AT294851B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Diastereomeren eines Antipoden der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines neuen Diastereomeren eines Antipoden der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäureInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung eines neuen Diastereomeren eines Antipoden der (cis-1, 2-Epoxypropyl)-phosphonsäure
Obwohl viele wertvolle Antibiotika entdeckt worden sind, die bei der Behandlung verschiedener
Krankheiten von unschätzbarem Wert sind, sind diese Antibiotika nur gegen eine begrenzte Anzahl von
Krankheitserregern wirksam, und es zeigt sich, dass bestimmte Stämme von einigen Krankheitserregern gegen ein individuelles Antibiotikum resistent werden, so dass das Antibiotikum infolgedessen gegen i solche resistente Stämme nicht mehr wirksam ist. Die Mängel der bekannten Antibiotika haben weitere
Forschungen nach neuen Antibiotika angeregt, die gegen einen breiterenBereichvonKrankheitserregern wie auch gegen resistente Stämme individueller Mikroorganismen wirksam sind.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Diastereomeren eines Antipoden der (cis-1, 2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, insbesondere eines Diastereomeren der Formel
EMI1.1
in welcher R einen optisch aktiven Substituenten und R'Wasserstoff, R oder einen von R verschiedenen, salzbildenden Substituenten bedeuten.
Erfindungsgemäss wird eine Mischung solcher Antipoden oder ein Salz davon mit einer ein optisch aktives Salz bildenden Verbindung abgetrennt und umgesetzt und gewünschtenfalls das genannte Diastereomer in ein anderes Salz der optisch aktiven (cis-l, 2-Epoxypropyl)-phosphonsäure übergeführt.
Die diastereomeren Salze, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren getrennt werden können, können Mono- oder Disalze der (cis-1, 2-Epoxypropyl)-phosphonsäure sein, die durch die Formel
EMI1.2
symbolisiert werden können, in welcher R und R'die oben angegebene Bedeutung haben. So stellen Monosalze der Formel
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
Disalze der Formel
EMI2.1
und gemischte Disalze der Formel
EMI2.2
worin R die obigeBedeutung hat und R'einen verschiedenen, salzbildenden Substituenten bedeutet, ver- schiedenartige Diastereomere dar, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren getrennt werden können.
Wird eine Mischung von (cis-l, 2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-enantiomeren oderSalzen davon mit einer ein optisch-aktives Salz bildenden Verbindung umgesetzt, so bildet sich ein Diastereomer, das aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gewonnen werden kann ; das andere Enantiomer wird aus der nach Abtrennung des Diastereomeren zurückbleibenden Mischung gewonnen. Wird die, ein optisch-ak- tives Salz bildende Verbindung in ausreichend grosser Menge umgesetzt, um das optisch-aktive Salz von sowohl dem (+)-als auch dem (-)-Enantiomeren zu bilden, kann eines der diastereomeren Salze abgetrennt und das andere Diastereomer dann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, das nach
Abtrennung des ersten Diastereomeren zurückbleibt.
Beispielsweise kann man racemische (cis-l, 2-Epoxy- propyl)-phosphonsäure mit einem Moläquivalent (+)-Phenäthylamin in einem geeigneten Lösungsmittel unterBildung desMono- (+)-phenäthylamin-Salzes des (+)-und des (-)-Enantiomeren umsetzen und eines dieser diastereomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation abtrennen. Anderseits lassen sich solche optisch-aktiven Salze auch durch Umsetzung eines Salzes der (cis-1, 2-Epoxypropyl)-phosphonsäure mit einem Salz der optisch-aktiven Base erhalten. Weiterhin kann die optisch-aktive Base auch in situ her- gestellt werden, indem beispielsweise eine Lösung eines sauren Salzes der Base neutralisiert wird oder
Verbindungen umgesetzt werden, die zur Bildung der Base in Lösung führen.
Anderseits kann man beim erfindungsgemässen Verfahren auch die Phosphonsäureenantiomeren mit einer Mischung einer optisch-aktiven Base und einer zweiten Base umsetzen und das Salz des einen der Enantiomeren mit der optisch-aktiven Base aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch abtrennen. Bei der Durchführung des Verfahrens in dieser Weise wird es bevorzugt, mindestens ein halbes Mol der optisch- aktiven Base je Mol der Phosphonsäureenantiomeren zu verwenden, um höchste Ausbeuten an dem Enantiomeren zu erhalten. Gemäss dieser Ausführungsform der Erfindung werden somit eine optisch-aktive Base und eine andere Base zu einer Lösung der (cis-I, 2-Epoxypropyl) -phosphonsäure-Antipoden oder einem ihrer Salze in einem geeigneten Lösungsmittelmedium gegeben und das optisch-aktive Salz von einem der Enantiomeren wird aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
Beispielsweise kristallisiert das (+)- (x-Phenäthyl-ammonium- (-)- (cis-l, 2-epoxypropyl)-phosphonat aus einer wässerigen n-Propanollö- sung einer Mischung des (+)ra-Phenäthylamin- und Triäthylamin-Salzes der racemischen Phosphonsäure aus.
Die Abtrennung eines Diastereomeren wird am zweckmässigsten durch fraktionierte Kristallisation vorgenommen. Es wurde gefunden, dass im allgemeinen Niedrigalkanole, deren Mischungen und/oder wässerige Mischungen geeignete Lösungsmittel sind. Diese Methode der Abtrennung eines Diastereomeren durch fraktionierte Kristallisation kann sehr oft direkt aus dem speziellen Lösungsmittel, in welchem das Diastereomer gebildet wird, vorgenommen werden. Wenn racemische (cis-1, 2-Epoxypropyl)- - phosphonsäure mit einer Base, die ein optisch-aktives Zentrum aufweist, umgesetzt wird, bilden sich somit zwei Diastereomere, von denen eines direkt in kristalliner Form abgetrennt werden kann.
Anderseits können auch feste Mischungen der Diastereomeren, die durch Umsetzung der optisch-aktiven Base mit der Phosphonsäure hergestellt worden sind, erhalten werden, indem eine Lösung, in welcher diese Bestandteile umgesetzt worden sind, eingedampft und dann mit einem Lösungsmittel extrahiert wird, das nur eines der diastereomeren Formen löst.
Gemäss weiteren Ausführungsformen der Erfindung wird die Abtrennung eines Diastereomeren durch
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Kristallisation aus geeigneten optisch-aktiven Lösungsmitteln bewirkt. Bei dieser Methode der Abtren- nung eines Diastereomeren wird eines der Salze der optisch-aktiven Base mit enantiomeren Formen der (cis-I, 2-Epoxypropyl) -phosphonsäure aus einer Lösung abgetrennt, die einen Überschuss an der optisch- aktiven Base enthält.
Die Abtrennung der Diastereomeren kann beispielsweise auch durch Chromatographie an geeigne- ten Säulen von Adsorbentien, wie aktivierte Holzkohle, Cellulose, Tonerde, Ionenaustauschharze u. dgl. vorgenommen, oder die Trennung kann mittels Einschlussverbindungen unter Verwendung von beispiels- weise Harnstoff, Thioharnstoff, substituierten Harnstoffen und Thioharnstoffen oder auf dem Wege über
Clathrate bewirkt werden, die Einschlussprodukte mit vorzugsweise einer der diastereomeren Formen ) bilden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist besonders nützlich für die Trennung und Gewinnung der Enan- tiomeren aus racemischen Gemischen der (cis-1, 2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, die durch Epoxydieren der cis-Propenylphosphonsäure erhalten worden sind.
Das getrennte Diastereomerenprodukt kann leicht in andere Salze des Enantiomeren übergeführt
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in Lösung zu dem entsprechenden Alkali- oder Erdalkalimetall-Salz der optisch-aktiven Form der (cis- -1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure umgesetzt werden.
Verschiedene optisch-aktive Basen, in welchen die optische Aktivität auf einem asymmetrischen Kohlenstoff-, Phosphor-, Arsen-, Antimon- oder Schwefelatom beruht, können für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet werden.
Geeignete organische Basen sind Amine, Hydrazine, Hydrazide, Phosphine, Biphosphine, Phosphonium-Verbindungen, Arsine, Stibine, Stibonium-Verbindungen, Sulfoxyde und Sulfonium-Verbindungen oder Salze dieser Verbindungen, welche optische Aktivität besitzen.
Für eine Trennung der Phosphonsäureenantiomeren geeignete, optisch-aktive, stickstoffhaltige Basen sind daher substituierte und unsubstituierte, cyclische und acyclische Amine, Hydrazine, Hydrazide, Imine, Iminoester und Sulfonium-substituierte Thioharnstoffe. Repräsentativ für solche stickstoffhaltigen Basen sind Alkaloide, insbesondere Chinin, substituierte und unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyl-Amine, cyclische Alkyl-, cyclische Alkenyl- und cyclische Alkinyl-Amine, Amino- und Hydrazinosäuren und -hydrazide, Aminoterpene, Amino- und Hydrazino-Harzsäuren und-hydrazide, Amino-Steroide, Amino-Metallkationen-Komplexverbindungen, aromatische Amine, insbesondere α-Phen- äthylamin, und Hydrazine, heterocyclische Amine und Hydrazine und quarternäre Ammoniumverbindungen.
Auch andereBasen, die kein asymmetrisches Zentrum enthalten, aber infolge ihrer Struktur optischaktiv sind, sind bei dem erfindungsgemässen Verfahren nützlich. Beispiele für solche Verbindungen sind Allene, Spirane, Biphenyle, Cycloalkene und bestimmte substituierte Äthane.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren zur Trennung von Enantiomeren-Mischungen der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und zur Herstellung der rechts-und linksdrehenden Form der Säure bzw. der Salze der Säure sowie die neuen Verfahrensprodukte.
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1, 3 - dihydroxy - 2 - propylammonium - (-) - (cis -1, 2 - epoxypropyl) - phosphonatbis192 C).
Die optisch-aktivenBasensalze der (+)- oder (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, die im Rahmen derBeispiele zumAnimpfen der Lösungen und Beschleunigen der Kristallisation des Diastereomeren
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dukt aus der erhaltenen Fermentierungsbrühe gewonnen wird.
Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren geeignete Mischungen der enantiomeren Formen der (cis-1, 2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, z. B. das Racemat, werden durch selektive Reduktion der 1- Propinylphosphonsäure (F. des Ammoniumsalzes = 200 bis 205 C) zu cis-Propenylphosphonsäure (IR : olefiniscne Bande bei 6,1 jLt) und Epoxydierung dieses Produktes zu racemischer (cis-1, 2-Epoxypropyl)-phosphonsäure erhalten.
Dieses Racemat bildet sich beispielsweise nach folgenden Arbeitsweisen :
1,2 g (0,01 Mol) des Natriumsalzes der cis-Propinylphosphonsäure werden in 30 ml Wasser gelöst,
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säure (Beispiel l) zurückbleibendenMutterlaugen werden vereinigt und bis auf ein kleines Volumen eingeengt. Das Konzentrat wird in Wasser suspendiert, und zu der wässerigen Suspension wird Chloroform und anschliessend ein kleines Volumen verdünnten Ammoniumhydroxyds gegeben. Die wässerige Schicht, welche das Ammoniumsalz der (+)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure enthält, wird von der organischen Schicht abgetrennt, und das Wasser wird durch Gefriertrocknen entfernt.
Das Ammoniumsalz einer Mischung aus (+)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und einer geringen Menge der (-)-Form wird als amorpher Feststoff erhalten. 2, 5 g (0,016 Mol) dieses Ammoniumsalzes werden in 100 ml Methanol gelöst, und diese Lösung wird mit 1, 7 g (-)-o'-Phenäthylamin versetzt. Die Lösung wird zu einem Sirup eingeengt, den man kristallisieren lässt. Man lässt die Kristallisation einige Tage lang vor sich gehen und filtriert danach die Kristalle ab und wäscht sie mit Isopropanol. Durch Umkristallisieren ausMethanol-Isopropanol erhält man das reine (-)-o'-Phenäthylaminsalz der (+)- (cis-l, 2-Epoxypropyl)-phos- phonsäure, das einen Schmelzpunkt von 140 C aufweist.
Das Phenäthylaminsalz wird in einer Mischung aus Chloroform, Wasser und Ammoniumhydroxyd suspendiert, und das (-)-a-Phenäthylamin wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen der wässerigen Lösung wird das Diammoniumsalz der (+)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure als amorpher Feststoff erhalten, der eine spezifische Drehung von +13, 20 bei 405 mp aufweist.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 49, 1 g des Monobenzylammoniumsalzes der racemischen (cis- -1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure in 490 ml Wasser wird auf 0 bis 50C abgekühlt und durch eine Säule geleitet, die 330 ml eines Sulfonsäure-Kationen-Austauschharzes vom Polystyroltyp (Dowex 50) im sauren Zyklus enthält, das zuvor auf 0 bis 20C abgekühlt worden ist. Das Phosphonsäuresalz wird über das Harz mit einer Geschwindigkeit von 20 bis 40 ml/min geleitet. Die Säule. wird dann mit 660 ml Wasser (0 bis 50C) bei derselben Geschwindigkeit gewaschen.
Die vereinigten, abfliessenden Lösungen werden in einer in Bewegung gehaltenen Mischung von 24, 2 g (+)-α-Phenäthylamin in 100 ml Wasserauf-
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gesetzt, dass die entstandene Lösung etwa 20% Wasser enthält. Die erhaltene Lösung wird unter Bewegung auf 75 bis 790C erhitzt und dann rasch auf 60 C abgekühlt und mit einer kleinen Menge Mono-
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dukt, das bei 133 bis 1360C schmilzt und dieselbe Drehung aufweist.
B ei spiel 5 : Die nach Entfernen des kristallinenDiastereomeren in Beispiel 4 erhaltenen Mutterlaugen werden im Vakuum bis auf etwa 40 ml eingeengt, und 50 ml 2-Propanol werden zu dem Konzentrat gegeben. Das Gemisch wird dann wieder auf etwa 50 ml eingeengt und abgekühlt, worauf kristallines Mono- (+)-phenäthylammonium- (+)- (cis-l, 2-epoxypropyl)-phosphonat ausfällt, das durch Fil-
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Beispiel 6 : 1,1 1 einer wässerigen Lösung von 27,6 g racemischer (cis-1,2-Epoxypropyl)-phos-0 phonsäure, die, wie in Beispiel 4 beschrieben, aus 49, 1 g Monobenzylammoniumsalz hergestellt worden ist, werden zu einer Aufschlämmung von 65,0 g Chinin in 100 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum bis auf etwa 100 ml eingeengt und mit 400 ml Isopropanol versetzt.
Das Gemisch
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Konzentrat werden dann 800 ml Tetrahydrofuran gegeben, und die erhaltene Lösung wird auf 00C abge- kühlt. Das ausgefällte (-)-Kobalt(III)-tris-(äthylendiamin)-trijodidsalz der (-)- (cis-l, 2-Epoxypropyl)- - phosphonsäure wird durch Filtration gewonnen und getrocknet. Das Produkt schmilzt bei 270 bis 275 C unter Zersetzung.
B Beispiel 14 : Eine wässerige Lösung von 13, 8 g racemischer (cis-l, 2-Epoxypropyl) -phosphon- säure, die, wie in Beispiel 4 beschrieben, aus 25 g Monobenzylaminsalz hergestellt worden ist, wird zu
17, 4 g L-Arginin in 50 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum zur Trockne einge-
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(cis-l, 2-Epoxypropyl)-Mono-(+)-α-phenäthylammonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat gegeben und das Gemisch wird so lange gerührt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Diese Lösung wird dann in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 1, 35 g Natriummethoxyd in 20,8 ml wasserfreiem Äthanol versetzt.
In der erhaltenen Lösung bildet sich ein gelatinöser Niederschlag, der bei Zugabe von 20,8 ml absolutem Äthanol allmählich körnig wird. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das ausgefällte Dinatrium-
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Claims (1)
- (cis-l, 2-Epoxypropyl)-phosphonsäurePATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Diastereomeren eines Antipoden der (cis-l, 2-Epoxy- propyl)-phosphonsäure, insbesondere eines Diastereomeren der Formel EMI7.10 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 säure überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Antipodenmischung racemische (cis-l, 2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder eines ihrer Salze einsetzt.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als salzbildende Verbindung eine Base einsetzt. EMI8.2 eine Stickstoff enthaltende Base einsetzt.5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennz eichnet, dass man als optisch aktive Base ein Amin einsetzt.6. VerfahrennachAnspruch3, dadurch gekennzeichnet, dassmanalsoptisch aktiveBase ein Alkaloid einsetzt.7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man als Alkaloid Chinin einsetzt. EMI8.3 amin einsetzt. Druckschriften, die das Patentamt zur Abgrenzung des Anmeldungsgegenstandes vom Stand der Technik in Betracht gezogen hat : Fieser-Fieser, Lehrbuch der organischen Chemie, 1954, S. 285.
Applications Claiming Priority (1)
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| AT1055668A AT294851B (de) | 1967-10-30 | 1968-10-30 | Verfahren zur Herstellung eines neuen Diastereomeren eines Antipoden der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure |
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