DE4234000A1 - Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil - Google Patents
Verfahren zur Racemattrennung von AnipamilInfo
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Description
In EP-PS 64 158 (vgl. Beispiel 78 und 79) sind die Enantio
meren von Anipamil beschrieben. Sie wurden erhalten, indem
man geeignete Vorstufen mittels Alkaloiden in ihre Enantio
meren trennte und diese in einer mehrstufigen Synthesese
quenz in die optisch aktiven Endprodukte überführte. Diese
Verfahren sind äußerst aufwendig und teuer und schließen
eine wirtschaftliche Herstellung der Antipoden des Anipamils
aus. Die Schwierigkeiten bei der Racematspaltung basisch
substituierter Phenylacetonitrile ist am Beispiel des Ver
apamils und Gallopamils an mehreren Stellen beschrieben:
Helv. Chim. Acta 58, 2050 (1975); J. Org. Chem. 52, 1309
(1987); DE-OS 37 23 684; EP-PS 29 175.
Es wurde nun ein sehr günstiges Verfahren gefunden, mit des
sen Hilfe man Anipamil auch im technischen Maßstab in die
Enantiomeren spalten kann.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Racemattren
nung von Anipamil der Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man die freien Basen des Anipa
mils mit optisch aktiver Dibenzoylweinsäure oder Ditoluoyl
weinsäure umsetzt, das so erhaltene Diastereomerengemisch
durch Kristallisation trennt und die so erhaltenen Diaste
reomeren in die freien Basen und anschließend gegebenenfalls
in ihre Salze überführt.
Die Umsetzung des Anipamils mit optisch aktiver Dibenzoyl
weinsäure bzw. Ditoluoylweinsäure wird in einem Lösungsmit
telgemisch aus Diisopropylether-Isopropanol 5 : 1 bis 20 : 1
durchgeführt.
Die racemischen Verbindungen und die chiralen Säuren werden
im Molverhältnis 1 : 1 miteinander umgesetzt. Aus der Lösung
in Diisopropylether-Isopropanol kristallisiert beim Abkühlen
das Salz eines Antipoden aus, während der andere Antipode in
der Mutterlauge vorliegt. Verwendet man als Säure
(-)-O,O′-Dibenzoyl-L-weinsäure, so kristallisiert das Diben
zoyl-L-hydrogentartrat des (+)-Anipamils aus, verwendet man
(+)-O,O′-Dibenzoyl-D-weinsäure, so kristallisiert das Diben
zoyl-D-hydrogentartrat des (-)-Anipamils aus. Durch mehrma
lige Kristallisation der diastereomeren Salze wird die ge
wünschte optische Reinheit erhalten.
Besonders vorteilhaft und kostengünstig läßt sich die Race
matspaltung von Anipamil durch Zusatz einer anorganischen
Mineralsäure, vorzugsweise von 0,5 Äquivalenten, gestalten.
Die erforderliche Menge an optisch aktiver Dibenzoyl- bzw.
Ditoluoylweinsäure läßt sich dadurch bis auf die Hälfte re
duzieren. Das auskristallisierende diastereomere Salz des
einen Enantiomeren ist von hoher optischer Reinheit und be
darf keiner weiteren Umkristallisation. Das andere Enantio
mere bleibt als Mineralsäuresalz quantitativ in Lösung und
kann daraus in üblicher Weise, beispielsweise durch Einengen
der Lösung, isoliert werden. Als Mineralsäuren eignen sich
vor allem Phosphorsäure und Schwefelsäure, bevorzugt wird
mit Salzsäure gearbeitet.
Aus den diastereomeren Salzen wird das optisch aktive Anipa
mil in üblicher Weise mit Hilfe einer Base in wäßrigem Me
dium freigesetzt und durch Extraktion isoliert. Die so er
haltenen Basen können nach bekannten Verfahren in ihre Salze
mit physiologisch verträglichen Säuren übergeführt werden.
- a) 54 g (0,1 Mol) racemisches Anipamil und 39,0 g (0,1 Mol) (-)-O,O′-Dibenzoyl-L-weinsäurehydrat wurden unter Erwär men in 540 ml Diisopropylether/Isopropanol 15 : 1 gelöst. Das über Nacht ausgefallene Kristallisat wurde abgesaugt und getrocknet. Die Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 58 bis 60°C und einen Drehwert von [α]20 D = -39,4° (Ethanol, c = 15 mg/ml). Man kristallisierte dreimal aus Diisopropylether/Isopropanol 15 : 1 um und erhielt ein Kristallisat mit dem Schmelzpunkt 60 bis 61°C sowie dem Drehwert von [α]20 D = 38,5° (Ethanol, c = 15 mg/ml). Der Wert veränderte sich bei nochmaliger Umkristallisation nicht. Das aus dem Salz freigesetzte rechtsdrehende Ani pamil (18,4 g, 68,2%) zeigt die Drehwerte [α]20 D = +7,5° und [α]20 489 nm = +12,4° (Benzol, c = 30 mg/ml). Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 82 bis 83°C und seine Drehwerte [α]20 D = +2,0° und [α]20 489 nm = +3,5° (Ethanol, c = 10 mg/ml) sowie [α]20 D = +22,4° und [α]20 489 nm = +36,0° (Benzol, c = 30 mg/ml).
- b) Die gemäß a) bei der Ausfällung anfallende Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser auf genommen und daraus durch Zugabe von verdünntem Ammoniak die Base freigesetzt. Nach Extraktion mit Toluol, Trock nen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungs mittels wurde ein Öl mit dem Drehwert [α]20 D = -4,3° und [α]20 489 nm = -6,9° (Benzol, c = 30 mg/ml) isoliert.
Dieses Öl und 19,5 g (0,05 Mol) (+)-O,O′-Dibenzoyl-
D-weinsäurehydrat wurden unter Erwärmen in 270 ml Diiso
propylether/Isopropanol = 15 : 1 gelöst. Das über Nacht
ausgefallene Kristallisat wurde abgesaugt und getrock
net.
Die Kristalle haben einen Drehwert von [α]20 D = +39,1°
(Ethanol, c = 15 mg/ml). Das Salz wurde dreimal aus
Diisopropylether/Isopropanol 15 : 1 umkristallisiert. Man
erhielt ein Kristallisat mit dem Schmelzpunkt 56 bis
59°C und dem Drehwert [α]20 D = +40,2° (Ethanol,
c = 15 mg/ml). Der Wert änderte sich durch nochmalige
Kristallisation nicht mehr. Das aus dem Salz freige
setzte linksdrehende Anipamil (16,4 g, 60,8%) zeigt die
Drehwerte [α]20 D = -7,4° und [α]20 489 nm = -12,3° (Ben
zol, c = 30 mg/ml).
Das Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde in a)
(+)-O,O′-Dibenzoyl-D-weinsäure und in b) (-)-O,O′-Dibenzoyl-
L-weinsäure verwendet. Das Ergebnis war dasselbe wie in Bei
spiel 1, jedoch erhielt man die Antipoden in umgekehrter
Reihenfolge.
Man verfuhr wie in den Beispielen 1a, 1b und 2, verwendete
aber anstelle der optisch aktiven Formen der O,O′-Dibenzoyl
weinsäure die optisch aktiven Formen der O,O′-Di-4-toluoyl
weinsäure und erhielt so ebenfalls die rechts- bzw. links
drehende Form des 1,7-Bis-(3-methoxyphenyl)-3-methy
laza-7-cyanonadecans.
20,1 g (0,035 Mol) Anipamil-hydrochlorid-monohydrat, 18,0 g
(0,035 Mol) Anipamil und 13,2 g (0,035 Mol)
(+)-Di-O,O′-benzoyl-D-weinsäure-hydrat wurden in der Wärme
(ca. 50°C) in einem Lösungsmittelgemisch aus 200 ml Diiso
propylether und 15 ml Isopropanol gelöst. Das Gemisch wurde
20 h bei Raumtemperatur und 10 h bei 10°C gerührt. Nach Ab
saugen und Trocknen des Kristallisats im Vakuum bei 30°C er
hielt man 20,5 g (67%) reines diastereomeres Salz, dessen
optische Reinheit mittels HPLC zu 99,9% bestimmt wurde.
Die physikochemischen Eigenschaften des diastereomeren
Salzes und der daraus freigesetzten Base entsprachen denen
des Beispiels 1b.
Dasselbe Ergebnis erhielt man, wenn man von 36,0 g
(0,07 Mol) Anipamil-Base und 0,035 Mol wäßrige Salzsäure als
Ausgangsmaterial ausging.
Claims (3)
1. Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil der Formel I
dadurch gekennzeichnet, daß man die freien Basen des
Anipamils mit optisch aktiver Dibenzoylweinsäure oder
Ditoluoylweinsäure umsetzt, das so erhaltene Diastereo
merengemisch durch Kristallisation trennt und die so er
haltenen Diastereomeren in die freien Basen und an
schließend gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Racematspaltung mit 0,5 Äquivalenten optisch ak
tiver Dibenzoylweinsäure oder Ditoluoylweinsäure unter
Zusatz von 0,5 Äquivalenten anorganischer Säure durch
führt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich
net, daß man das Diastereomerengemisch in Diisopropyle
ther-Isopropanol 5 : 1 bis 20 : 1 herstellt.
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