AT371804B

AT371804B - Verfahren zur herstellung von s-methyl-methionin- sulfonium-salzen

Info

Publication number: AT371804B
Application number: AT240980A
Authority: AT
Inventors: Imre Hever; Gaszton Ing Gall; Laszlo Ing Riss; Ivan Daroczi; Gyoergy Dipl Ing Dr Palmai
Original assignee: Reanal Finomvegyszergyar
Priority date: 1979-07-31
Filing date: 1980-05-06
Publication date: 1983-08-10
Also published as: HU179752B; ATA240980A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von S-Methyl-methionin-sulfonium- - Salzen der allgemeinen Formel
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worin A für ein Anion steht und n die Ladungszahl des Anions (Wertigkeit) bedeutet.

Die ulkushemmende - sogar ulkusheilende - Wirkung der als Vitamin U genannten S-Methyl- - methionin-sulfonium-Salze ist bekannt [M. Hegedüs, J. Tamás, J. Bokori : Magyar Allatorvosok Lapja 32, 555-557 (1977) Neben der obigen Wirkung spielen diese Verbindungen in den lebenden Organismen auch in der Transmethylierung eine Rolle. Die S-Methyl-methionin-sulfonium-Salze können aus natürlichen Stoffen (z. B. aus rohem Krautsaft oder andern Fruchtsäften) hergestellt
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Die Synthese der S-Methyl-methionin-sulfonium-Salze in betrieblichem Massstabe erfolgt nach zwei Methoden, u. zw. durch Methylierung des Methionins mit Dimethylsulfat oder Methylchlorid.

Nach der ersten Methode wird Methionin in 50 %iger Schwefelsäure mit Dimethylsulfat umgesetzt [T. F. Lavine, N. F. Floyd : J. Biol. Chem. 207,107 (1954) ] und das erhaltene S-Methyl- - methionin-sulfoniumsulfat mit Bariumchlorid behandelt, oder das Sulfonium-Derivat der Aminosäure wird auf einer Ionenaustauschersäule gebunden und mit Ammoniumhydroxyd eluiert. Gemäss der SU-PS Nr. 278705 wird nach der mittels Dimethylsulfat durchgeführten Methylierung die überschüssige Schwefelsäure mit Calciumhydroxyd ausgefällt, und dem schwefelsauren Salz wird eine äquivalente Menge von Calciumchlorid zugegeben ; es wird das S-Methyl-methionin-sulfoniumchlorid erhalten.

Der gemeinsame Nachteil dieser Verfahren besteht darin, dass eine sehr grosse Menge von Schwefelsäure eingesetzt werden muss, welche die Anwendung von emaillierten Gefässen erfordert. Ein weiterer Nachteil ist die umständliche Aufarbeitbarkeit des Reaktionsgemisches wegen der Entfernung des voluminösen Bariumsulfat- bzw. Calciumsulfat-Niederschlages. Die Isolierung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe eines Ionenaustauscherharzes ist sehr langsam und der Volumsbedarf ist gross.

Nach einer andern Methode (DE-OS 1239697) wird das S-Methyl-methionin-sulfoniumchlorid durch Umsetzung von Methionin mit Methylchlorid bei einer Temperatur von 50 bis 60 C unter Druck mit einer guten Ausbeute erhalten. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass die unter einem Druck von 1, 3 bis 1, 4 MPa durchgeführte Reaktion die Anwendung eines druckbeständigen Apparates erfordert. Es ist auch nachteilig, dass mit einer grossen Menge an giftigem gasförmigem Methylchlorid gearbeitet werden muss. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ist es vor Nachteil, dass die Kristallisierung des Produktes bei einer Temperatur zwischen -5 und -100C durchgeführt werden muss.

Gegenstand der Erfindung ist ein, die obigen Nachteile behebendes neues Verfahren zur Herstellung von S-Methyl-methionin-sulfoniumchlorid, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Methionin in einer konzentrierten salzsauren Lösung bei einer Temperatur zwischen 80 und 980C mit Methanol umsetzt, nach Entfernung der Lösungsmittel den öligen Rückstand in Methanol auflöst, aus der methanolischen Lösung das S-Methyl-methionin-sulfoniumchlorid durch Einstellen eines PH- - Wertes von 4, 5 bis 5, 5 in kristalliner Form ausfällt, und gewünschtenfalls dieses in ein anderes Salz überführt.

Die Konzentration der zum Lösen des Methionins und gleichzeitig als Reaktionsmedium dienenden Salzsäure kann zwischen der Konzentration der im Handel erhältlichen konzentrierten (rauchenden) Salzsäure und dem Wert von 6 N liegen.

Es wurde gefunden, dass die höchsten Ausbeuten und ein von den Verunreinigungen am einfachsten abtrennbares Produkt dadurch erhalten werden kann, dass man 1 Mol Methionin in Gegenwart von 2 bis 4 Mol Salzsäure mit 1 bis 1, 5 Mol Methanol umsetzt und die Reaktion bei einer

Temperatur von 92 bis 96 C durchführt.

Zwecks Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der nach vollständigem Entfernen der Lösungsmittel zurückgebliebene ölige Rückstand in Methanol gelöst, die Lösung gegebenenfalls geklärt und das S-Methyl-methionin-sulfoniumchlorid aus der Lösung in kristalliner Form gewonnen. Der letztere Schritt wird am zweckmässigsten dadurch vollzogen, dass man den PH-Wert der Lösung durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Base zwischen 4, 5 und 5, 5 einstellt. Als organische Base kann man z. B. Triäthylamin oder Pyridin einsetzen.

Die Einstellung des pH-Wertes erfolgt besonders vorteilhaft durch Einleitung von gasförmigem Ammoniak in die Lösung. Nach Stehenlassen der eingestellten Lösung bei Raumtemperatur scheidet das S-Methyl-methionin-sulfoniumchlorid mit guter Ausbeute in Form von reinen Kristallen aus.

Eine Umkristallisation erübrigt sich.

Das aus der methanolischen Mutterlauge regenerierte Methanol kann wieder verwendet werden.

Aus der methanolischen Lösung kann das S-Methyl-methionin-sulfoniumchlorid auch durch Bindung auf einer lonenaustauschersäule und darauffolgende Elution isoliert werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren weist gegenüber der mit Methylchlorid durchgeführten Methylierung des Methionins die folgenden Vorteile auf : Die Umsetzung wird unter atmosphärischem Druck und anstatt des giftigen Methylchlorids mit dem leicht zugänglichen Methanol und Salzsäure durchgeführt ; die Kristallisierung des Produktes wird nicht bei einer Temperatur zwischen-5 und - 10 C, sondern bei Raumtemperatur verwirklicht ; die angewendeten Reaktionsbedingungen ermöglichen die billige Herstellung in betrieblichem Massstab in einem kleinen Reaktionsraum.

Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte S-Methyl-methionin-sulfoniumchlorid kann erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise in andere Salze (z. B. Bromid, Sulfat, Acetat) überführt werden.

Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte S-Methyl-methionin-sulfoniumchlorid oder die daraus hergestellten andern Salze können in der Humantherapie und in der Tiermedizin als Wirkstoff von verschiedenen Vitamin U-haltigen Präparaten Anwendung finden.

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1 : 14, 92 g (. 0, 1 Mol) DL-Methionin werden unter Umrühren in 33 ml (. 0, 336 Mol) 9, 4 N Salzsäure gelöst, worauf 6 ml (0, 149 Mol) Methanol zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Erreichen der Temperatur von 80 C wird das Rühren abgestellt und das Erwärmen fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang bei einer Temperatur von 93 bis 950C gehalten (die Temperatur des Wasserbades beträgt 96 bis 98OC). Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck lösungsmittelfrei eingedampft. Das zurückgebliebene Öl
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wird durch Einführung von gasförmigem Ammoniak unter Umrühren auf 5 eingestellt, wobei die Temperatur der Lösung auf etwa 45 C steigt.

Die Kristallisierung des Produktes beginnt rasch.

Das Gemisch wird eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, der ausgeschiedene kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und unter einer Infrarotlampe getrocknet.

Ausbeute : 17 g (85% des theoretischen Wertes) ;
Fp. : 130 bis 1320C l unter Zersetzung).

Analyse : gefunden N % = 7, 16 ; berechnet N % = 7, 01.

Die Reinheit des Produktes wird mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert (auf Silikagel, unter Anwendung eines 4 : 1 : 1 Gemisches von n-Butanol-Essigsäure-Wasser als Eluierungsmittel wurde das Produkt homogen gefunden).

Beispiel 2 : 230 ml (2,86 Mol) konzentrierte Salzsäure werden in einen 500 ml Kugelkolben vorgelegt, worauf 149, 2 mg (l Mol) DL-Methionin darin aufgelöst und 45 ml (1, 11 Mol) Methanol zugefügt werden. Danach wird die Umsetzung wie im Beispiel 1 beschrieben, durchgeführt. Der nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene ölige Rückstand wird in 1000 ml Methanol gelöst und der PH der Lösung auf den Wert von 5 gestellt. Die Kristallisation des Produktes beginnt

bald. Das Gemisch wird über eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Methanol gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank über Phosphorpentoxid zu konstantem Gewicht getrocknet.

Ausbeute : 174 g (87% des theoretischen Wertes) ;
Fp. : 133 bis 134 C (unter Zersetzung).

Analyse : gefunden N % = 7, 14 ; berechnet N % = 7, 01.

Das Produkt hat sich gemäss Dünnschichtchromatographie als homogen erwiesen.

Beispiel 3 : In eine 50 l Jenaer Birne werden 14, 92 kg (100 Mol) DL-Methionin vorgelegt.

Es werden 25 1 (311 Mol) konzentrierte Salzsäure und danach unter Umrühren 4, 7 l (116 Mol) Methanol zugefügt. Die Heizung des Wasserbades wird in Betrieb gesetzt, und der Rückflusskühler in eine Absaugevorrichtung oder ins Freie gelüftet. Wenn man die Temperatur von 800C erreicht, wird das Rühren abgestellt, das Wasserbad zum Sieden erhitzt und die Temperatur bei 96 bis 98 C stabilisiert. Die Temperatur des Reaktionsgemisches beträgt 92 bis 96OC, und es wird 6 h lang bei dieser Temperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Vakuumschnelleindampfer lösungsmittelfrei eingedampft, der ölige Rückstand in 200 1 Methanol aufgelöst, die Lösung mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird durch Einleitung von gasförmigem Ammoniak unter Umrühren auf 5 eingestellt.

Sollte der PH den Wert von 5 übersteigen,
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Produktes. Das Gemisch wird über eine Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit etwa 10 1 Methanol gewaschen. Nach Trocknen in einem Vakuumtrockenschrank wird ein wasserfreies Produkt erhalten.

Ausbeute : 16, 4 kg (82% des theoretischen Wertes) ;
Fp. : 133 bis 136 C (unter Zersetzung).

Das Produkt hat sich gemäss Dünnschichtchromatographie als einheitlich erwiesen.

Durch Abdestillation der methanolischen Mutterlauge kann das Methanol zurückgewonnen und in die Produktion zurückgeführt werden. Das zurückgebliebene Ammoniumchlorid kann als Kunstdünger verwendet werden.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von S-Methyl-methionin-sulfonium-Salzen der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin A für ein Anion steht und n die Ladungszahl des Anions (Wertigkeit) bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Methionin in einer konzentrierten salzsauren Lösung bei einer Temperatur zwischen 80 und 980C mit Methanol umsetzt, nach Entfernen der Lösungsmittel den öligen Rückstand in Methanol auflöst, aus der methanolischen Lösung das S-Methyl-methionin-sulfoniumchlorid durch Einstellen eines PH -Wertes von 4,5 bis 5,5 in kristalliner Form ausfällt und gewünschtenfalls in ein anderes Salz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Methanol mit Methionin gelöst in einer 6 bis 13 N Salzsäure umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Mol Methionin in Gegenwart von 2 bis 4 Mol Salzsäure mit 1 bis 1, 5 Mol Methanol umsetzt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Um- <Desc/Clms Page number 4> setzung bei einer Temperatur von 92 bis 960C durchgeführt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man den pH-Wert von 4, 5 bis 5, 5 mit gasförmigem Ammoniak einstellt.