichst niedrigem Molgewicht und hohem Wirkungsgrad bereitzustellen.
Das Prinzip der Racematspaltung durch fraktionierte Kristallisation diastereomerer Salze ist dem Fachmann bereits bekannt. Die franktioniert kristallisierten Salze sind leicht
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BAD ORIGINAL
hydrolysierbar und das gewünschte Enantiomere wird unter Ausnutzung der Säure-Basen-Eigenschaften der Partner von der optisch aktiven Hilfsverbindung getrennt. Eine Voraussage darüber, welche Verbindungen besonders gute Trennungsergebnisse liefern, ist nicht möglich (G.L. Eliel, Stereochemie der Kohlenstoffverbindungen, Weinheim 1966, S. 60 ff).
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die genannte Aufgabe dadurch gelöst werden kann, daß man DL-Mandelsäure in einem oder einer Mischung mehrerer Lösungsmittel aus der Gruppe Wasser, niedere aliphatische Alkohole und Ketone mit D(-)-2-Aininobutanol-(1 ) umsetzt, das auskristallisierende diastereomere Salz von der Mutterlauge abtrennt und anschließend die in Kristallisat und Mutterlauge enthaltenen diastereomeren Salze mit Säuren oder Basen nach an sich bekannten Methoden jeweils in die optisch aktiven Säuren und D(-)-2-Aminobutanol auftrennt.
D(-)-2-Aminobutanol-(1) läßt sich leicht aus dem racemischen 2-Aminobutanol-(1) durch Racematspaltung mit L(+)-Weinsäure gewinnen (DT-PS 1 243 206). Es zeigt eine hohe Racomisierungsbeständigkeit und kann ohne großen Aufwand durch Destillation gereinigt werden. 2-Aminobutanol-(1) hat ein vergleichsweise niedriges Molekulargewicht und zeigt ausgezeichnete Lösungseigenschaften in den zur Racematspaltung verwendeten Solventien. Nach erfolgreicher Spaltung kann das eingesetzte Amin nach den üblichen Methoden zurückgewonnen und dem Prozess erneut zugeführt werden.
Die optisch aktiven Formen von 2-Aminobutanol-(1) sind bereits als Racematspaltungsreagenzien in Gebrauch. Man mußte jedoch aufgrund des Standes der Technik (z.B. Tables of Resolving Agents and Optical Resolution) erwarten, daß nur Basen, die ein großes Molekül, bevorzugt ein sekundäres oder tertiäres Stickstoffatom, enthalten, für die Racemattrennung der Mandelsäure geeignet sind.
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Im vorliegenden Fall ist es überraschend, daß nach der erfindungs- gemäßen Umsetzung eine Gesamtausbeute von ca. 90 % an reinem optisch aktivem Mandelat erhalten werden kann und zwar weit gehend unabhängig vom verwendeten Lösungsmittel.
Bei Wahl der geeigenten Konzentration ist es möglich, ein diastereomeres Salzpaar zur Ausfällung zu bringen, das bereits ohne Umkristallisation eine hohe, für die Weiterverarbeitung geeignete optische Reinheit aufweist.
Bei Einsatz von D(-)-2-Aminobutanol-(1) kristallisiert aus Wasser, niederen Alkanolen und Ketonen wie z.B. Aceton, das (-).(-)-Salzpaar. Bedingungen für ausreichende Reinheit und Ausbeuten über 90 % können durch Variation der Konzentration ermittelt werden. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchge führt - das Gemisch erwärmt sich durch exothermen Verlauf der Reaktion - und wird durch anfängliches Rühren zur besseren Dutch- mischung unterstützt. Animpfen mit entsprechenden Kristallen ist nicht erforderlich, kann aber zur Beschleunigung der Ausfällung empfohlen werden.
Eine Reihe von Versuchen mit verschiedenen Lösungsmitteln und nach Zusammensetzung und Konzentration unterschiedlichen Lösungs- mittelgemischen ergab, daß unterschiedliche Konzentrationen Veränderungen in Ausbeute und optischer Reinheit des diastereomeren Salzpaares bewirken. Eine für das jeweilige Lösungsmittel günstigste Konzentration läßt sich durch Experimente eingrenzen. Wasser als Verdünnungsmittel der Alkanole senkt allgemein die Ausbeuten, nimmt aber wenig Einfluß auf die Diastereomerenreinheit der Salze.
Zur Racematspaltung der DL-Mandelsäure kann das optisch aktive Aminobutanol in Anteilen zwischen 0,5 und 1,0 Äquivalenten eingesetzt werden. Bevorzugt werden äquimolare Mengen von Mandelsäure und Aminobutanol verwendet, da auf diese Weise die höchsten Ausbeuten erzielt werden.
Die bei den oben erwähnten Versuchen erhaltenen Produkte wurden
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zur Reinigung des kristallisierten Salzes mit 5 - 20 rnl Äthanol gewaschen. Durch mehrfache Umkristallisationen wurde /^C 7 = -80,3° als höchste optische Drehung des kristallinen diastereomeren Salzes gemessen. Salze mit spezifischen Drehungen von mindestens -79,0° ergaben nach der sauren Spaltung eine optisch aktive D(-)-Mandelsäure von mindestens96,5 % optischer Reinheit ( [<l'■! D° = -152,3°).
Zur Berechnung der optischen Reinheit der Mandelsäure wurden die in der Literatur gefundenen höchsten spezifischen Drehwerte zum Vergleich herangezogen:
/ÖC_7 d°'4 = -157,5° (Wasser, C ^ 3,2) (R. Roger, J.Chem.Soc.
1935, 1544).
Ld-J d° = "157'3° (Wasser, C = 1,4) (Schwab, et al,
Z . phy siο 1. ChemJL2_J^5_ , (1933),121).
Für das noch nicht literaturbekannte Salz der D(-)-Mandelsäure mit D(-)-2-Aminobutanol-(1) wurden folgende Kennwerte ermittelt:
Fp = 130 - 1310C (Äthanol)
/"Ot/ 20 = -80,3° (C= 2, H9O)
1 D
H-NMR-D20 : cT( Na-TMS) 0,90 (t,3); 1,55 (m, 2) ; 2 ,9-3 ,9 *n , 3 ) ;
4,83 (s,5); 4,98 (s,1); /,45 (m,5).
Elementaranalyse für C^H.qN 0.
ber.: C 59,7 %; H 7,9 %; N 5,8 %;
gef.: C 59,8 %; H 7,7 %; N 5,8 %.
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Die Erfindung soll durch folgende Beispiel.-.- ohne Kinschränkuna der Allgemeirigültigkeit erläutert worden:
Beispiel 1:
In einem 300 ml Erlenmeyer-Kolben werden 60,8 g DL-Mandelsäure (0,4 Mol) in
ml Äthanol (95 %ig) unter Rühren gelöst. Man füqt 35,6 g D(-)-2-Aminobutanol-(1) (0,4 Mol) hinzu und impft nach guter Durchmischung der Lösunq mit weniq (-).
(-)-Salz an. Nach erfolgter Kristallisation läßt man über Nacht stehen. Der Niederschlag wird scharf abgesaugt,mit
ml Äthanol (95 %ig) aufgenommen, kurzfristig zum Sieden erhitzt und nach dem Abkühlen erneut: filtriert.
Man wäscht mit
ml Äthanol (95 %ig) und trocknet bei 500C im Trockenschrank. Nach dem Trocknen erhält man 43,8 g farbloses D(-)-2-Aminobutanol · D(-)-Mandelat mit
Fp. 130-10C und einer spez. Drehung /""■<■> 7,^° = -79,3°.
Die Ausbeute bezogen auf eingesetzte DL-Mande?säure beträgt 90,8 %. Zur Freisetzung der Mandelsäure werden
43,0 g des D(-)-2-Aminobutanol * D(-)-Mandelats in ml Wasser gelöst und mit
ml Salzsäure (37 %) auf pH 0,8 eingestellt. Es wird nut ml Diäthylather (1 χ 120 ml, 4 χ 60 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach dem Trocknen erhält man
25,8 g D(-)-Mandelsäure mit Fp. 133°C und einer spez. Drehung
— — 20
von /dü_/ * = -155,2° (= 98,6% optische Reinheit).
Die Ausbeute beträgt 95,0 %. Bezogen auf eingesetzte DL-Mandelsäure ergibt sich eine Gesamtausbeute von 84,9 %.
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Aus dem Filtrat der Racematspaltung mit Arni nobutanol wird ohne weitere Isolierung dos (-) * ( *■) -S~> Izes dir.· L(+)-Mandelsäure nach dem gleichen Vorfahren mit Salzsäure freigesetzt und mit DiätliyJaI her ext lahiort. Nach dem Trocknen erhält man
26,5 g L (+)-Mandelsäure mit einer spezifischen Drehung von /<kj /Z = -130,4° (= 82,8 I optische- Reinheit). — — D
Die Ausbeute beträgt 87,2 %, bezogen auf eingesetzte DL-Mandelsäure, wobei die optische Reinheit der L(+)-Mandelsäure zu Lasten der Ausbeute durch fraktionierte Kristallisation aus wenig Diäthyläther noch gesteigert werden kann. Das (-)-2-Aminobutanol-(1) kann nach den üblichen bekannten Methoden, z.B. über Aniononaustauscher, freigesetzt»durch Vakuum-Destillation gereinigt und erneut verwendet werden.
In ähnlicher Weise wurden die folgenden Beispiele ausgeführt, bei denen das Molverhältnis Mandelsäure / Aminobutanol, bzw. die Menge und die Zusammensetzung des Lösungsmittels variiert wurden. Die Ansatzgröße betrug jeweils 0,1 Mol. Die Fehlerbreite der spez. Drehungen ist mit _+ 0,5° anzusetzen.
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Tabel Molverhältnis
Mandelsäure		 DL-Mandelsäure mit (-)-2-Aminobutanol-I 20 ml Wasser Austeilte 20
/A-/ D
kr j st. Salz
Lie Aminobutanol Iiö.sungFjiiittel
und -Volumen		 40 ml Methanol — -
Racematspaltung von 1 - - 30 ml Methanol 58,1 -79, 5°
Nr. 1 25 ml Methanol 69,7 -7<),0°
1 30 ial Methanol/
Wasser (90:10)		 78,1 -79,3°
2 1 15 ml Methanol/
Wasser (50:50)		 92,3 -62,3°
3 1 40 ml Äthanol,
abs.		 70,8 -78,2"
4 1 30 ml " 72,7 -77,4°
5 1 30 ml " 90,45 -78,2°
6 1,32 40 ml " 95%ig 86,3 -78,7°
7 2 35 ml Äthanol/
Wasser (95:5)		 61,4 -79,4°
8 2 40 ml Äthanol/
Wasser (95:5)		 56,4 -78,5°
9 1 35 ml Äthanol/
Wasser (80:20)		 95,4 -76,1°
10 1 25 ml Äthanol/
Wasser (50:50)		 91,9 -77,6°
11 1 120ml Isopropanol 67,2 -77,8°
12 1 120 ml Iscpropanol
Wasser (90:10) 		51,6 -78,3°
13 1 70 ml n-Butanol 97,4 -74,2"
14 1 55 ml n-Butanol/
Wasser (80:20) 		61,1 -78,6°
15 1 150 ml Aceton 95,9 -75,7"
16 1 77,6 -79,8°
17 1 97,1 -75,6°
18
19
20
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Claims (2)

  1. RIEDEL-DE HAEN AKTIENGESELLSCHAFT 27 3 3 42 S
    Datum: 20. Juli 1977 HOE 77/D 01Ί
    Aktenzeichen: Dr.KO/cr
    Verfahren zur chemischen Spaltung racemischer Mandelsäure PATENTAN SP RÜCHE
    1J Verfahren zur chemischen Spaltung racemischer Mandelsäure und Herstellung insbesondere von D(-)-Mandelsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man DL-Mandel.säure in einem oder einer Mischung mehrerer Lösungsmittel aus der Gruppe: Wasser, niedere aliphatische Alkohole und Ketone mit D(-)-2-Aminobutanol-(1) umsetzt, das auskristallisierende diastereomere Salz von der Mutterlauge abtrennt und anschließend die in Kristallisat und J'utterlauge enthaltenen diastereomeren Salze mit Säuren oder Basen nach an sich bekannten Methoden jev/eils in die optisch aktiven Säuren und D(-) -2-Aiainobutanol- (1) auftrennt.
  2. 2. Salz der D(-)-Mandelsäure mit D(-)-2-Aminobutanol-(1).
    809884/0555
    ORIGINAL INSPECTED
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