DE1695894B2

DE1695894B2 - Verfahren zur Herstellung von D- und L-Prolin

Info

Publication number: DE1695894B2
Application number: DE1695894A
Authority: DE
Inventors: Chikara Osaka Hongo; Masataka Suita Shibasaki; Toshio Shirakura; Hiroshi Sakai Yoshikawa
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1966-06-15
Filing date: 1967-06-15
Publication date: 1974-01-10
Also published as: GB1150851A; DE1695894A1; US3478055A; FR1575518A; DE1695894C3; CH516551A

Description

in der R eine Monochloracetyl- oder Isobutyryl- ao CH₂—CH₂

gruppe bedeutet, in Aceton oder eine gesättigte j |

Lösung einer Verbindung der allgemeinen For- CH₂ CH COOH

mel I, in der R eine n-Butyrylgruppe bedeutet, in \ / (I)

Wasser herstellt, aus der so erhaltenen Lösung N

durch Abkühlen und gegebenenfalls Animpfen mit «5 j

einem reinen Antipoden des Prolinderivats das R
optisch aktive Prolinderivat auskristallisieren läßt,

aus der Mutterlauge den anderen Antipoden ge- in der R eine Monochloracetyl- oder Isobutyrylgruppe

winnt und das so erhaltene optisch aktive Prolin- bedeutet, in Aceton oder eine gesättigte Lösung einer

derivat nach an sich bekannten Methoden durch 30 Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine

Behandlung mit einer Säure verseift. n-Butyrylgruppe bedeutet, in Wasser herstellt, aus der

so erhaltenen Lösung durch Abkühlen und gegebenenfalls Animpfen mit einem reinen Antipoden des Prolin-

derivats das optisch aktive Prolinderivat auskristalli-

35 sieren läßt, aus der Mutterlauge den anderen Antipoden gewinnt und das so erhaltene optisch aktive

Die bekannten Verfahren zur Herstellung der optisch Prolinderivat nach an sich bekannten Methoden durch

aktiven Formen von Prolin aus dem Gemisch der Anti- Behandlung mit einer Säure verseift.

poden lassen sich in drei Gruppen einteilen: Es wurde festgestellt, daß sich nicht sämtliche

, . _TT , , τ, . . . _ , . , , 40 N-Acyl-DL-proline durch selektive Kristallisation in

(a) Hydrolyse von Protonen, wie Gelatme; vgl. deut- _ihre X_nti ^_{n auftrennen} lassen, sondern daß dies

sehe Auslegeschnf 1 205 101. _nuf ^ £_{m N}._{Monochloracetyl}._; N-n-Butyryl- und

TB^TVif ^e pm i<?fncK-u^DQ δίκ^βο N-Isobutyrylprolin in den angegebenen Lösungsmit-

j. Βίοι. unem.,Bd. 19JU9M), t>. 81 bis89. _tl möglich ist. Das N-Monochloracetyl-DL-prolin

(C) Spontane Spaltung des Salzes von N-3 5-Dm.tro- _{45 ist aus} j⁸ _{BioL ch Bd} _m _{(1951) s} _s{ _bis ^ _be. benzoyl-DL-prohn mit l(+> oder Dj-O-threo- _{Die ü} Kristallisation kann nicht nur aus

1- p-Nitrophenyl)-2-aminopropan-l 3-diol durch _{den aquimolekularen} Gemischen, d. h. den Razematen,

Γ t h^ft 88 7^ai7^{S 1On; mederlandlsche Pa}" erfolgen, sonders auch aus solchen Gemischen, in denen

^{en sc n} ' der eine Antipode im Überschuß über den anderen vor-

Diese Verfahren sind für die technische Herstellung 50 liegt. Beide Gemische werden nachstehend als N-Acyl-

von D- bzw. L-Prolin ungeeignet: DL-Gemisch bezeichnet.

Die Hydrolyse von Proteinen liefert nur das L-Prolin, Das verfahrensgemäß eingesetzte N-Acyl-DL-Ge-

das vom gleichzeitig anfallenden L-Oxyprolin abge- misch kann z. B. aus dem entsprechenden Gemisch

trennt werden muß. von D-Prolin und L-Prolin durch Acylierung mit

Zur enzymatischen Spaltung gemäß Arbeitsweise (b) 55 Monochloracetylchlorid, Monochloressigsäureanhy-

müssen zunächst Enzympräparate hergestellt werden, drid, n-Butyrylchlorid, n-Buttersäureanhydrid, Iso-

und zur Spaltung von N-3,5-Dinitrobenzoyl-DL-prolin butyrylchlorid oder Isobuttersäureanhydrid herge-

gemäß Arbeitsweise (c) ist zur Salzbildung eine teure stellt werden. Das N-Acyl-DL-Gemisch kann auch

optisch aktive Base erforderlich, die Löslichkeitsunter- durch Razemisierung des entsprechenden optisch

schiede der Salze sind ungenügend, und damit ist die 60 aktiven N-Acylprolins, d.h. eines N-Acyl-D- oder

Spaltung der Diastereoisomeren unvollständig. -L-prolins hergestellt werden. Die Razemisierung wird

Aufgabe der Erfindung war es, ein leistungsfähiges durch Erhitzen des optisch aktiven N-Acylprolins ober-Verfahren zur Herstellung von D- und L-Prolin durch halb seines Schmelzpunktes in Gegenwart einer kataly-Spalten von DL-Prolinverbindungen und saure Ver- tischen Menge eines Acylierungsmittels während einiseifung der erhaltenen anentiomeren Verbindungen zu 65 ger Zeit, z. B. einiger Minuten, bewirkt. Da die Razeschaffen, das sich in technischem Maßstab gut durch- misierung mit jedem Acylierungsmittel und ohne führen läßt und bei dem die optisch aktiven Formen in irgendwelche unerwünschten Nebenreaktionen, wie hohem Reinheitsgrad erhalten werden. Acylaustausch, verläuft, kann für das industrielle Ver-

fahren jedes billige Acylierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid, verwendet werden.

Die Antipoden des erfindungsgemäß eingesetzten N-Acylprolins können in äquimolekularen oder in unterschiedlichen Mengen in der Lösung vorliegen. Mindestens einer der optischen Antipoden, der selektiv auskristallisiert wird, soll in der betreffenden Lösung in einer für die Sättigung ausreichenden Menge vorliegen. Wenn die Antipoden in äquimolekularen Mengen in der Lösung vorliegen, setzt man zweckmäßig einen Impfkristall eines reinen Antipoden zu, um diesen Antipoden auskristallisieren zu lassen. Auch wenn die Antipoden in unterschiedlichen Mengen in der Lösung vorliegen, ist das Animpfen von Vorteil. Dei zuerst auszukristallisierende Antipode liegt in der gesättiaten Lösung in größerer Menge vor als der andere Antipode. Zum Animpfen genügen geringste Mengen an Impfkristallen.

Die betreffende gesättigte Lösung kann mittels verschiedener herkömmlicher Verfahrensmaßnahmen her- ao gestellt werden, wie Kühlung, Konzentrierung und Zugabe geeigneter Aussalzmittel. Die genannten Verfahrensmaßnahmen können auch zur Herstellung einer gesättigten Lösung aus der Mutterlauge angewandt werden, nachdem einer der optischen Antipoden selektiv auskristallisiert wurde.

Da die Löslichkeit des N-Acyl-DL-Gemisches, z. B. des Razemats, mit steigender Temperatur oberhalb 3O⁰C stark zunimmt, wird die Sättigungstemperatur auf unterhalb 4O⁰C eingestellt. Der Unterkühlungstemperaturbereich hängt von der Sättigungstemperatur des N-Acyl-DL-Gemisches ab. Wenn die Lösung bei höherer Temperatur gesättigt ist, ist der Unterkühlungstemperaturbereich eng. Wenn andererseits die Lösung bei einer niedrigeren Temperatur gesättigt ist, ist der Unterkühlungstemperaturbereick breit. Zum Beispiel ist die Zunahme der Löslichkeit von N-n-Butyryl-DL-prolin in Wasser mit steigender Temperatur oberhalb 30⁰C größer als die der beiden Antipoden. In 100 ml Wasser lösen sich bei 30°C 26,8 g N-n-Butyryl-Di.-prolin und bei 40,l°C 153,2 g, während in 100 ml Wasser bei 3O⁰C 7,8 g des i.-Isomers bzw. bei 40,1⁰C 11,0g des L-Isomers sich lösen. Aus diesem Grunde wird die Spaltung in die optischen Antipoden wirksam durchgeführt durch Abkühlen auf 4° C, wenn das Razemat bei 34° C gesättigt ist, bzw. durch Abkühlen auf 7⁰C, wenn das Razemat bei 30° C gesättigt ist. Die Abkühlungsgeschwindigkeit beträgt vorzugsweise mehr als l°C/Stunde.

Im erfindungsgemäßen Verfahren verläuft die Spaltung des N-Acyl-DL-Gemisches in die optisch reinen Verbindungen in guter Ausbeute. Zum Beispiel beträgt die Ausbeute an N-n-Butyryl-L-prolin aus N-n-Butyryl-DL-prolin iu einer einzigen Stufe unter den genannten Bedingungen 14%, unabhängig von der Sättigungstemperatur. Es ist weiterhin von Vorteil, daß eine genaue Steuerung der Unterkühlungsbedingungen nicht unbedingt notwendig ist. Die Spaltung in die optischen Antipoden läßt sich auch bei stärkerer Unterkühlung durch rasche Abtrennung der Kristalle von der Mutterlauge glatt bewirken.

Die nach der Abtrennung des einen Antipoden erhaltene Mutterlauge kann zur Abtrennung des anderen Antipoden mit oder ohne vorherige Zugabe des N-Acyl-DL-Gemisches verwendet werden. Der andere optische Antipode kann z. B. aus der Mutterlauge durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt werden. Diese Verfahrensmaßnahmen können mehrmals und abwechselnd wiederholt werden. Die bei der fraktionierten Kristallisation erhaltenen Kristalle sind von hoher Reinheit und liefern nach einmaliger Umkristallisation die optisch reine N-Acylprolinverbindung.

Das erhaltene optisch reine N-Acylprolin wird zum entsprechenden optisch aktiven Prolin verseift. Die Verssifung kann nach herkömmlichen Methoden erfolgen, z. B. Erhitzen mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich konzentriert, neutralisiert und mit einem Ionenaustauscherharz behandelt, um Kristalle des optisch aktiven Prolins in hoher Reinheit zu liefern.

Wie sich aus der. nachstehenden Tabellen 1 und 2 ergibt, haben die L- und die D-Form der N-Acylproline die gleiche Löslichkeit.

Tabelle 1

Löslichkeit von N-Isobutyrylprolin
in Aceton (g/100 ml)

	17,5°C	Temperatur 31,5°C	40° C
DL-Form	28,5 13,0 13,0	62,0 21,7 21,7	94,5 30,1 30,1
D-Form
L-Form

Tabelle 2

Löslichkeit von N-Butyrylprolin
in Wasser (g/100 ml)

	20° C	Temperatur 30°C	40° C
DL-Form	16,0	26,8	153,2
D-Form	6,1 6,1	7,8 7,8	11,2 11,2
L-Form

Die Beispiele edäutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 68,5 g N-Monochloracetyl-DL-pro lin vom Fp. 88⁰C, [oc]¹* 0° (c = 1, Wasser), und 78,6 g Aceton wird bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Die erhaltene Lösung wird bei 40⁰C gehalten und mit 0,2 g N-Monochloracetyl-L-prolin angeimpft. Die bevorzugte Kristallisation wird durch Abkühlen des erhaltenen Gemisches in einer Geschwindigkeit von 10°C/Stunde unter Rühren durchgeführt. Sobald die Temperatur des Gemisches innerhalb etwa 110 Minuten nach dem Animpfen auf 21°C abgesunken ist, werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Es werden 4,7 g N-Monochloracetyl-L-prolin [«]? -105° (c = 1, Wasser) erhalten. Die Kristalle sind 95,5prozentig optisch rein.

Ein Gemisch von 1,9 g der erhaltenen Kristalle und 10 ml 2n-Salzsäure wird 4 Stunden auf 105⁰C erhitzt und dann mit Wasser auf etwa 200 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung wird an einem stark sauren Ionenaustauscherharz (Amberlite IR-120) chromatographiert. Das Chromatographierrohr wird gründlich mit Wasser gewaschen und dann mit wäßrigem Ammoniak eluiert, um das L-Prolin auszuwaschen. Das Eluat wird zur Trockene eineedampft. Es werden 1.1 g L-Prolin [«]? -82° (c = 2, Wasser) erhalten.

Nach der Abtrennung des N-Monochloracetyl-

L-prolins wird die Mutterlauge mit 9,0 g N-Monochlor- erhaltene Lösung wird bei 30° C gehalten und nut acetyl-DL-prolin und etwas Aceton versetzt und das 1,0 g N-n-Butyryl-L-prolin vom Fp. 114 bis 115,5⁰^

Gemisch bis zur vollständigen Lösung erhitzt Die erhaltene Lösung wird bei 40° C gehalten, mit 0,1 g N-Monochloracetyl-D-prolin angeimpft und hierauf langsam und unter Rühren abgekühlt. Sobald die Temperatur des Gemisches innerhalb etwa 100 Minuten nach dem Animpfen auf 21⁰C abgesunken ist, werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Es werden 10,5 g N-Monochloracetyl-D-prolin [«]? 4-99° fe = 1, Wasser) erhalten. Die Kristalle sind 90,0prozentig optisch rein.

Die Kristalle werden aus Aceton umkristallisiert.

Durch Hydrolyse von 1,9 g dieser Kristalle mit 10 ml 2n-Salzsäure und Aufarbeiten des Reaktionsgemisches auf die vorstehend für das L-Isomer beschriebene Weise werden 1,1g D-Prolin [«]{? +86° (c = 2, Wasser) erhalten. Das erhaltene D-Prolin ist optisch rein.

Beispiel 2

Eine Lösung von 12,15 g N-Monochloracetyl-DL-prolin in 30 ml Aceton wird bei 30° C gehalten und mit 0,10 g N-Monochloracetyl-L-prolin angeimpft. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei 20° C stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 1,00 g N-Monochloracetyl-L-prolin [<x]J,^e —110° (c = 1, T/asser) erhalten. Durch Hydrolyse von 1,9 g der Kristalle mit 10 ml 2n-Salzsäure und Aufarbeiten des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 1 werden 1,1 g L-Prolin [«]? -85,5° (c = 2, Wasser) erhalten.

Beispiel 3

Eine nicht mit Impfkristallen versehene Lösung von 12,15 g N-Monochloracetyl-DL-prolin und 3,23 g N-Monochloracetyl-L-prolin in 30 ml Aceton wird 18 Stunden bei 20° C stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden4,15 gN-Monochloracetyl-L-prolin [«]? —110° (c = 1, Wasser) erhalten. Durch Hydrolyse von 1,9 g der erhaltenen Kristalle mit 10 ml 2n-Salzsäure und Aufarbeiten des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 1 werden 1,1 g L-Prolin [a] J? —86° (c = 2, Wasser) erhalten.

45

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 26,8 g N-n-Butyryl-DL-prolin vom Fp. 87 bis 88⁰C, [<x]'_D ⁸ 0° (c = 1, Wasser), und 100 ml Wasser wird bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Die

1,0 g NnButyrylLprolin vom p ,C,

Γ>][? -101° (c = 1, Wasser), angeimpft. Hierauf wird das erhaltene Gemisch innerhalb etwa 12 Minuten unter Rühren auf 21⁰C abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrockoet. Es werden 6,2 g N-n-Butyryl-L-prolin [a]2f—53,8° (c = l, Wasser) erhalten. Die Kristalle sind 53,3 %ig optisch rein.

Ein Gemisch von 1,85 g der erhaltenen Kristalle und 10 ml 2n-Salzsäure wird 5 Stunden auf 105°C erhitzt und dann mit Wasser auf etwa 200 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung wird durch ein mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz (Amberlite IR-120) gefülltes Chromatographierohr geleitet. Das Chromatographierohr wird gründlich mit Wasser ausgewaschen und mit wäßrigem Ammoniak eluiert, um das L-Prolin in Freiheit zu setzen. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft. Es werden 1,1 g L-Prolin [λ}™ —45,5° (c = 2, Wasser) erhalten.

Die nach dem Abtrennen des N-n-Butyryl-L-prolins erhaltene Mutterlauge wird auf 32° C erwärmt und unter gelegentlichem Rühren 3 Stunden bei 22°C stehengelassen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,6 g N-n-Butyryl-D-prolin [&]% +101° (c = 1, Wasser) erhalten. Die Kristalle sind optisch rein.

Durch Hydrolyse von 1,85 g der erhaltenen Kristalle mit 2n-Salzsäure und Aufarbeiten des Reaktionsgemisches wie für das L-Isomer beschrieben, werden 1,1 g D-Prolin [et]? +86° (c = 2, Wasser) erhalten.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 134 g N-n-Butyryt-DL-prolin und 500 ml Wasser wird bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Die Lösung wird bei 30°C gehalten, mit 1,0 g N-n-Butyryl-L-prolin angeimpft und dann unter Rühren abgekühlt. Aus dem erhaltenen Gemisch wird gemäß Beispiel 4 das N-n-Butyryl-L-prolin fraktioniert auskristallisiert. Die Mutterlauge wird mit N-n-Butyryl-DL-prolin und Wasser versetzt, um die Konzentration des Razemats auf den ursprünglichen Wert einzustellen. Danach wird das Gemisch bis zur vollständigen Lösung erhitzt, mit 0,1 g N-n-Butyryl-D-prolin angeimpft und dieser Antipode fraktioniert auskristallisiert. Die vorstehenden Verfahrensmaßnahmen werden zehnmal wiederholt, wobei das L- und das D-Isomer abwechselnd erhalten werden, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht.

Tabelle

	Isomer	Kristalli sationszeit	Tp. bei der Filtration der Flüssigkeit	Ausbeute	optische Reinheit	Ausbeute	Nettoausbeute
Verfahrens schritt		Minuten		g	%	an reiner Form	an abgetrennter reiner Form
	L	28	23,0	18,4	43,9	g	g
1	D	31	21,6	18,5	79,1	8,1	7,1
2	L	25	23,0	16,1	99,1	14,7	14,6
3	D	23	23,0	18,9	95,2	16,0	15,9
4	L	22	21.8	27,1	70,6	18,0	17,9
5	D	18	22,0	23,0	73,8	19,1	19,0
6	L	35	23,5	21,7	85,4	17,0	16,9
7	D	35	23,3	23,4	72,5	18,5	18,4
8	L	50	25,2	15,2	93,6	17,0	16,9
9	D	60	25,5	17,3	98,8	14,2	14,1
10					17,1	17,0

7 ^J 8

Die nach der Abtrennung der Kristalle im zehnten 34° C eingestellt und mit 0,1 g N-n-Butyryl-L-prolin

Verfahrensschritt erhaltene Mutterlauge wird mit angeimpft. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren

Wasser auf 500 ml aufgefüllt und mit 98,5 g N-n-Bu- rasch auf 3O⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur

tyryl-L-prolin, d. h. der Gesamtmenge der in den zehn 45 Minuten gehalten. Die sich 45 Minuten nach dem

Verfahrensschritten abgetrennten L-Form versetzt. 5 Animpfen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert

Das erhaltene Gemisch wird bis zur vollständigen und getrocknet. Es werden 29,5 g N-n-Butyryl-L-prolin

Lösung erhitzt und dann 2 Stunden unter Rühren bei [a] J⁸ —90,4° erhalten. Die optische Reinheit der

27,5° C gehalten. Die sich abscheidenden Kristalle wer- Kristalle ist 89,5 %.

den abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Hydrolyse von 18,5 g der erhaltenen Kri-

Es werden. 84,0 g N-n-Butyryl-L-prolin vom Fp. 114 io stalle mit 2n-Salzsäure gemäß Beispiel 4 werden 11,0 g

bis 115,5°C, [α]? -101° (c = 1, Wasser), erhalten. L-Prolin [<x]'_D ⁸ -76,5° (c = 2, Wasser) erhalten.

Die Kristalle sind optisch rein. ... 17

Die nach der Abtrennung des L-Isomers erhaltene Beispiel /

Mutterlauge ist eine Lösung von praktisch reinem Ein Gemisch aus 10,9 g N-Isobutyryl-DL-prolin vom

Razemat, da ihre spezifische Drehung etwa 0° beträgt. 15 Fp. 85 bis 86⁰C, [all? 0° (c = 1, Wasser), und 20 ml

Durch Hydrolyse von 18,5 g des erhaltenen N-n-Bu- Aceton wird bis zur vollständigen Lösung erhitzt, dann

tyryl-L-prolins mit 100 ml 2n-Salzsäure und Auf- auf 20⁰C eingestellt und mit 0,1g N-Isobutyryl-

arbeiten des Reaktionsgemisches gemäß Beispiel 4 wer- L-prolin vom Fp. 123 bis 124°C, [α]}? —104° (c = 1,

den 11,0 g L-Prolin [oc]{," —86° (c = 2, Wasser) erhal- Wasser), angeimpft. Das erhaltene Gemisch wird

ten. Die Verbindung ist optisch rein. ao 24 Stunden bei 20⁰C stehengelassen, und die abge-

. . schiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.

^{B e} ^l ^s P ^l ^e ^{l b} Es werden 0,37 g N-Isobutyryl-L-prolin [«][? -99,0°

Die im Beispiel 5 erhaltene Mutterlauge wird mit (c = 1, Wasser) erhalten. Die Kristalle sind 95,3 %ig

N-n-Butyryl-DL-prolin und N-n-Butyryl-L-prolin ver- optisch rein.

setzt, so daß das Gemisch 200 g des Razemats, 15 g »5 Durch Hydrolyse von 0,37 g der erhaltenen Kri-

der L-Form und 500 g Wasser enthält. Das Gemisch stalle mit 2 ml 2n-Salzsäure gemäß Beispiel 4 werden

wird bis zur vollständigen Lösung erhitzt, dann auf 0,22 g L-Prolin [«]" —81,5° (c = 2, Wasser) erhalten.

Claims

1 2

Der Erfindung liegt der Befund zugrunde, daß bePatentanspruch: stimmte N-Acyl-DL-pioline in ihre optisch reinen Antipoden aufgetrennt werden können, d. h. in N-Acyl-

Verfahren zur Herstellung von d- und L-Prolin D-proline und N-Acyl-L-proline, wenn man sie aus durch Spalten von N-Acyl-DL-prolinverbindungen 5 ihren Lösungen in bestimmten Lösungsmitteln aas- und saure Verseifung der erhaltenen enantiomeren kristallisieren läßt. Bei dieser physikalisch-chemischen Verbindungen, dadurch gekennzeich- Spaltungsmethode wird die Spaltung durch selektive net, daß man bei Temperaturen von unterhalb Kristallisation eines Enantiomeren aus der über-40°C entweder eine gesättigte Lösung einer N-Acyl- sättigten Lösung des Razemats erreicht. Von beson-DL-prolinverbindung der allgemeinen Formel I io derer Bedeutung ist, daß dabei keine teuren optisch

aktiven Hilfsstoffe benötigt werden.

CH₂—CH₂ Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung

I - I von D- und L-Prolin durch Spalten von N-Acyl-

CH₂ CH — COOH DL-prolinverbindungen und saure Verseifung der er-

\" / (I) 15 haltenen enantiomeren Verbindungen ist dadurch ge-

N' kennzeichnet, daß man bei Temperaturen von unter-

I halb 40⁰C entweder eine gesättigte Lösung einer

R N-Acyl-DL-prolinverbindung der allgemeinen Formel I