DE69212002T2 - Verfahren und zwischenprodukte für die reinigung von oxytetracycline - Google Patents
Verfahren und zwischenprodukte für die reinigung von oxytetracyclineInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von völlig reinem Oxytetracyclin, das frei ist von Acetyldecarboxamidooxytetracyclin, sowie ein neues Zwischenprodukt für die Durchführung dieses Verfahrens.
- Bekannt ist, daß die Fermentation von Oxytetracyclin der nachfolgend genannten Formel 1 als Nebenprodukt auch 3-12,5% 2-Acetyl-2-decarboxamidooxytetracyclin (im weiteren "Acetyldecarboxamidooxytetracyclin" genannt) der Formel II liefert:
- Bei Anwendung der üblichen Verfahren zur Isolierung von Oxytetracyclin aus der Fermentationsboullion und weitere Reinigung wird nur eine geringe Verminderung des Gehalts an Acetyldecarboxamidooxytetracyclin erreicht, und im Endprodukt Oxytetracyclin bleibt ersteres als Verunreinigung zurück. Die Anwesenheit von Acetyldecarboxamidooxytetracyclin als Nebenprodukt in Oxytetracyclin wurde zum ersten Mal durch dünnschichtchromatographische Trennung dieser beiden Verbindungen (Archiv der Pharmazie 300, 840 /1967/) nachgewiesen. Getestet wurden 15 Proben von Oxytetracyclin verschiedener Hersteller dieses Antibiotikums, wobei die Anwesenheit von Acetyldecarboxamidooxytetracyclin qualitativ nachgewiesen wurde. Die quantitative Bestimmung des Gehalts an Acetyldecarboxamidooxytetracyclin in Oxytetracyclinproben erfolgte durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie (im weiteren "HPLC" genannt) (Journal of Chromatography 405, 229 /1987/).
- Acetyldecarboxamidooxytetracyclin war bereits früher durch Fermentation erhalten worden. Die Substanz wurde isoliert, durch Gegenstromverteilung gereinigt, chemisch identifiziert (Journal of American Chemical Society 82, 5934 /1960/) und als Antibiotikum patentiert (US-PS 3 022347/1962/). Die Untersuchung der biologischen Aktivität von Acetyldecarboxamidooxytetracyclin an 33 Mikroorganismen ergab ein ähnliches antibakterielles Spektrum wie bei Oxytetracyclin, wohingegen seine Wirkung nicht einmal 10% derjenigen des Oxytetracyclins erreichte.
- Aufgrund der weitgehenden Ahnlichkeit zwischen den Molekülen von Oxytetracyclin und Acetyldecarboxamidooxytetracyclin wurde bisher kein Verfahren zur Isolierung von Oxytetracyclin beschrieben, das von Acetyldecarboxamidooxytetracyclin völlig frei wäre.
- Es ist außerdem bekannt, daß Oxytetracyclin mit verschiedenen organischen Säuren und Basen molekulare Salzkomplexe bildet (JP-PS Nr.17 044/63; Chem. Abstr. 60, 2875 a). Die Kristallstruktur einiger dieser Salze wurde röntgenographisch ermittelt (Bull. Chem. Soc. Japan 36 1163-8 /1963/). Molekulare Salzkomplexe von Oxytetracyclinhydrochlorid mit Oxalsäure, Pyrazin und Monochloressigsäure sind bereits beschrieben worden.
- Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß in Eisessig gelöstes Oxytetracyclinhydrochlorid einen molekularen Salzkomplex, und zwar Oxytetracyclinhydrochloridacetat bildet. Die starke Löslichkeitsdifferenz zwischen den molekularen Salzkomplexen von Oxytetracyclin und Acetyldecarboxamidooxytetracyclin in Eisessig ermöglicht eine wirksame Abtrennung voneinander. So wird, wenn Oxytetracyclinhydrochlorid, das Acetyldecarboxamidooxytetracyclinhydrochlorid (ca. 3%) als Verunreinigung enthält, in Eisessig suspendiert wird, das Salz zuerst vollständig gelöst, wonach das Oxytetracyclin in Form eines molekularen Salzkomplexes ausgefällt wird. Der molekulare Salzkomplex von Acetyldecarboxamidooxytetracyclin ist unter diesen Bedingungen leicht löslich und bleibt praktisch in der Lösung zurück. Nach Abfiltrieren des ausgefällten Oxytetracyclinhydrochloridacetats wird das Oxytetracyclin bei ausgezeichneter Ausbeute isoliert, wobei sich sein Gehalt an Acetyldecarboxamidooxytetracyclin auf 0,3-0,5% vermindert hat, was sich durch HPLC nachweisen läßt. Das Filtrat enthält praktisch das gesamte vorhandene Acetyldecarboxamidooxytetracyclin und ca. 1-2% der Ausgangsmenge an Oxytetracyclin, die durch Eindampfen des Filtrats erhalten werden kann. Das Oxytetracyclin kann auch in Form seiner Base (als Dihydrat, im weiteren "Oxytetracyclindihydrat" genannt) einer solchen Reinigung unterzogen werden. In diesem Falle wird der Lösung von Oxytetracyclindihydrat in Eisessig eine äquimolare Menge an Chlorwasserstoff in Form von konzentrierter Salzsäure zugesetzt, was die Bildung des molekularen Salzkomplexes von Oxytetracyclinhydrochloridacetat ermöglicht. Nach Einsetzen der Ausfällung des Komplexes kann Toluol in einer Menge von bis zu 80 Vol.-%, bezogen auf den vorhandenen Eisessig, zugesetzt werden, um die Löslichkeit des Produktes herabzusetzen. Wird als Ausgangsstoffrohes Oxytetracyclindihydrat gewählt, sollte es vorzugsweise vorgängig unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren in Oxytetracyclinhydrochlorid, das nachfolgend ohne Trocknung weiter in Oxytetracyclinhydrochloridacetat umgewandelt werden kann, umgewandelt werden. Das Verhältnis von Eisessig zu Oxy-tetracyclin kann zwischen 1,5 und 5 ml/mmol Oxytetracyclin liegen, wobei das beste Ergebnis mit einem Verhältnis von 2,5 ml/mmol Oxytetracyclin erzielt wurde.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß in Essigsäure unter Rühren Oxytetracyclinhydrochlorid oder Oxytetracyclindihydrat unter Zugabe einer äquimolaren Menge Chlorwasserstoff in Form von konzentrierter Salzsäure suspendiert wird. Danach wird während 5 Std. weitergerührt. Während des Rührens im Verlauf der ersten Stunde löst sich das Oxytetracyclin vollständig, wonach der molekulare Salzkomplex ausgefällt wird. Nach 5- stündigem Rühren wird der Niederschlag abfiltriert, mit Eisessig und Aceton gewaschen und dann unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur von bis 40ºC bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeuten an isoliertem Oxytetracyclinhydrochloridacetat schwanken je nach der Reinheit des Ausgangsstoffes. Ist dieser reiner, sind auch die Ausbeuten höher. Oxytetracyclinhydrochloridacetat ist ein gut auskristallisiertes und beständiges gelb gefärbtes Salz, das ohne größere Verluste in Oxytetracyclinhydrochlorid oder Oxytetracyclindihydrat umgewandelt werden kann. Die Umwandlung in Oxytetracyclinhydrochlorid erfolgt durch Lösen von Oxytetracyclinhydrochloridacetat in einer minimalen Menge an Wasser und Zugabe eines Gemischs aus Methanol und konz. HCl. Durch Wiederholung des ganzen Prozesses, beginnend mit dem gereinigten Oxytetracyclinhydrochlorid, erhält man vollständig reines Oxytetracyclinhydrochloridacetat ohne Acetyldecarboxamidooxytetracyclin. Die Umwandlung von Oxytetracyclinhydrochloridacetat in Oxytetracyclindihydrat erfolgt durch Lösen von Oxytetracyclinhydrochloridacetat in Wasser, und zwar in einer solchen Menge, daß die Konzentration des Oxytetracyclins in der Lösung ca. 50.000 IE/ml beträgt, sowie durch Einstellen des pH der Lösung auf den Wert 5, was zur Ausfällung von Oxytetracyclindihydrat führt, das schließlich abfiltriert wird.
- Das Oxytetracyclinhydrochloridacetat, das aus der Lösung des Oxytetracyclins in Eisessig isoliert wird, ist ein molekularer Salzkomplex, der bisher noch nicht beschrieben worden ist. Seine Molekularzusammensetzung wurde durch Titration mit Natriumhydroxid und Silbernitrat sowie durch gaschromatographische Ermittlung des Essigsäuregehalts festgestellt. Es wurde gefunden, daß der Salzkomplex aus Oxytetracyclin, Chlorwasserstoff und Essigsäure in äquimolarem Verhältnis besteht und demnach der Formel III entspricht:
- Das Molekül dieses Gemisches enthält theoretisch 6,55% Chlorwasserstoff und 10,78% Essigsäure, wobei die biologische Aktivität, berechnet bezogen auf die Trockensubstanz, 826,7 IE/mg beträgt. Die Werte, die durch Analyse der hergestellten Oxytetracyclinhydrochloridacetat-Proben erhalten wurden, unterscheiden sich von den theoretischen in einem Bereich von einigen wenigen Prozenten. So wurde bei den einzelnen Proben ein HCI-Gehalt von 6,2-6,7%, ein Essigsäuregehalt von 10,2-11,5% und eine biologische Aktivität von 800-836 IE/mg ermittelt. Genauso wie alle Tetracyclinverbindungen hat auch Oxytetracyclinhydrochloridacetat keinen deutlichen Schmelzpunkt. Bei Erwärmung auf eine Temperatur von über 170ºC verfärbt sich die Substanz und bei einer Temperatur von über 200ºC zersetzt sie sich.
- Daß im Molekül der neuen Verbindung Essigsäure enthalten ist, läßt sich spektralanalytisch nachweisen. So z. B. ist das UV-Spektrum entsprechend der Maximaverteilung identisch mit dem Spektrum von Oxytetracyclinhydrochlorid, nur daß die dekadischen Extinktionen aufgrund des Anstiegs der Molekularmasse vermindert sind. Aus demselben Grund ist auch der Wert der spezifischen Drehung niedriger. Bei den ¹H- und ¹³C-NMR-Spektren zeigt Oxytetracyclinhydrochlorid alle Signale von Oxytetracyclin an den üblichen Stellen zusätzlich zu den Signalen für Essigsäure. Bei der Massenspektrometrie von Oxytetracyclinhydrochloridacetat wurden zusätzlich zu den für das Oxytetracyclinmolekül charakteristischen Peaks auch noch Peaks bei mle 43 und 60 erhalten, die den Massen der Fragmente des Essigsäuremoleküls entsprechen.
- Aufgrund der äußerst geringen biologischen Aktivität von Acetyldecarboxamidooxytetracyclin ist seine Anwesenheit in Oxytetracyclin nur ein inaktiver Ballast. Durch Entfernen dieses Ballasts wird seine nutzlose Ausfällung in den Knochen des menschlichen Körpers vermieden, wobei ein Oxytetracyclin von erhöhter mikrobiologischer Aktivität erhalten wird. Dies bedeutet, daß bei der medizinischen Anwendung dieselbe Wirkung bei einer niedrigeren Dosis des Medikaments erzielt wird.
- Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele illustriert, ohne jedoch dadurch eingeschränkt zu werden.
- Oxytetracyclinhydrochlorid (100 g, 890 IE/mg; Gehalt durch HPLC bestimmt: 91,9% Oxytetracyclin und 2,6% Acetyldecarboxamidooxytetracyclin, ausgedrückt als Hydrochloride) wurde in 500 ml Eisessig suspendiert, wonach die Suspension während 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach etwa einer Stunde wurde eine klare Lösung erhalten, wonach sich ein gelber Niederschlag zu bilden begann. Nach 5 Std. Rühren wurde der Niederschlag abfiltriert, mit 50 ml kaltem Eisessig und 50 ml Aceton gewaschen und dann unter vermindertem Druck bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 110 g (98%)
- Bestimmung durch HPLC; das Produkt enthält Oxytetracyclin und Acetyldecarboxamidooxytetracyclin in einem Verhältnis von 99,6:0,4
- Biotest: 829 IE/mg.
- Essigsäuregehalt: 10,23%.
- Wasser (nach K. Fischer): 1,0%.
- HCl (Titration mit AgNO&sub3;): 6,6%.
- Schmelzpunkt: 203-208ºC (Zersetzung).
- [a]d²&sup0;: -172,1
- UVλmax: 218 nm (A1% 248.41), 268 nm (A1% 336,63) und 360 nm (A1% 251,87) (0,01 N HCl/EtOH).
- Rohes Oxytetracyclindihydrat (Gehalt durch HPLC bestimmt: 95,6% Oxytetracyclin und 3,0% Acetyldecarboxamidooxytetracyclindihydrat) wurde durch ein übliches Verfahren in Oxytetracyclinhydrochlorid umgewandelt: Rohes Dihydrat (100 g) wurde unter Rühren und Erwärmen im Wasserbad auf 30ºC in einem Gemisch aus 750 ml Methanol und 12 ml konz. HCl gelöst. Nach Aufarbeiten mit 0,5 g Dinatriumsalz der Ethylendiaminotetraessigsäure und 1,5 g Aktivkohle wurde die Suspension unter Zugabe von 1,5 g "Filtrationserde" abfiltriert, wonach der Filterkuchen mit 100 ml Methanol gewaschen wurde. Das Oxytetracyclinhydrochlorid im Filtrat wurde unter Rühren und Kühlung durch langsame Zugabe von 55 ml konz. HCl ausgefällt. Nach Abfiltrieren und Trocknen in einem Umluftofen bei 50ºC wurden 97,06 g Oxytetracyclinhydrochlorid erhalten. Das gesamte Produkt wurde unter Rühren in 500 ml Eisessig gelöst. Nach 10 min wurde die erhaltene klare Lösung mit 0,1 g Oxytetracyclinhydrochloridacetat beimpft und während 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Unter Anwendung der Vorgehensweise wie in Beispiel 1 wurde 98,5 g Oxytetracyclinhydrochloridacetat erhalten. Der durch HPLC ermittelte Gehalt an Oxytetracyclinhydrochloridacetat betrug 99,07% und an Acetyldecarboxamidooxytetracyclinhydrochloridacetat 0,56%. Ausbeute des wiedergewonnenen Oxytetracyclins: 90,98%.
- Das rohe Oxytetracyclindihydrat (200 g, 913 IE/mg, Wasser: 6,9%, Gehalt, gemäß HPLC: 98,5% Oxytetracyclindihydrat und 2,1% Acetyldecarboxamidooxytetracyclindihydrat) wurde in 600 ml Eisessig suspendiert, wonach unter Rühren 32 ml konz. HCL zugetropft wurden. Nach dem Rühren wurde eine Lösung erhalten, die mit 0,1 g Oxytetracyclinhydrochloridacetat beimpft wurde. Nach Rühren während 1,5 Std. wurden 400 ml Toluol zugesetzt, wonach weitergerührt wurde. Nachdem insgesamt 5 Std. gerührt worden war, wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, der Filterkuchen mit 400 ml Aceton gerührt, erneut abfiltriert und mit weiteren 400 ml Aceton gewaschen. Das Produkt wurde dann bei Raumtemperatur und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden 188,06 g Oxytetracyclinhydrochloridacetat erhalten, das gemäß HPLC 98,5% Oxytetracyclinhydrochloridacetat und 0,45% Acetyldecarboxamidooxytetracyclinhydrochloridacetat enthielt.
- Ausbeute des wiedergewonnenen Oxytetracyclins: 83,8%.
- Das Oxytetracyclinhydrochloridacetat (9,85 g), wie es in Beispiel 2 erhalten wurde, wurde in 155 ml destilliertem Wasser gelöst. Danach wurden der sauren Lösung (pH=2,3) unter Rühren konzentriertes Ammoniak zugetropft, wonach Oxytetracyclindihydrat ausfiel. Nachdem der pH des Gemisches den Wert 5 erreicht hatte, wurde noch eine Stunde weitergerührt, wonach der Niederschlag abfiltriert, mit 50 ml Wasser gewaschen und unter ver-mindertem Druck bei 40-50ºC getrocknet wurde. Es wurden 8,6 g Oxytetracyclindihydrat mit einer biologischen Aktivität von 921 IE/mg (Wasser: 7,1 %, 991 IE/mg, bezogen auf die Trockensubstanz) erhalten. Das Produkt enthielt (gemäß HPLC) 98,9% Oxytetracyclindihydrat und 0,4% Acctyldecarboxamidooxytetracyclindihydrat. Die Ausbeute des wiedergewonnenen Oxytetracyclins betrug 87,16%.
- Das Oxytetracyclinhydrochloridacetat (95,7 g), wie es in Beispiel 2 erhalten wurde, wurde in 100 ml destilliertem Wasser unter Rühren gelöst. Der Lösung wurde unter Rühren ein Gemisch aus 650 ml Methanol und 110 ml konz. HCl bei Raumtemperatur zugetropft, bis das Oxytetracyclinhydrochlorid auszukristallisieren begann (ca. 1/3 des Gemischs), wobei das restliche Gemisch unter Kühlen bei ca. +2ºC zugetropft wurde. Nachdem das gesamte Gemisch zugesetzt worden war, wurden die ausgefällten Kristalle während einer weiteren Stunde unter Kühlen ohne Rühren stehengelassen, abfiltriert, mit 100 ml gekülten Methanols gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40ºC getrocknet. Es wurden 80,64 g Oxytetracyclinhydrochlorid mit einer biologischen Aktivität von 918 IE/mg (Wasser: 0,6%, 924 IE/mg, bezogen auf die Trockensubstanz) erhalten. Das Produkt enthielt (gemäß HPLC) 93,9% Oxytetracyclinhydrochlorid und 0,5% Acetyldecarboxamidooxytetracyclinhydrochlorid. Die Ausbeute des wiedergewonnenen Oxytetracyclins betrug 89,6%.
- Auf dieselbe Weise wurde das in Beispiel 3 erhaltene Oxytetracyclinhydrochloridacetat aufgearbeitet. Das Produkt aus Beispiel 3 (188,06 g) wurde in 185 ml Wasser gelöst. Die geringe Menge an ungelösten Verunreinigungen wurde durch eine Schicht aus "Filtrationserde" filtriert, wonach der Filterkuchen mit einem Gemisch aus 100 ml Methanol und 1 ml Wasser gewaschen wurde. Nach Zutropfen eines Gemischs aus 1050 ml Methanol und 192 ml konz. HCl unter den für die Aufarbeitung des Produkts aus Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen wurde Oxytetracyclinhydrochlorid aus dem Filtrat ausgefällt. Nach Abfiltrieren und Trocknen wurden 134,3 g Oxytetracyclinhydrochlorid mit einer biologischen Aktivität von 933 W/mg, welches gemäß HPLC 97,2% Oxytetracyclinhydrochlorid und 0,4% Acetyldecarboxamidooxytetracyclinhydrochlorid enthielt, erhalten.
- Ausbeute des wiedergewonnenen Oxytetracyclins: 79,07%.
- Das wie in Beispiel 5 erhaltene Oxytetracyclinhydrochlorid (50 g) wurde gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren in Oxytetracyclinhydrochloridacetat umgewandelt. Das erhaltene Oxytetracyclinhydrochloridacetat (49 g) wurde dann gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren in Oxytetracyclinhydrochlorid umgewandelt. Erhalten wurden 39,6 g Oxytetracyclinhydrochlorid mit einer biologischen Aktivität von 924 IE/mg (Wasser 0,6%), welches gemäß HPLC 97,7% Oxytetracyclinhydrochlorid und 0% Acetyldecarbox-amidooxytetracyclinhydrochlorid enthielt.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von reinem Oxytetracyclin,
dadurch gekennzeichnet, daß
Oxytetracyclinhydrochlorid oder auch Oxytetracyclindihydrat und eine
äquimolare Menge Chlorwasserstoff in Form von konzentrierter
Salzsäure in Eisessig unter Rühren suspendiert werden, das
Rühren 5 Stunden lang fortgesetzt wird und der gebildete
Oxytetracyclinhydrochloridacetat-Niederschlag abfiltriert,
dann mit Eisessig und Aceton gewaschen und unter
vermindertem Druck bei einer Temperatur bis 40ºC bis zur
Massekonstanz getrocknet wird.
2. Oxytetracyclinhydrochloridacetat der Formel
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