DE1805681A1 - Spaltungsverfahren - Google Patents

Spaltungsverfahren

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DE1805681A1
DE1805681A1 DE19681805681 DE1805681A DE1805681A1 DE 1805681 A1 DE1805681 A1 DE 1805681A1 DE 19681805681 DE19681805681 DE 19681805681 DE 1805681 A DE1805681 A DE 1805681A DE 1805681 A1 DE1805681 A1 DE 1805681A1
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Description

S paltungsverfahren
Aus Iaomerenmisdrangen, wie Raeematen» werden optisch-aktive Formen der (ciB-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäure hergestellt» indem mit einer ein optisch-aktives SaIa bildenden Verbindung ein Diastereomeres gebildet» abgetrennt und isoliert wird, Die diastereomeren formen der (ois-1,2-Epoxypropyl)-phosphousiure werden in die freie Phosphonsäure oder deren Salze Übergeführt, (-.J-Coie-i^-BpoxypropylJ-phosphonsSure und ihre Salze sind nütaliche Antibiotika, die gegen verschiedene grau-negative und gra*-poeitive Organisnen wirksam sind. Die rechtsdrehend« form dieser Phosphonsäure kann in cis-Propenylphosphonoatire übergeführt werden, die dann unter Bildung der racemisehen (ois-1»2-ipoxypropyl)-phosphonsäure epoxidiert werden kann. Andererseits kann auch die (+)-(oie-it2-Bpoxypropyl)-phosphon8äure direkt in die linkßdrehende Form übergeführt werden*
Obwohl fiele wertrolle Antibiotika entdeckt worden sind, die bei der Behandlung verschiedener Krankheiten Ton unschäta-
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barem Wert sind, sind diese Antibiotika nur gegen eine begrenzte Anzahl von Krankheitserregern wirksam, und es zeigt sich, dass bestimmte Stämme von einigen Krankheitserregern, gegen ein individuelles Antibiotikum resiatent werden, so dass das Antibiotikum infolgedessen gegen, solche resistente Stämme nicht mehr wirksam ist. Die Hänge1 der bekannten Antibiotika haben weitere Forschungen nach neuen Antibiotika angeregt, die gegen einen breiteren Bereich von Krank- ^ heiteerregem wie auch gegen resistente Stämme individuell ler Mikroorganismen wirksam sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft Methoden zur Gewinnung optisch-aktiver Isomeren der (cis-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäure, insbesondere Verfahren zur Isolierung einer optischaktiven form oder eines Bnantiomeren der (cis-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäure aus Mischungen von solchen Enantiomeren oder deren Salzen. Bin anderes Ziel ist die Bereitstellung neuer Salze von racemischen und optisch-aktiven Formen der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure, Andere Ziele gehen aus der nachstehend gebrachten, ausführlichen Erfindungabeschreibung hervor·
ßemäss einer Aueführungsform der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass Mischungen von Bnantiomeren oder Antipoden der (cie-1,2-Bpoxypropyl)-phoaphonsäure, die nichtübereinanderlegbare, spiegelbildliche, rechts- und linksdrehende Isomere enthalten, getrennt oder gespalten werden können, indem ein diastereomeres Salz mit einer ein optiech-aktiyes Salz bildenden Verbindung, wie einer Base, gebildet und das genannte Diaetereomere abgetrennt wird«
Die diaetereoaeren Salze, welche nach dem erfindungsgemäasen Verfahren getrennt werden können, können Mono- oder Biaalse
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der (oiß-1f2~Bpoxyp3?Opyl)-plxoaphoiiaäure sein, die durch die Formel
CH-ξ
dargestellt werden "können, In welcher E einen optisch-aktiven Substituents und Er Wasserstoff, E oder einen untereohiedli-OhOnx, Sala bildenden Substituenten bedeuten. So stellen Monoaalsse der forael
CH-CH - CH - PC ,
Disalze der Formel
CH,CH -CH-
und gemischte Dlsalae der Formel
0E'
wobei R driest'ine Bßdentung wie oben hat und R* einen unter*·-" ' seMedJicheTi.^als bilcetidon Subatituenten bedeutet t denai-tige 3)ii.v7t9reo:iere dar, die nach de'o Verfahren gfe·/τ/onnt verden können. "■
Gemärs einer Ausfilärtoigalorm· der Vöi*iie^BTiaen $£fittäiiDag iriarö eine Jaedmns ran (cie-T,2-3po3^ropyl)*sÄQif|khöneäure und .
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Enentiomeren oder Salzen dairon mit einer ein optisch-aktives Sale "bildenden Verbindung umgesetzt, was zur Bildung eines Diastereomeren führt, daa aus dem Reaktiotisgemisch abgetrennt und gewonnen werden kann? das andere Bnentlomere wird aus der Mischung gewonnen, die nach Abtrennung des Diestereo» meren zurückbleibt· Wenn die ein optisch-aktives Salz bildende Verbindung in ausreichend grosser Menge umgesetzt wird, um das optisch-aktive Salz von sowohl deffl (+)- als auch dem (-)-Enantiomeren zu bilden, kann eines der diastereomeren Salzen abgetrennt und das andere Diaatereomere dann" aus dem Reaktionsgomiscli gewonnen werden, das nach Abtrennung dea ersten Diestereomeren zurückbleibt. Wenn beispielsweise racemische (eis~i,2~Epoxypropyl)-phosphonsgure mit einem Moläquivalent (+)-Phenäthylamin in einem geeigneten I'deungomit te !medium umgesetzt wird, bilden sich das. Mono-(+)-phenäthylamin-Salz des (+)- und des (-)-Enantiameren, und eines dieser diastereomeren Salze wird durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt, so dass dae zweite Diastereomere. in Lösung zurückbleibt« Andererseits lassen sich solche optisch-aktiven Salze auch dadurch erhalten, dass ein Salz der (cis-1,2~Epoxypropyl)-phosphonsä"ure mit einem Salz der optiöch-aktiven Baae umgesetzt wird. Weiterhin kann die optisch-aktive Base, wie für den Fachmann auf der Hand liegt, auch in situ hergestellt werden, indem beispieleweise eine' Lösung eines sauren Salzes der Base neutralisiert oder Verbindungen umgesetzt werden, die zur Bildung der ■ Bass in Lösung führen»
Andererseits kann das erfindungsgeiaässe Verfahren auch derart durchgeführt werdens dass die Fhosphonsäureenantiomeren mit einer Mischung einer optisch-aktiven. Base und einer zweiten Base umgesetzt v/erden und das Salz des «inen der Enantiomeren mit der optisch-aktiven Base aus dem erhalte-
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. neu Reäktionsgemisch abgetrennt wird. Bei der Durchführung des Verfahrens in dieser Weise ist es wünschenswert, rctadf* Btens ein halbes Hol der optisch-aktiven Base je Hol der Phosphonaäureenantiomeren zu verwenden, um höchste Ausbeuten an dem Bnantiomeren zu erhalten, obgleich das Verfahren unter Verwendung geringerer Hangen der optisch-aktiven Base durchführbar ist« Die Art der zweiten Base, die Bit der optisch aktiven Base verwendet wird, ist nicht kritisch, und es kann jede beliebige Base verwendet werden, die ein Sale bildet, das von dem optisch-aktiven SaIa abgetrennt werden kann. Gemäas dieser Ausführungefora der Erfindung werden somit eine optisch-aktive Base und eine andere Base eu einer Lösung der (ois-1,2-Epo3cypropyl)-phosphonsäure^Antipoden oder einem ihrer Salze in einem geeigneten LSsungsmlttelmedium gegeben und das optisch-aktive SaI8 von einem der Enantiomere!* wird aus dem Reaktionsgemisch abgetrennte Beispielsweise kristallisiert das (+)-a«PhenUthyl-araaonium-(~)-(ois-l,2-epoxypropylj-phosphonat aus einer wässrigen n-Propanollösung einer Mischung des (+J-a-Phenäthylamin- und -TriJtthylamin-Salzes der racemischen PhosphonsÄure aus.
Das Biastereomere einer enantiomeren lon der propyl)-phoephoiaiiättre kann nach verschiedenen Arbeitsweisen abgetrennt und in praktisch reiner Pore gewonnen werden. Gewöhnlich wird die Abtrennung eines Diastereemeren am zweckmässigsten durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln durchgeführt. Bs wurde gefunden, dass im allgemeinen liedrigalkanole, wie Methanol, Äthanol, PxOpanol, laopropanol, deren Hischungen und/oder wässrige Hischlagen geeignete Lösungsmittel sind, aus denen ein Diaetereomeres fcriatallieiert werden kann* Jedoch kennen auoh andere Lösungsmittel oder LöBu»«smittelgemiscliit verwendet werden, die eich für däe Auskristallisiere« eines besonderen Diaaterooaeren eignen. Diese Kathode der Abtrennune eines
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Biastereoiaeren durch fraktionierte Kristallisation kann sehr oft direkt aus dem speziellen Lösungsmittelmediumy in welchem das Biastereomere gebildet wird, vorgenommen werden. Wenn racemisch© (cis-1,2-Epoxypropyl)-phoaphonsäure mit einer Base, die ein optisch-aktives Zentrum aufweist, umgesetzt wird, bilden sich somit zwei Biastereomere, von denen eines direkt in kristalliner Form abgetrennt werden kann· Baa zweite Biastereomere bleibt, dabei in Lösung zurück. Bas zweite in lösung bleibende Biastereomere kann durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Biasterooateren aus geeigneten Lösungsmitteln gewonnen werden. Andererseits können auch feste Mischungen der Biastereomeren, die durch Umsetzen der optisch-aktiven Base mit der Phosphonsäure hergestellt worden sind, erhalten werden, indem eine Lösung, in welcher diese Bestandteile umgesetzt worden sind, eingedampft und dann mit einem Lösungsmittel extrahiert wird, das nur eines dei· diastereomeren formen löst.
Zufolge weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird die Abtrennung eines Biastereomeren durch Kristallisation aus geeigneten optisch-aktiven Lösungsmitteln bewirkt. Bei dieser Methode der Abtrennung eines Biastereomeren wird eines der Salze der optisch-aktiven Base mit enantioaeren Poraen der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure aus einer Lösung abgetrennt, die einen Überschuss an der optisch-aktiven Base enthält,
Andererseits können auch andere Methoden zur Abtrennung der Biastereomeren herangezogen werden, einschließlich Chromatographie an geeigneten Säulen von Adsorbent±ent wie aktivierte Holzkohle, Cellulose, Tonerde, Ionenaustauschharz und dergleichen, oder die Trermmg kann mittels Einschlussverbindungen unter Verwendung von beispielsweise Harnstoff»
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Thioharnstoff, substituierten Harnstoff en und Hhioharnetof· fen oder auf dem Wege über Clathrate bewirtet werden, die Einschlussproaukte mit vorzugsweise einer der diaetereoaeren ?ormen bilden·
Bei der Durchführung der erfindungsgeeäseen Verfahren kann irgendeine Mischung der Enantioeeren oder Antipoden der (cis-1,2-BpOXyPrOPyI)-PhOSPhOnSaUTe getrennt werden, un das Diastereomere von jeden der Enantioaeren 2u erhalten. Diese Arbeitsweisen sind jedoch besonderβ nutBlich für die Durchführung der Trennung und Gewinnung der Snantioeeren aus racemischen Gemischen der (cia-1t2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, die durch Synthese erhalten worden eind, beispielsweise aus dem Raoemat, das durch Epoxydieren der cia-Propenylphosphonsäure erhalten worden ist.
Das getrennte Diastereoioerenprodukt kann gemäss einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung leicht in andere Salze des Enantiosieren übergeführt werden* So kann das Diastereomere mit einem Alkaliiaetallhydroxid oder eines Erdalkalimetallliydroxid in Lösung zu dem entsprechenden Alkalioder Erdalkalimetall-Salz der optisch-aktiven JPorm der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure ljungesetzt werden. Das so gebildete Metallsalz kann durch Kristallisation aus dem Lösungsmittelmedium oder nach anderen zum bekannten Stand der Technik gehörenden Methoden gewonnen werden·
Im allgemeinen sind optisch-aktive Basen, d. h. Verbindungen, die die Eigenschaft besitaeu, dass sie die Ebene des polarisierten Lichtes drohen, für die Trennung der enantiomeren Formeii der e:.s~l ,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure nach dem erfindungsgemäeßen Verfahren nützlich. Geeignete organische Basen, die erwähnt werden können, sind Aoine, Hydrazine,
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Hydrazide, Phosphine,^Biphosphine, Fhosi&onium-VerMtidungen, Araine, Stibine, 3tibonium~1Terbinaung©ny Sulfoxide und Sulfoniitm-Verbindungen oder Salse dieser Verbindungen» welehe optische Aktivität besitzen.
Pur eine Trennung der Biospnonsaureeiaaiitiomeren geeignete, optiech-aktiv», stickstoffhaltige Basen, aie erwähnt werden können» eind daher substituierte «ad unsubstituierte» cyclisehe und acyclische Amine, Hydrazine, Hydrazide, Imine, ladnoeeter und Sulfonina-subatituierte Thioharnstoffe« Bie Amine können primäre, sekundäre oder tertiäre Aadna, Polyamine» Arylamine oder heterocyclische Amine sein. Repräsentativ für solche stickstoffhaltigen Basen sind Alkaloide, substituierte und unsubstituierte Alkyl», Alkenyl- und Alkinyl-Amine, cyclische Alkyl» cyclische Alkenyl- und.cyclische Alkinyl-Amine, Amino- und Hydrozinosäuren und «hydrazide, Aninoterpene, Amino- und Eydrazino~Harsaäuren und -hydrazide, Aaino-Steroide, Amino-Metallkationen-Komplexverbindüngen» aromatische Amine und Hydrazine» heterocyclische Amine und Hydrazine und quarternäre Amraonimaverl)indungen* Repräsentativ für solche Amine sind* (-)-Ohinin, (-)-Brucin» (+)-et-PhenSthylamin, (-)-a-Phenäthylamin» (+)-Ämphetamin, ϊ*-(+)-ΐφΒ±η.ι I»-C-)-fyroaiii^hydra2Eiä, L-threo-1 -Bienyl-2-> amino-1,3-propandiol, ü-et-Fenchylanin, (-)-BeSiydroaMetylamin» (-i^-KoftaltillD-tris-Cäthyleaaiaminl-tri^odid, (-}-Kobalt(in)~tris-(ät>iylen(i:lamin}-tri;joaia» Iso-cholesterylamin, (-)-Henthylemin, l-i+)-Arg.inin paracyclbphan f (+) -Yohiiabiti f (+) -
, {-) -Methylaiiyiphe-aylbenaylammoniumferoiaid»
lide^-methylöyclohexan
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BAD ORlQiNAL
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SAD
erfiudungegeodieeen Verfahren nützlich. Beispiele für solche Terbindungen, die erwähnt werden können, aind Allene, 8 pireue, Biphenyl«, Cycloaikane und bestiiimte substituierte Athane, So können Salt bildende ieriTäte solcher Verbindungen, die optieohe Aktivität besitzen, in gleicher Veiee snr Bil» dung von Dieetereoaeren verwendet werden, die gealtee den vorffeinend beschriebenen Arbeitsweisen getrennt und gewonnen wvrdev
nachfolgenden Beispiele veranaohftulielnm Hetlioden but Durchführung der oten beeohriebanen Arbeiteweieen für die trennung το« BBaa*ioa»ren*Hiechungen der (ciß-l.Z-Bpoxypropyl)-phoephoneäure und für die Hereteilung der reohte- linkedrehenden fom der Säure oder der Salse der Säure,
9 β (0,032 Hol) dtp ÄBOwaiumaalzes der racemleohen (eis-1,2«- Bpoxypropyl)-phoepboa3fture werden Bit 6 g (0,0185 Hol·} Chinin in 200 el Methanol behandelt. Die Lösung wird zu einem Sirup eingeengt und der tückstand in 50 ml Mctiianol geidst und rait einigen wenigen Kristallen des ühinlnealeee der (^)-(oia-1r2-Bpoiypyopyl}*phoeplion8äur© geimpft« Wm. lieet dea OemiBch bei''B»unte%erAtur stehen, worauf sieb ein kristalline* SaIs »üb der Losung abscheidet und abgetrennt wird. Die feste Maaee wird »it subätsucher* Methanol aufgeeohlMraart, filtriert und alt Xthamol und Aceton gewasoheu, VS&n erhält 3,2 g dee kriatallinen ChinicflalßeB, da® einen Zersetzungspunkt Ton 150° C aufweist· Das Piltrat wird bis auf ein kleinee TolUBon eingeengt, mit Irietallen des öhininsalzes der (-)-(oie-1t2-Äpoxypropyl)-phoeplaon8äare geimpft und bei ÄÄuatemperattir etehetigelÄfteo«. Jm.es Salz scheidet eich aus der ab, wird abfiltriext und mit Ithaaol und Aceton g®->
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waschen. Man erhält 3#2 g dee Chininsalees, das einen Zersötetmgeponlrt von 150° C aufweist. Da· let*tere Öali wird ' aue'Methanol uBtrietallieiert. Die aus der oben beschriebenen ersten Kristallisation erhaltenen 5,2 g werden ebetifalle umto-ietalliaiert. Die beiden uÄrietallieienen Produkte ': ■ werden vereinigt, und; wiederum' au» 30 »1 Ketliauol' uakristal-1 leiert. I>as uekristalliaierte Produkt wird aus 20 «α *»thanol umkriataiiiaiert. Man erhalt das Chlnlasals der (-)-(oiB-1,2-Epoxypropyl)-phosphoneäure. 16$ ag de· Ohininealzes werden dann in daa Anaoniumeale eurUckrerwandelt, indes das Salz in Vaeeer suspendiert und Bit einer geringen Menge Ammoniumhjdroxid versetzt wird. Zu der erhaltenen Suspension wird ein kleines Volumen Chloroform gegeben,-und dl« wässrig· Schioht, welche das ^maoniuBealB enthalt, wird τοη der organischen Schicht abgetrennt und gefriergetrocknet* Man erhält das Aomoniuaealz der (-)-(cis-1,2-Bpoxyparopyl)-phoephoueäure. Das Sale wird in 2 al Wasser gelttat» und dl· spezifische Drehung wird in einen 0,5 Deaieeter-Böhröhen gemesaen. Bas Irodukt weist sine speaiflsohe Drehung τοη -13,56 bei 405 ηψ
Zu einer nsthanollaenen Lösung τοη 252 mg des der (-)-(eiß-1t2-Bpoxypropyl)-phoBphonsaure, das aus des CMn aF.ala, wie oben beschrieben, erhalten worden ist, wer* den -Z4 mg Benzylaiiin gegeben« Die Lösung wird bei 60° C in einem Stickstoff strom eingedampft, um Aafepnlak zu entfernen, und der Rücketand wird in einen kleinen Voluaeu Methanol aufgenommen und abgekühlt» un Kristallisation zu bewirken. Die Kristalle werden abfiltriert und in Luft getrocknet» K hält 1?2 M dö StiWlinl έϊ ()(4i2Ek
Kan erhält 1?2 Mg deö SetiWlaminsalzes έϊτ (-)-
* *r
.■·■;
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Bl i g,p 1.» .1 .. S v' ■' . ' : ..'".'
'0,5 g (0,0032 MoI) des Monoamcraiiajas&lsses der raöemisehe®. • (cie-1,2-%oxy|»röpyl)-plios33hon8i,«a?© werde» mit 0,35 g (0,002$ Mol) (+)-8~Phenäthyiafflin in 20 al Methanol tebe&delt Sie KJeußg wird au einem Sirup eingedampft t- der Rüclrstanö WiJ1A in einem kleinen Vclumen Methanol wieder aufgelegt und mit Kristallen des (+)-a-Iliienfttliylafflin-Saljges der (»*)«. 1»2-Epoacypropyl)~p2ioap]btonsätir© (fp. 139 fei® 140° G) Beim Stefaen setzen sieb einige Kristalle aus der BJattng al» » Wfen gifet 5 ϊ»1 Aceton zu %mü lässt 4ie Krietallisation weitergehen. Sie Kristalle werden Sann *bf iltriert ani asi^ Äcetoa "waschen· Man erh&lt äao (-f)«a-Hienitl!tylamim-Sßls übt (-)* (CiS-IfS-BpOKyPrOPJrI)-PhOSPhOnOaHTe (Fp. 131 "bis 132° C)· Hach aveiasaligea UaiTsxiatallisieren aus Hethanol imr&m 30 mg Salzes (Fp. 140 Me 142° C) erhalten.
B e J, s ψ t el 3 .'. ' -
Die naoh äer JLljtrenmmg des Chininsalzes äer (•)»(oie-1f2-Epoxypropyl)~phosphottsäure (Beispiel 1) zurUelcbXeitieiiAen Mufc terlaugen werden vereinigt w&ü bis auf ein kleines * eingeengt. Das Konaentrat wird im Waaser
25U aer wässrigen Suspension wird Chlorofona \w,ü, send ein kleines Tolwaen verdünnten AstmönitsiiDihya.roxids gegeben· Me wässrige Schicht, welche das Asrtcmiurac&e-der' (+)-(ois-1,2«Epoxypropyl)«.phosphoitisätire enthält 9 wirö von der organischen Schicht abgetrennt, «nd «äae Wasser wird d-orelx Gefriertrocknen entfernt. Das Ammonitaasalss einer Äscteng aus (4-)-(eis-1»2-Epoxypropyl)~phosphoTisäwre und einer geringen Henge der (-)-lOrm wird als amorpher Feststoff erhalten,* 2*5 g (0,016 Mol) dieses itmmoniiussalaes werten in 100 si Methanol gelöst, und diese Lösung wird mit 1,7 g (-)-»· Bienäthylamin rersetist* Die Lösung wird zu einem Sirup ein-
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geengt, A·* *s** )ρτ1»1*αϋ·1·ι»η itait, lta» lie·* Al· liaation einige Jage ltaf ▼or »ioh geh·* «id filtriert dftnsofc 4l# Iriet*Ue afc w4 vtrtfet »1« mit Igopropamol Tftfcrtetal#eia»«n we* mibHylrUoVroimnol «rtlUt «^ rein» (*)*o»PNidlt&arlMKLtt--8Al· A«r (+)-(oie-1,2-»poxyjtfd-
das einen Sda^Xsimskt von 140ö 0
Ohlorofor», V*iM» wA JUecmioebyÄroxid »uepeediwrt, «bA <«·
wird «it Chloroform ertre*i«rtf itteh «er irtUerlfWi I^tunf Vlrd <m 9lBamlm*U
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)q]99 etoff erfÄlt·», dejT «in· epeeifieoh» Ärehun« ron +13,2° 405 ipk aufwirt.
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Bine Wmm$ τοη 49 »1 β de« HcmobeuÄylaeownluB·*!··« 4*r «ieüheti (ele-1,2-Bjföxypropyl)-phoephoueäur· In 4|0 B ftaf 0 feie 5° 0 Äbeekühlt und durch ein· 8tule §·1·1%«Π·
Al· 330 Al einee Sulfcmelore-Iationen-lijetÄTieohlÄr··· Polyetyroltyp (»owex 50) in eaorro ZyKMm «mthUt, AM auf 0 Hie 20C afcgefcünlt worden let» Dee Äoephonetture··!« wird Über Aas mrz «it einer öeeclnrlndigkeit von 20 40 al/Mimrte geleitet. Die Säule wird damn vit 660 ml eer (0 %ia 5° 0) bei dereelHen Geschwindigkeit gewaechem, ©1· nigten, abf lieeeenden LBettugen werden in eimer in Ben·« gehaltenen »echung von 24,? g (+)-a-Ihen*thylamin la 100 ml Vaeaer anfgefangen. Der pH-Wert der «rfaltfoem wird dann dxaroh tropf enweiee «ugabe einer wa Ton(+)-«-P1*enÄthylamin auf 4,θ eingeteilt. Die erhaltene 15-fODg wird im Tgkoam auf 95 .pie 100 ml eingeengt, mad «φ ν$·1
let, wird augeeetit, daee die entetandee· νβ·ψς ei«*· 20 jl /
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Wasser entlittlt» Die erhaltene Mmm$ wird imt@T "Bomgimg Äf 75 Ms 79° 0 «arMtzt w?d darm raach auf 60° 0 a1?g#feUiat un& mit einer kleinen Jfange l^mo^M^^^iMti^lmmmiW^i^iBiB^
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BAD ORIGINAL
1250Ζ1 ·
1,1 Liter «in«? wässrigen Itiovoa^ τοη 27 #6 g raowiieoher (oie-1,2-Bpoxyiiropyl)-plw>sph<Äisatire, 416, v£« is Beispiel 4 t»eeclirieteen, sub 49,1 g !toaoT?wiByla»i<mitaw«la J»»rgeet«llt worden ißt, werÄet» au einer AufechHUwaa« nm 65*0 k
in 100 al Vaeaer gegeben. Die erbalten· Löflxxug wird im Takmai bis auf etwa 100 <l eingeengt und pit 400 *1 Ιβορτορβ-nol reraotat. Dee öemiach wird auf 60° 0 eAitei, auf 0° 0 abgekühlt, und da» ausgefällte, kristalline Ofeiniiisalc der (-)-(cie-i,2-Kpoxypropyl)-phoephonafture wird durot filtrieren gewonnen -und dann getrocknet. De» Produkt uoüailBt bei 195 We 19« 0 unfl weiet eine Vniamg w» Λ^ϊ
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ϊο§ 5 ?ί, IleOH) « *465,5° mä fc?^*0 (0 * 5 *, UeOH) « -
auf. .
Beispiel 7
Wenn »an das Verfahren des Beispiele 4 unter Terwendung Ton (-)-a-PhenäthylaÄin anstelle von (-f)-o-Phenlthylaain wiederholt, erhält man Mono-(-)--a-phenäthylae»cmiuai-(+)-(oie, 1,2-epoxypropyl)-pho8phonat. Dieee» Produkt weiet einen Scheelmpunkt von 135 t>is 137° C, wenn die fcrobe bei 125° C eingeführt und um 10° o/«inute erhitzt wird, und eine Drehung von fS (C a 5 *· H2°> a -2,6° auf.
B eiapielS
Die nach Entfernen dee Diaetereoaeren in Beispiel ? erhaltenen !futterlaugen werden i» Takuua Mb auf 40 al eingeengt und ait 50 ml 2-2ropanol yereetet· Die erhaltene iöeung wird dann wieder feie auf etwa 90 al eingeengt und abgekühlt, ta die Ausfällung des »»«Μ-)~α~ϊ&βη*1^8^
ea bewirken, das durch filtration
BAD ORfOlNAL
12 502
gewonnen und getrocknet wird, Das erhaltene Produkt schmilzt bei 171 bis 172° C unter Zersetzung, wenn die Probe bei 1650C eingeführt «ad um 10° G/Minute erhitzt wird· Dieses Produkt weist eine Drehung von /fc/foj0-« (C « 5 *, H2O) » -15,5° und fa?lB°0 (C « 5 56, H2O) « -5V50 auf.
Beispiel _9
Eine wässrige Lösung, die 27,6 g racemiache (eis-1,2 propyl)~phosphonsäure enthält, wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, aus 49,1 g Monobenzylammoniumsalz hergestellt, zu einer Mischung von 27,Og (+)-Amplietamin in 100 al Waaser gegeben, und die lösung wird dann im Vakuum getroek~ net. Das getrocknete Produkt wird unter Erhitzen in 160 al Äthanol gelöst und die Lösung abgekühlt, um kristallines (+)-Amphetammonium-(-)-(eis-1,2-epoxypropyl5-phosphonat auezufallem. Dieses Produkt wird durch Filtration gewonnen und getrocknet. Das getrocknete Produkt schmilzt bei 163,5 bis
165° C und weist eine Drehung von /0/^5 JL (ö « 5 %f HgO) a +30,8° auf. 1T
Beispiel 10
Eine wässrige Lösung, die 27,6 g raeemieehe (c;Le-1a2-£poxypropyl)-phosphoneäure enthält, die, wie in Beispiel 4 beschrieben, aus 49,1 g Monobenaylammoniumsalz hergestellt worden ist, wird zu 29,2 g L-C-s^-Lysin in 100 ml ¥asaer gegeben und die erhaltene Lösung im Vakuum getrocknet* Der Büekstand wird in einer Mischung von 3000 ml Hethanol-isopropa~ npl (1 ϊ 1) gelöst, aus welcher beim Abkühlen das (£~(+)-Lyein-Saia der (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phoephoßs^ure ausfällt, lach dem Abfiltrieren wird das Produkt getrocknet} es schmilzt im Bereich von 165 bis 195° 0 unter £ereetEuag «ad weist eine Drehung von IkTw^m ^0 ~ 5 ^' S20^ * +10,?° und
- 16 9 8 5Oy
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Ί2 502
(0 - 5 *, H2O) - +3,9° auf♦
Bei g P I f 2, 11
Sine wässrige Lösung τοη 27,6 g ractmiecher (cie-1,2-Spoiypropyl)-phoephoneäure, die, wie in Beiapiel 4 beschrieben, aua 49,1 g Honobeneylaanouiumaala hergestellt worden ist, wird zu 0,2 MbI L-threo-1-Phenyl-1,3-diliydro3ty-2-propyla«iÄ in 125 al Vaeeer gegeben» Die erhaltene Lösung wird dann la Vakuum getrocknet und der Rückstand in 280 »1 2-Propaaol gelöet. Die erhaltene LöBung wird dann auf 0° Q abgekühlt, und das ausgef ällte &.tk#eo-1~Pheuyl~1,3-dÜ»ydro3cy-2*propylaein-SalB der (-)-(cis-1»2-Bpoijpropyl)-plioßphoneäure wird durch FiltratAim gewomeii unÄ getrocknet;. Dea eo extoltene Produkt schmilzt bei 103
105° 0 und weiit eine Drehung
von H2O)
(0 - 5 *, H2O) * +47,1° und
(0
p e ie 1P i e 1 12
Zu einer wässrigen Lösung von 27,6 g racemiecher (cie-1,2* Epoxypropyl)-phoaphoneäTire, die, wie in Beiepiei 4 beschrie ben, aus 49,1 g Äonobeneylaeeoniueeala hergestellt worden ist, werde« 0,2 KoI (-)-Dehydroabietylaain in 200 el Wasser gegeben, und dieee Löeung wird la Takuu» bis auf etwa 200 g eingeengt· Zu dieee» toneentrat werden daten 800 «1 I»opropanol gegeben» «ad die erhaltene Riachun* wird auf 60° 0 erhitst, auf O^ ά abgekühlt, und dae auegefillte «ono-(-)-
.# |J^t^i
BAD
12 502 Jgg
Beispiel 13
2,75 Liter einer vfcesrigeti Lösung von 27,6 g racemiecher (ci8-1,2-Bpoxypropyl)~p&oephone&ure» die, wie ic Beispiel 4 beschrieben, aus 49,1 g Konofcenzyiaminsals hergestellt worden ist, werden zu einer wässrigen Lösung, die 0,4 Mol Satrlumbydroxid «nthält, gegeben und dann mit 0,2 Hol (-)-Iobalt(III)*tri-(ätBylenäiaoin)-tri3odid versetet» Bi* erfcal» tene Lösung wird erwärmt» us eine klare Lösung zu erhalten, und dann la Vakuum bie auf etwa 800 g eingedampft. Zu diesem Konzentrat werden dann 800 al Tetrahydrofuran gegeben, und die erhaltene Lösung wird auf 0° 0 aligeküiilt. Bas auegefällte (-)-Ko1»ait(IlI)«trie»Cätnylendia»in)-tri|odld«- SaIs der (-)-(cie-1,2-Bpoxjpropyl)»»ho»phon»Äiare wird durch filtration gewonnen und getrocknet, Bas £roduict schmilzt Hei 270 nie 275° 0 unter Zereetsung.
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line wKeerif® Wwtvmg ron 15,8 g racemisch*» propyD-pboephonaäure, die, wie in Beispiel 4 au» 25 g Munobenigyl&minsals !Hergestellt wortoa id, 17t4 β l-A3Pginin im 50 »1 Yasser
sung wird im Vakuum ζυτ Trockne
stand wird mit 120 ml Helssem Xs@pr#pmiiol erhalten,© Isoprop*?iöil5siÄig wird m&£ 0° U
wird duroli flltratlcm ^mtmmm so «r&tttene trodutt eohsllst lei^SrS11 0 wrt·*
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15
Γ, 1 Liter einer wässrigen Lösung, dife 27,6 g racemisch·*" (cie-ri,2-Bpo3cfprop3rl)-|i4josp1wmsIurev 4ie« wie in Beie*i#L 4 beschrieben, aus 49»1 g Äcmobenrylaminsal« hergestellt werden let, enthält, werden bu einer wässrigen Losung vofl i$ti g {^-a-Phenlithyljiiain «nd 11,2 g friäthylaain in fft· el *TM#er pegebeti, Die entstandene Lftaung» die die gteieohteti Aminealze enthalt* wird im TaicutöB biß auf etwa 30 ml eingedaepft. Zu fliesen wässrigen Konzentrat werden 160 ml n-Propenol gegeben ν Die ©rbaitene L«sttng wird abpeWiblt, worauf "kristalline» (+)-a-Phe»|lfcliylajBaoiiiu»-(-)-(ois- i,2-epoxypropyl)-pho8phouat auÄfi8talllaiertf dae durch filtration gewonnen wird. D*a eo %rtoaltene Produkt wird aus 150 ml n-Propanol bei #* C xjTiikrißtallisiert, tnid da» kristalline Produkt wird durch filtration gewonnen. Das Produkt wird dreinal mit 5 »1 kaltem (0° 0} tx-Propanol gewaschen und im Vakuum bei 40° C bie »ur GewichtekotiatSEnz getrocknet Bas bo erhaltene (+)-a-PhenätGylaiäioiiiuia-{-)-(oia-1r2-epoxypropyl)-pho8phonat (18,0 g) achmil^t bei 135 bis i37° C und weist eine Drehung von
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 527 £ Mono-(+)«-a-phenäthylasMonium-(-)-' (cis~if2-epo3typropyl)-pho«iihefnat-motiohydrÄt in 3 1 Waeeer werden 116,5 al 50Jti|^ Bariumhydroxid bei Raumtemperatur gegeben» um einen End-plaMfert von 9»0 au erreichen. Die erhaltene Lösung wird mit einer lÄeung von 535 $ Caloiumaeetat in 1,3 1 WAsaer in Vorlauf von 20 Hinuten v*r*etztf Sie erhaltene Auifioaltuffiauag wird bei 25° C 45 Minuten lan^ gerührt und filtriert * und der Eiichen wird mit 4 1 Waeaer gewaschen mid^B^yLieiliilß^ bei_ |0° 0 Am ta)cuiaa ^tp^pfiU ■■)*».'#^it'; das .'^aiqlllpis' ^i* '''{*>\*4<3%Μφ Z^^xypriy0i)^^ "
ψ Λ 9 -
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12 502 2v -
monohyärats. Das so erhaltene Produkt weist eine Drehung von /q7/05Cinu (° - 5 $» 0,4 m wässrige Äthylendiäinintetraessigsäure bei pH 8,8) = -11,8° C auf.
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 1,35 g Katriumethoxid in 20,8 ml Methanol v/erden 6,93 g Mono«(+)-a-plienäthylanmioniiün-(-)-(ois-1,2-epoxypropyl)-phoaphonat gegeben, unä das Gemisch wird so lange gerührt, bis alle Peststoffe gelöst aind» Diese Lösung wird dann in einer Stiekstoffatraosphäre mit einer Lösung vom 1,35 g fiatriuramöthoxid in 20,8 ml v/aaser-frei em Äthanol versetzt. In der erhaltenen Löri.vng M15et aich ein gelatinöser niederschlag, dor lini Zugabe von P:0,8 ml absolutem Äthanol allmählich körnig WiHL Nach 2rJöiuidig-em Rühren bei Raumtomperatur "vfird c-tuj ausgefüllte Diaatrrumsßls der i-)~ a-'i ,2~Spo2cypropyl)-phosphonsäure abfiitriert, mit 100 mi
absolutem Äthanol gefachen und hei 50° 0 im Vafcuum Ma zur G-evichtsfconatanz ,getrocknet. Das so erhaltene Produkt weist eine Drehung r<m lsu\q-... ,ημ i0 ^ 5 %, H2O;. « -14 auf.
Sine Lösung: vn.-· "'''.I g '0,04 Hol,- ranGtüicchen Mono-(+)~a-plietinthylasanon ^um-->^cii-:~1 f 2-epoxypropyl)-phosphonatfi in χ so ml kaltem Wu^er wir ei ciurch eine mit einem Mäntel versehene Glassäule mit o;-a«ja ranendurchmessei-von 5^08 cm (2 inches) geleitel.,, v/eiü··- -'-500 ml öulioiiiertes Polystyrolharz (100 bis "300 mesh) ent;-.?iitT cias (-j-Phenylciianin;. daa ooi aoinem isoelektriachen 'Punkt von pH 5fb über Sairtmaraidtoriicken gebun* den ist,, enthält. Die Säule wird dann bei einer Geschwindigkeit von 20 ml/Minute mit insgesamt 3 Liter eine.a 5^igeny väaarigen 3?ufiera, der sich aus 4 t 1 -Essigsäi>ire-Ammoniumacetat bei pH 4?0 aucammensetzt, gewas<;heno Die ersten 1,5
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BAD ORieiNM.
Liter der abfliessenden Lösung werden getrennt aufgefangen, gefroren und unter einem Druck von 100 bis 250 Mikron lyophilisiert. Der Rückstand ist an (+)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonafc-ionen angereichertes Mono-(+)-a-phenäthylaamonium-Salz.
Die zweiten 1,5 Liter der abfliessenden Lösung werden in ähnlicher Weise behandelt und liefern ein an (~)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phoaphonat-Ionen angereichertes Hono-(+)-aphenäthylammonium -SaI z.
Jedes teilweise gespaltene Phenäthylammoniumphosphonat wird wieder in gleicher Weise über die Harzaäule geleitet. Die Lyophilisierung der ersten 1,5 Liter der abfliessenden Lösung, die beim Wiederdurchleiten des teilweise gespaltenen Mono~(+)^a-phenäthylamaonium-(+)-{cis-1,2-epoxypropyl)-phoB-phonats durch die Barzsäule erhalten werden, liefert ein Salz, das einen hohen Grad an optischer Reinheit aufweist·
Die Lyophilisierung der zweiten 1,5 Liter der abflieesenden Lösung, die beim Wiederdurchleiten des teilweise gespaltenen Mono-(+)-a-phen&thylammoniuBi-(-)-(ci3-1,2-epoxypropyl)-phosphonats durch die Harzsäule erhalten werden, liefert ein Salz, das einen hohen Grad an optischer Reinheit aufweist«
Beispiel 13
Eine trocken-gepackte Chromatographiesäule von 1 kg (+)-Lactose-hydrat (250 mesh) wird in einem Glasrohr mit einem Innendurchmesser von 5,08 cm hergestellt· 11,0 g (0,04 Mol) wasserfreies, racemisch.es Hono(+)-a-phenäthylammonium-*{ciS'-1,2-spor£ypropyl)-phosphonat werden in 100 ml wasserfreie» Methanol gelöst und durch die Säule geleitet. Die Säule wird mit 3 Liter Isopropanol eluiert· ffach dem Eindampfen αββ
- 21 - .
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ata bis auf 50 ml und ahschliessendem Filtrieren und Trocknen erhält man ein an (+)~(ci3-1,2-Bpoxypropyl)-plio8phonat-' Ionen angereichertes Hono-(+)-a-phenäthylammonium-Salz<,
Dio Säule wird mit 3 Liter wasserfreiem Methanol gewaschen. Nach dem Eindampfen des tfaachlöaung bis auf 25 ml, Verdünnen mit 5 ml Wasser und 75 ml Isopropanol und anschliessendem Filtrieren und Trocknen erhält man hauptsächlich Mono-(+)-a-phenKthylammonium~(-)-(ci»-1,2-epoxypropylJ-phosphonat-monohydrat.
Anstelle der (O-Iactose-Chromatographiesäulö können andere Chromatographiesäulen aus f + )-Saccharose, (+)-Malto3e-hydrat, {+)~Cellobiose, Stärke, Cellulose, Hemicellulose, acetjlierter Cellulose? Silicagel, Kieselgur, Aluainiumoxid, Polyamidpulver, acetyliertem Polyamidpulver, Celluloaeäthem und dergleichen in ähnlicher Weise verwendet werden,
Beiepiel 20
25,9 g ^0,1 Hol) ielv.gemäb.1 enes, racemisches Mono»(+)-aphenätiiylamaoniuin-\oiB--i ,2-epoxypropyl)-phosphonat werden asu 52 ml Wasser» das 7,6 g (0,1 Mol) feingemahlenen Thioharnstoff enthält, gegeben. Biese dicke Aufschlämmung wird 10 Minuten lang auf 90° C erhitzt, auf 25° C abgekühlt und filtriert. Die filtrierte Einschlussverbindung aus Thioharnstoff und Phosphonat wird 5 Stunden lang mit 100 ml Äthanol gerührt, und das teilweise gespaltene Mono-( + )~cc~phenäthylamaonium-(-)-{cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat-iaonohydrat wird filtriert^ mit Äthanol gewaschen und getrocknet»
Mono- C+) -a-phenäthyianmonium« (-)«.{c is-1»2-epoxyprof yl) -phoa-
nit einem hohen Grad an optischer leinheii
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SAD
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wird durch sweimaliges Wiederholen dieser Arbeitsweise unter "Verwendung des festen Salzes aus den vorhergehenden Einschluss verb indungen erhalten.
Die vereinigten Mutterlaugen aus den vorausgehenden Umkristallisatiouen werden vereinigt und im Vakuum bei 25° C zur Trockne eingeengt. Dieses Konzentrat wird in 50 Teilen Isopropanol auf 80° C erhitzt, die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und das heisce Piltrat wird abgekühlt. Man erhält kristallines Mono-(-5-)-a-phenäthylanimonium-(+)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phoaphotiatf das einen hohen Grad an optischer Aktivität auf v/eist.
Beispiel 21
24,5 g (0,1 Mol) racemisches Monobensylammonium-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat werden in 125 ml Viasser bei 0° C gelöst, und die Lösung wird mit einer Geschwindigkeit von 10 inl/Minute durch 200 ml eines sulfonierten Polystyrol-Eationen-Austauschharaes (IR-I20) im Säure (H+)-Zyklus geleitet«. Die abfliessende Lösung lässt man in Wasser tropfen, das 4fO g (0,1 Mol) Hatriumhyclroxia enthält, und läest 400 ml kaltes Wasehviasser folgen« Diese lösung v/ird bei pH 5„0 mit 35 g (0,1 Mol) (O-Metliylätliylphenylbenaylphosphoniura-,Iodid versetat. Diese Lösung wird auf 200 ml eingeengt und dann mit 800 ml Isopropanol verdünnt. Die erhaltene Aufs chi ämmur-g wird 5 Minuten lang auf 80° C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt unfi filtriert, und der Kuchen wird mit Isopropanol gewaschen und an der Luft getrocknet* Man erhält (+)-Methyläthylphenylbenaylphoßphonium-(-) - ( cis-1,2-epoxypropyl) -phosphonat-monohydrat,
Wenn man äquivalente Mengen an (-f)-Methyläthylphenylbenzyl-
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arsonium-jodid und (O-Methyläthylphenylacylsulfonium-bromid anstelle des (+)-Methylätüylphenylbenaylphoßphonium-jodids bei der vorhergehenden Arbeitav/eise verwendet, erhält man Mono-(+)-methyläthylphenylbenzylarsonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)~phosphonat bzw, Hono-(+)~methyläthylphenylacylsulfonium-(-)-(ciG-1,2-epoxypropyl)-phc8phonat·
Beispiel 22
19,4 g (0,1 Mol)racemisches Calcium-(cis-1t2-epoxypropyl)~- phosphonat-monohydrat werden in 200 ml Watsser ouspendiert«. Zu dieser gerührten Mischung werden 90,1 g einer 10#igen lösung von (+)-Milchsäure (0,1 Mol) gegeben. Die erhaltene Lösung wird unter einem Druck von 0?1 Mikron lyophilisiert» Das erhaltene racemische Öalcinia-hj7drog0n~(+)«lac1;at~(ci8-· 1,2-epoxypropyl)-phosphonat vrlrü iu 250 ml absolutem Methanol 5 Stunden lang aufgeschlämmt. Die Feststoffe werden filtriert und getrocknet. Man erhält teilweiee geepaltenee Calcium-hydiOgen-(+)-lactat-(~)-(eis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat.
Durch Verdampfen der Mutterlaugen aur Troctaie erhält man teilweise geapaltenes Calcium-hydrogen-( + )«-lactat-( + )«-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphcnai
Die optiscli-alctiven Basensalze der ( + )- oder (-)-(cis-1,2-Bpoxypropyl)»p}iosplionsäure, die aura Animpfen, der Lösungen und Beschiernipen der Kristallisation dee Mastereomeren verwendet wey-aen, können durch Umsetzen der enantiomeren Porn mit der Base und KriBtalliaieren des erhaltenen Salses aus geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden. Die (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure lässt eich erzeugen, indem geeignete Stämme von Streptomyoes fradiae, wie IHHL B-3357,
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HHHL B-3358» IHBI. B-3359 trad IBHl B-3360 in geeigneten Iihrmedien gezüchtet werden und das Produkt aus der erhaltenen Fermentierungsbrühe gewonnen wird. Diese Arbeitsweisen sind im einzelnen in den anhängigen Anmeldungen Serial Io. 655 (angemeldet am 25« Juli 1967) und Serial Ιο. 679 165 (angemeldet am 30· Oktober 1967) beschrieben.
Mischungen der enantiomeren Formen der pyl)-piio9phoneättre, e. B. das Bacsmat, werden durch selektive Reduktion der I-Propinylphospnonaäure bu cis-Prop«uylpho β phonsäure und Bpoiydierung dieses Produktes su raoemiocher (cis-1,2-Epoxypropyl)-phoapikonaäure erhalten. Sieses Haoemat bildet aioh beisnielsweise nach folgenden Aibeitsweisen:
1,2 g (0,01 Mol) des Vatriuas&la*· der 8äuT€ werden in 30 ml Vasser gelöst, das 1,67 ml Piperidin, 83 mg Zinkacetat tmd 0,3 g Raney-Jickel enthält, und das Gemisch wird unter einem Druck von 2,81 kg/cm2 (40 p.s.i·) hydriert. 1 IquiTalent Vasserstoff wird im Verlauf τοη 1 1/4 Stunden absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird durch eins Säule, die 10 g eines atarksauren KatioaenaustauBchharaes tos Polystyroltyp (IKVSS 50) im sauren Zyklu,a enthält, geleitet, und die Säule wird mit Wasser eluiert. Die rereinigten Sluate werden mittels Iatrlumhyäroiidlöeuttg Ma auf einen pH-Wert τοη etwa 5,5 neutraliaiert, un4 nach dem Äitf ernen des Vassere im Takma wird das MoT&onfctriuesalE der ois-Propenylphoepbomsäur· al» amorpher Rückatand erhalten. Da^ Produkt wird durch Min . Ultrarot- und KerBme^petrs&onanespektrum g»keics««ic}»rfc.
Q,50 g (0,041 TSoI) ci*-Pr©penyl}hoephoTiBatrr·, die durch leude· HaUIumnwlwes mit Ghlonrasa«r»toffitnr· tor»
8AÜ OftlÖIHM.
12 502 9b
gestellt worden ist, werden in 0,5 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird durch sorgfältige Zugabe von Ammoniumhydroxid zum pH-Wert 5,5 neutralieiert. 10 ntg (0,00034 Mol) Hatriumwolframat werden zugegeben, und das Gemisch wird auf einem Wasserbad auf 55° C erwärmt, 0,5 ecm Wasserstoffperoxid werden zugesetzt, und das Erhitzen wird 1 1/2 Stunden lang fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Baumtemperatur abgekühlt und das !lösungsmittel durch Gefriertroek- neu entfernt. Der Rückstand wird In 50 ml Methanol gelöst, W und das unlösliche anorganische Katerial wird abfiltriert· Beim Einengen der Lösung wird kristallines Ammoniumsalζ der raceiaiBchen (cie~1,2~Epoxypropyl)-phosphönsöore erhalten· Das Produkt wird durch sein Ultraroi;- und Kernmagnetreeonansspektruitt gekennzeichnet,
(-)-(ei β-1,2-Epoiypropyl)-ptios phonsäure und ihre Salze sind nützliche antimikrobiell Mittel, die das Wachstum γοη sowohl gram-positiven als auch gram-negativen pathogenen Bakterien wirksam hemmen. Dieses Antibiotikum und insbesondere seine Salze sind gegen Bacillus-, Eschorionic-t Staphylocoj3i-, Salmonella- und Proteus-Krankfaeitsirreg·* und gegen deren gegen Antibiotika residente Stamme wirksam, leprösen t-afciv für solche Krankheitserreger Sind. Bazillus subtilis» Esckeriobia coli, Saimonelia achottmuelleri» Salmonella gallinarum, Salmonella pullorxua» Proteus vulgaris, Proteus arirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus auretis und Staphylococcus py ο genes. (-)-{cis-1,2-Bpoxyprowrl)»nttos-., phonaÄure veaa deren Salze können somit als antiseptisch« Kittel zum Entfernen von gegen solche Kittel empfindlichen Organismen von pharmazeutischen, zahnärztlichen und ärztlichen Geräten und anderen Zonen, die einer Infektion durch solche Organismen unterworfen sind, verwendet wurden· In Mhn-Veise können sie zum 4T»trennen bestimmter
. » 26 90SS50/1740
tiisrum auch λ an Mikroorgani&men-MiBehuugetL veir'at dot werden, fcalz^ der {~)-(eis-1,2~EpoxypiOpyl)~phoephonsiäure aiuä aucli i)tii ue.f Behandlung von Erkrankungen« die äurch Bakterieniniekt;.ion.en bei Keusch und Tiei verursacht werden, nützlich und in dieser Hinsicht insbesondere wertvoll, weil sie gegen •rttaiötfcsufca Stämme von Kr&nfcheiteerregern wirksam sind, Diese SaI,αϊ n.lnui. anebegondere wertvoll, vreil sie bei oraler Yerabiui. liung WirkBajakeit seigon, obgleich sie auch parenteral juht werden könneu..
Da dat; Atitibiotikum ivad seine Salze das Wachstum verschiedener Arten von Salmonella sehr \firksan liemmen, lcönnen a ie als Desinfektionsmittel ζυαα Vrasohen von Eiern und Zonen, die einer Infektion durch Salmonella unterworfen sindr verwendet wt?r~ deia. Dio Salse der (~)-(c:is~1,2-EpOXyPrOPyI)-PhOGPhOnBaUi1C fiind auch als Bakterizide bei veroauiedenen i'nduotriellen Anwendungen nützlich» a. Bj sum Herrmen unerwünschten Bakterienwachstumo in dem weieeon Virißeei· in Bapierartihlen \mA in. AustriclXarben, wie
V/emi (-)-{cis-1,2-Epoxypropyl}»pJioephonBäiire oder ihre Saiae zum Bekämpfen von Bakterien in Menschen oder Tieren ("lower animals") verwendet werden, können sie oral in Einheitedo-Bierungsform, wie als Kapseln od«r Tabletten, oder in flüssiger Lö3tmg oder Suspension verabreicht werden, Andererseite kann das Antibiotikum auch parenteral durch Injektion verabreicht werden. Diese Ansätze können unter Verwendung geeignetem Verdünnungsmittel, Streckmittel, Grrsnulierungsmittel, Konservierungsmittel, Bindemittel, öeschaacksstoffen und Üfceraugsmitteln,, die dsm Fachmann bekannt sind, hergestellt werden*
(")-(cis-i j^-Epoxypropyli-phosphonsäure kann durch die Foi-iael
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H H φ s0E
dargestellt werden*
Dieser Stoff ist eine saure Verbindung, die in Übereinstimmung mit der heute gebräuchlichen chemiechen Nomenklatur (-^(cia-i^-Epoxypropyl^phosphonsäure genannt wird| dabei zeigt (-) wie auch der Buchstabe 1 an, case diese Phoaphonsäure linear polarisiertes Licht entgegen dem Uhrzeigersinne (vom Beobachter aus gesehen nach links) dreht, wenn die Drehung ihres Dinatriumaalzes in Wasser (Konzentration 5 #) bei 405 mu gemessen wird. Die bei der Beschreibung der 1,2-Epozypropylphoophonaäure verwendete Bezeichnung eis bedeutet, dass die an die Kohlenstoffatom© t und 2 der JPropylphosphonßäurfc gebundenen Wasser&toffatome an derselben Seite des Oxidringea stehen«
Die Struktur dieses antibioticcheu Stoffes wurde der Zweek* mässigkeit halber durch die planare Formel dargestellt» Das Racematdes Antibiotilrxiins kann ,jedoch auch räumlich wie folgte abgebildet werden*
H CH3 ?
o'O OH und y ^.σ^ N0H
3 J
OH
Das rechtsdrehende Enantiomere der (*?is -1,2-Epoxypropyl)-Pliosphonsäui-e kann durch Erhitzen mit Kaliumthiocyanat in wässrigem Methanol in cis-Propenylphosphonsäure übergeführt
- 2Θ —
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SAD
■ 12 502 Γ!
werden. Die so erhaltene ole-Propenylphosphonsgure kann als Ausgangsstoff bei den hier beschriebenen Verfahren sur Herstellung des linksdrehenden Enantioaeren der (cie-1,2-Epoiypropyl)-pthoephonsäure verwendet werden«
Die (+)~(cis-1,2-Epoxypropyl ^phosphorsäure kann, wenn gewünscht, in das antibakteriell wirksame (-)-Enantiomere übergeführt worden, indes der Spozydring eines S al ms der (+)-Verbindung durch Umsetsung alt TrifluoresBigBäur« unter Bildung des £\ -Hydroxy-2- (trifluoracet oxy) -propyi7-pk©8phönat-Salzes gespalten,, diese Verbindung mit Hethansulfonylchlorid in einer Kischung aus HetJhylenchlorid und wasserfreien Pyridin unter Bildung des /Ü-(MBthßnBulfonyloiy)-2-(trifluoracetoxy)-propyi7-phoBphonat-Salse3 uagetetst und dieses Produkt in Kethanollösung mit Natriumhydroxid taiter Sildung des (-)-(ois-1,2-2poxypropyl)-piioenhogii.t-Siilst8 behandelt wird«
12 502
Nachfolgend werden einige Kennsahlen von verbindungen nach der Erfindung angeführtι
Verbindung Physikalische Kennzahl en
(-)-Kobalt(XIX )-trl8-(ethylendiaminμ F. 270 - 275° C
Jodid-(-)-(ois-l,2-epoxypropyl)-
phoaphonat
I^(-O-Arginln-hydrogen-{-)->(Qis-1,2- F. 213° C (feate Zerepoxypropylj-phoephonat aetzung)
A7^L·
(C 5 Jf,
Bensylamlnsals der (-)-(ola-l»2- F. 158O- l60° C EpoxypropylJ-phoephoneiure |
(+)-AmphetaaneonliuB-(-}-(cls- F. l6jA5 - I650 C
1,2-epoxypropyl )<-phoaphonat
(C
f Mono-L-(+)-lysine-(-)-(eia-l#2- F. l6go^ 195° C epoxypropylJ-phosphonafe
(C 5 f.
- 29a -
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©AD ORIGINAL.
13 502
Verbindung
Hono-(-)-a-phenÄthylamnioniuffl-(-)-(cle-1,2-epoxypropyl)-phoaphonat
Mono*{+)-α-phenKthy1ammonium-(-)-(cls-1,2«epoxypropyl)-phoBphonatmonohydrat
Mono-L-threo-1-phenyl-l#3«dihydroxy-2-propy lansnonluffl- (·>)-( oiß-1,2-epoxy~ propyl)-phosphonat
Chininsalz der (-)-(oie-l#2-Epoxy» propyl )-»phoephonsäure
(-)-Chinin-(«)«(eis-I,S-epoxypropyl)-phosphonat->monohydrat
L-Threo-l-phenyl-1,5«dihydroxy-2« propylaminsalz der (<-)-(ois«l#2-Epoxypropyl)»phosphonsäurβ
- 29b -
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Physikalisch· Kennxahltn
P, 171O· 172° C (Zers.) (C 5 *, H2O)
- 105° C
P. 150° C (Zere.)
(G 5 SC
P. 103o- 105° C (C 5 Ji, H2O)
8AD ÖffiGtNAL
Verbindung
Phyaikaliaohe Kennzahlen
bie«auanldin-(40-(ol8~l,2«epa*ypiropyl)- F. 285 - 245° C phoephonat
kristallines Mono«(+)«phenäthyl-
phoephonat
DiammoniuinsalJE der (+)~(oie«l,2«- Epoxypropyl)-phosphcmsHure
Diäthylentriamin»(+)- (oia-1,2-epoxypropyl)«phosphonat-monohydrat l?2ft« £8°
(C
+15,7'
(C 5 & H2O)
spezifische Drehung +13,2° bei 4O5fflfi
191° - 192° C
DInatriuM-(+)·(cis-1,2«epoxypropyl) pho&phonat
monohydrat
kristalline (+ )-(oia«lff2-Bpo.iypropyI)<phosphonsHure 5 je.
F. 135O- 137° (C 5 *, HgO)
, SHC1«)
"F0 9^·° G (voJMMrtiltates Bad)
'9098 50/174
BAD ORIGiNAL
■"' " ■ < ί1'"""" "I!!1: ρΤ
1; i| !"«rs ■■. :;"■
■-τ
12 302
Verbindung
oi 3-Propönylphoephonelur©
di-n-Butyl-cia-propenylphoephonAt Dli3opropyl-ois»prp»nlphOBphonat
Anmonlumsals der l-Proplnylphosphonsäure
dl-n»Buty1-propiny1-i-phospfaonat Dilaopropyl-propioyl-l-phoeponat
Phyaik&llBohe Kennzahlcn
IRt olefinische Bande bei 6,
Mp. 72° C/0,12 an Sdp. 42° - 43° C/0,15
F. 200 - 205° C
Sdp. 102° C/0,15 Sdp· 82-84° C/04
©AD

Claims (1)

  1. 502 2Bc Oktober 1963
    Patentana -® r U111C, he
    1· Verfahren zwe Herstellung eines Biastereomeren einer Antipode der (ois-1t2»Bp©:^propyl)~pho8phö&säure, dadurch gekenns@io2met, dass man eine Mischung solche? Antipoden oder eim Bsiz davon aiii; einer ein aptischaktives Salz bildenden Verbindung umsetzt uacTdes genannte Diastereomer© alitremut und gewinnt ·
    2· Yerfahrem nach Ansprmeli 1, dadurch gekennzeichnet y »an ein Siaetereomeraa ö@r (~)-(eia~1,2»Epoxypropyl)-phoephoneäxire gewinnt ·
    3· Verfahren nach Anspruch 1? dadurch gekennzeichnet, dass man ein .Diastereomeres der C+)-(öis-1,2-Bpoxypropyl)-phoephoneftnre gmilimt®
    4. Verfahren nacli Inaparaeh 1„ dadurch gekennzeichnet, dass die Antipodeaaieelßaag raeeiaisel3?s (eis-1f2-Epo3cypropyl)-phosphoiisän5:3 oä®v eines i^rer Salze ist·
    5» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass £:■* ^Is Mldenie Verbindung eine Base ist·
    6· Verfahren nach Ansprach 5, dadurch gekennzeichnet, dass die optisch-aktive Base eine Stickstoff enthaltende Base iet.
    7· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet* dass die optisch-aktive Base ein. Amin iet«
    8· Verfahren nach Anspruch 5, dadurch f%'kmMM:y<
    -30 ~
    0AD-ORIGINAL
    ■ 11S "!"■ '"" Γ 5'!!!!P
    aie optisch-aktive Baoe ein Alkaloid ist.
    9. Verfahren nach Anspruch 7r dadurch gekennzeichnet, dass das Alkaloid Chinin ist·
    10. Verfahren »ach Ansprach 6» dadurch gekennaelehnet, dass das Amin a-£henäthylamin ist.
    11· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gelcentiBeichnet, dass das Diastereomere eine Verbindung der Pormel
    O
    0 "t
    3 ^
    OE*
    ist, in welcher R einen optisch-aktiven Stibstituenten und R* Wasserstoff, H oder einen τοη R verschiedenen,, Salz bildenden Stibstituenten !bedeuten*
    12. Verfahren zur Herstellung eines Biastereomeren eines Antipoden der {cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, dadurch gelcennEseichnet, dass man eine Hischung solcher Antipoden oäei· ein S&la davon nit einer ein optischaktives Salz bildenden Verbindung umsetzt, das genannte Blastereoasre abtrennt und gewinnt und das' genannte Diastörecmere in ein Sals der optisch-aktiven (cis-1,2--Epoxypropyl)-phosphonsäure überführt·
    13» Vorfahren nach Anspruch 12, dadurch dass die Antipodenmiachung recemische (cis~1,2~Epoxypropyl)-phosphonaäure ist.
    - 51 -
    00985 0./1740
    BAD ORIG)MM,.
    502
    14. Verfahren nach Anspruch 12, -dadurch, gekennzeichnet? dass die optisch-aktive Base ©ine Stickstoff" enthaltende Base ist*
    15· Verfahren nach Ans prucli 12» dadurch dass öle Antipodenitischimg racemieoh© (~oie~t,2-Bpoxypropyl)»p!ioeplonsStir© imd di© @in o^ieeii^siEtiyea Sals bildende ?er1»indui2g eins Stickstoff enit&lUm&Q Base ist.
    16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurcli dass die optisoli-aktiTe Base ein AaHn ist«
    1?€ Verfahren nach Aaspruofe 16, dadurelt dass das Amin a~Bienät33yiamin ist»
    18« Verfahren nach Ansprucii 15, dadurcli gek©nns©io2met, daee die optisöh-aktiTe Base OMnin
    19# Verfahren nach Anspruch 12, dadisrclidass. das Diastereoiaere eine VerMndHng der Formel
    ist, in welcher-'Β einen aptiBott-aktiTen Sabstitmeatesraid H1 Wasserstoff f H oder, eine» toh :B Sals bild enden Substltuenten; bedeuten« ^
    20» Optiechf-aktive Salee vöm_. Sala bildenden und raceaiselier (cis-t^-Bpoxypropyll-plosptoasämre
    - 32 -
    09850/1 7-40-
    SAD
    1 PfIIl If If HI! U limn Hl ||| Uli ]
    502
    21, Produkt nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet! dass es ein Salz einer Stickstoff enthaltenden Base ist·
    22· Produkt nach Anepruoh 20, dadurch gekennzeichnet» dass es ein Aainsais ist«
    23· Produkt nach Anspruch 20» dadurch gekennzeichnet, dass es das a~Pfcen&thylaaIn~salz ist»
    24· Produtt nach Anßpruoh 2O9 dadurch gekenneeichnet, daea ea das ChiniTisals ist,
    25· Produkt naofc Anspruch 20 der Formel
    0 OH
    OH3OK - 0»-*/ , OB»
    in welcher R einen optisch-aktiven Bubstituenten und R Vasserstoff, B oder einen von B verschiedenen Salz bil denden Sufcstituenten bedeuten·
    26· Optisch-aktive Salsa der (+)-(oi8-1,2-Epoxypropjl)-phoaphonaäure und einer Salz bildenden Verbindung·
    27· Produkt nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Salz einer Stickstoff enthaltenden Base ist,
    28· Produkt nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass ea ein Aminsalz ist«
    29. Produkt nach Anspruch 2.7, dadurch gekennzeichnet, dass
    -33-90 98.5 07 T74.0
    BADOR16WAL
    es das {K-HientitSsylaiBinaalz ist·
    30« Prodiikt nach JnopYueb. 2?, dadurch gekennzeichnet» dass ea das Chininealg
    · Produkt nach Amsprueli 26 der Formel
    ^B'
    in welche? 3 einea optl@ch--aktiTen Siibstituentan - imS Bf Wassere toff, E oder eisen Yoa 1 bildenden Swissti.tu-fMtsn i»@äent@n·
    - 34 -
    909850/1740
    BAD ORIGINAL
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