DE1695894A1 - Optisch aktive N-Acylproline und optisch aktives Prolin sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNQ UNO DR. VOLKER VOSflSMiegjxe.T.pi <

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PATENTANWÄLTE I:1

• MONCHENtS ■ SItQIStTRAStIt* · TELEFON «4Μ·7 · TELfQIIAUM-ADIIEStI

ι invent/monchYn

u.Z. C 795 (Yö/icä) 15. Juni 1967

DF-0365 I

TAMABB SEIYAKU CO., LTD., Osaka, Japan

"Optisch aktive If-Acylproline und optisch aktives Prolin, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung"

Priorität: 15. Juni 1966, Japan,, Amwlde-Hr. t 39 000

; ί

Zuaamoenfas BUHg₁1

Die Erfindung betrifft optisch aktive N-Monochloracetyl-, n-Butyrjl- und leobutyrylproline bzw. das aus diesen Terbinaun^en durch Verseifung erhaltene optisch aktive Prolin, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Aus einer Übersättigten Lösung eines Gemisches der Antipoden der genannten N-Acylproline in einem Lösungsmittel wird durch Abkühlen und gegebenenfalls Animpfen mit einen reinen Antipoden die optinch rein« Verbindung auskristalli siereh gelassen und gegebenenfalls das erhaltene optisch aktive

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N- Acylprolin nach an aioh bakarniton Mehhoaen zum optisch aktiven Prolin verseift, Aue der Mutterlauge ,ird der andere Antipode gewonxien.

Die Erfindung betrifft optisch aktive ti Acylproline und optiscn aktives Prolin«

Optisch aktive Proline_? ö.,h. 1> Prolin und L-Prolin, sind wert volle Verbindungen tür die Biochemie» Insbesondere L~Prolin ist ein wichtiges Die-tßtikuw,

Zur industriellen Herstellung dieser optisch aktiven Proline wurden bisher natürlich a Pro to ine verseift. JUie bekannten Verfahren der Aufspaltung vonDL-Prolin in seine optischen Antipoden haben keine praktische Bedeutung.

krfindungsgemäss wurde festgestellt, dass bestimmte N-Acyl" proline in ihre optisch reinen Antipoden "aufgetrennt werden können, d,h_e in N-Acyl-D-proline und N-Acyl-L~proline, wenn man sie aus ihren Lösungen auskristallisieren lässt. Die Ausbeuten bei diesem Verfahren sind sehr gut» Diese N~Aeyl~Dl«-proline können aus DL-Prolin nach an sich bekannten Acylierungsmethodej. hergestellt werden, Die erhaltenen optisch aktiven N-Acylprol' -,i lassen sich nach bekannten Verseifungsverfahren in die entsprechenden optisch aktiven Proline umwandeln» Auf diese Weise wird ein vorteilhafter und praktischer Weg zur Herstellung optisch aktiver Proline aus ihren Razeciaten zur Verfügung gestellt.

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Gegenstand der Erfindung sind somit optisch aktive N-Acylproline

der allgemeinen Formel

?^H2

OH, CiH - COOH

In der H eine Honochloracetyl-, n-Butyryl- oder Isobutyrylgruppe let,-oder dae aus diesen Vorbindungen durch Verseifung erhaltene optiech aktive Prolin. (|

Diese Verbindungen können erfinuungsgeraaas dadurch hergeetellt werden, dass man aus einem Gemisch der Antipoden uer voretenend genannten M-Acylproline eine Übersättigte Lösung in einem Lösungsmittel herstellt und aus der erhaltenen Losung durch Abkühlen und gegebenenfalls Anicpfen alt einem reinen Antipoden die optisch reine Verbindung auskristallisieren läset und aus der Mutterlauge die anderen Antipoden gewinnt, und gegebenenfalls das erhaltene optisch aktive M-Aoylprolin nach an sich bekannten Methoden durch Behandlungriiner Säure sum optisch aktiven Prolin verser.ft.

JSs wurde festgestellt, dass sich nicht sämtliohe H-Aoyl-DL-proline durch bevoraugts Kristallisation in ihre Antipoden auftrennen lassen« sondern dass dies nur mit dem N-Honochloracetyl-, M-H-Butyryl- und M-Isobutyrylprolin «öglioh ist· Die bevoreugte kristallisation kann sieht nur aus den äquimolekularen Gemisehen, d.h. den Raseaaten erfolgen, sonuem auch aus solchen Gemischen, In denen der eine Antipode im Überschuss über den anderen vorliegt. Beide Gemische werden nachstehend kurz als N-Acyl-DL-

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"» 4 ■■* Gemisch bezeichnet.

Das verfahrensgemäea eingesetzte K'-Acyl-JDL-Gtfaleoh kann a.B· aue dem entsprechenden freien DL-Gemißch, d.h. einem Geraisch von D-Prolin una L-Prolin durch Acylierung z.B, mit Monochloracetylehlorid, honocnloreesigeäureanhydrid, n-Butyrylchlorid, n-Buttersäureanhydrid, Iaobutyrylchloricl oder lsobutteraäurea:ihydria hergestellt werden. Das auf diese Weise hergestellte N-Acyl-DIr-Gemisch kann im erfindungegeaä^sen Verfahren mit odjr ohne Abtrennung aus dem Reaktions^emisch verwendet werden« i3as N-Acyl-DL-GemiBch kann aach durch Hassemiaierunjj; des enteprechsnden optisch aktiven N-Acylprolina, d.h. eines N-Acyl-B- oder -L-prolinß hergestellt werden. Die Hazemisierun& wird durch ifirhiteen des optisch aktiven i/~Acylproline oberhalb seines Schmelz·* Punktes In Gegenwart einer katalytischen Menge .eines Acylierungsmittels während einiger Zeit, z.B. einige Minuten, bewirkt. Da die Racemisierung mit jeden Aoylierungsmittel und ohne irgendr welche unerwünschten Kebenreaktionen wie Acylaustauech verläuft, kann für das industrielle Verfahren jedes billige Acylierun&enittel wie fissigsäureanhydrid verwendet werden.

Die Antipoden des erfindungsgeraäss eingesetzten A-Acylprolins können in äquiraolekularen Mengen oder in unterschiedlichen Mengen in der Lösung vorliegen. HindestenB einer der optischen Antipoden, der bevorzugt auskristallisiert wird, soll in der Lösung in einer übersättigten Menge vorliegen. Wenn die Antipoden in äquimolekularen Mengen in der Lösung vorliegen, setzt man einen Impfkristall eines reinen Antipoden zu, um diesen

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BAD

Antipoden auskristallieiereii zu lassen. Wenn die-Antipoden in unterschiedlichen Mengen in der Lösung vorliegen, ist das Anirapfen nicat unbedingt erforderlich, weil in den meisten Fällen Impfkristalle vorhanden sind. Vorzugsweise wird jedoch auch in diesem Fall die Losung mit einem Kristall eines reinen Antipoden angeimpft· Der zuerst auszukrietallisierende Antipode liegt in der Übersättigten Lösung in grösserar Menge vor als der andör-ä Antipode. Zum Animpfen genügen geringste Mengen an Impfkristallen.

Zur Herstellung der übersättigten Lösung kann jedes Lösungen!itel verwendet wordenen dem sowohl das N-Acyl-D->prolin und N-Acyl -L~ prolin löslich sind,, und aus dem sie ohne chemische Änderung auskristallisiert werden können· Beispiele für bevorzugt verwendete Lösungsmittel sind Wasser, Aceton und Methyläthylketo.i. Diese Lösungsmittel können allein oder in Korabination verwend 5t werden. Aus technischen und wirtschaftlichen Gründen ist Acet m das bevoraugte Lösungsmittel für die Trennung der N-Monochlor acetylproline bzw, li-Isobutyrylproline, während Wasser das be /orzugte Lösungemittel zur Trennung der N-n-Butyrylproline ist.

Sie übersättigte Lösung kann aus einer Lösung dee L-N Acyl-DL-Gemisches in einen geeigneten Lösungsmittel durch Anwendung verschiedener herkömmlicher VerfahrensmaBsnahmen hergestellt werden» wie Kühlung» Konzentrierung» Zugabe geeigneter Lösungsmittel und Zugabe geeigneter Aussalzmittel. Die genannten Verfahrensmasanahinen können auch zur Herstellung einer übersüttigten Lösung aus der Mutterlauge angewandt werden, nach dim einer der optischen Antipoden bevorzugt auskristalllsisrt wurde.

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Zum Auflösen des H--Aeyl'-DL-Gemisches in einem geeigneten Lösungemittel kann man das Geiaisch bis zur Itückfluss temperatur erhitzen, J)Ie bevorzugte Kristallisation ein©3 der reinen Antipoden kann durch Abkühlen der Löeung auf eine Temperatur bis herab zum tfefriarpunkt bewirkt v/erden.

Da die Löslichkeit des ii-*Acyl-DL-"Gr3Disches, .ss-B. des Jia.zema.tua » mit steigender Temperatur oberhalb 30 G stark zunimr.it, wird c.ie Sätti^ungstemperat.ur vorzugsweise unterhalb 4O⁰G eingestellt-. Der Unfcerkuhlungstenperafcurbereich hängt «ron uer Safctigungsteniperatur des N»Aeyl-\DL-Gemisches ab. Wenn die Lösung bsi höherer ^r..'exaperatur gesättigt ist, ist der UntsrkühlungßtemperaturberelcL eng« Wenn andererseits die Lösung bei einer niedrigeren Temperatur gesättigt ist, i3t der- UnterkühlungBtemperaturbereich bri;it. Z.B. ißt die äunsihniG der iösliolikeit von K-n Butyryl-DL-prolin in Wasser mit steigender Temperatur oberhalb 30⁰C grosser als d:.e der beiden Antipoden. In 100 ml Wasser lösen sich bei 30⁰C 26_P8 g H~n-butyryl-DL- prolin und bei 4O₅₁I⁰JC 153,2 g» während in 100 ml Waeeer bei 30°C 7,8 g des L-lsomsrs bzw. bei 40,1⁰C 11,0 g des L-lsoiners sich lösen« Aus diesem Grunde wird die ,αι£~ trennung in die optischen Antipoden wirksam durchgeführt dur<ih Abkühlen auf 4°C _f wenn das Razemat bei 34⁰C gesättigt ist, b:;w* durch Abkühlen auf 7⁰C₁, wenn das Razemat bei 30⁰C gesättigt :.sfc, Die AbkühlungBgeschwindigkelt beträgt vorzugsweise mehr als 1.⁰C/ Stunde.

Im erfindungsgeaässen Verfahren verläuft die Auftrennung des ii'-Acyl-DL-Gemischas in dia reinen optischen Verbindungen in r.uter

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^. 7 —

Auebeute, Z.B. beträft die Auebaute an N-n-Butyryl-L·* prolin aus M-n-Eutyry 1-DL-prolin in einer einaigen Stufe unter den genarbten Uedin&un&en 14 ¹A₉ unabhängig von der Sättigungstenperatur, Er ißt weiterhin von Vorteil, dass eine genaue Steuerung der Unterkühl ungs 1)6dizißungen nicht unbedingt notwendig ißt. Die Auftrennung in die optiscnen Antipoden lässt eich auch bei stärkerer Untnr~ kühlung durch rasche Abtrennung der Kristalle von der Mutterlauge glatt bewirken.

Die nach der Abtrennung des einen Antipoden erhaltene Mutter..auge kann zur Abtrennung dee anderen Antipoden mit oder ohne vorherige Zugabe des Ii--Aeyl-DL-Gemi aches verwendet werden. Der andere >ptieche Antipode kann z.B. aus der Mutterlauge durch fraktion.erte Kristallisation abgetrennt werden* Diese Verfahrenenassnairaen können mehrxiale und abwechselnd wiederholt werden. Die bei d *r fraktionierten Kristallisation erhaltenen Kristalle sind von hoher Reinheit und sie liefern nach einmaliger Umkrietallieaiion die optisch reine Ii Acylprolinverbindung.

Daβ erhaltene optisch reine N-Acylprolin kann zum entspreche iden optisch aktiven Prolin verseift werden« Die Verseifung kann iach herkömmlichen Methoden erfolgen, z.H. Erhitzen mit einer Minsral-säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Das Reaktionsgemisch wird gewöhnlich konzentriert; neutralisiert und mit einem 3 oneiiaue taue eherner ζ behandelt, usi Kristalle dse optisch aktiven Proline in hoher Reinheit zu liefern.

Die Beispiele erläutern die Erfindung;.

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Beispiel 1 . .

Eine Lösung von 11,5 g DIr-Prolln In 50 ml 2 η Natronlauge wird unter Eiskühlung und starkem Rühren tropfenweise mit 12,1 g Jtonochloraeetylehlorid und 70 ml 2 η Natronlauge abwechselnd in 10 Portionen versetzt* Das Reaktionsgemisch wird anschlieesend mit Salzsäure angesäuert unu mit 400 ml Äthylacetat extrahiert. Dar Äthylacetatextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Äthylacetat abdestilliert· Danach wird die im sirupöeen Rückstand vorhandene Monochloressigcäure mit Petroläther extrahiert und der KLlckstand in 20 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 0,5 g Aktivkohle entfärbt und filtriert. Das Piltrat wird mit 5 mg B-Honochloracetyl-L-prolin (Pp. 115 bis 119,5⁰C,

ig Q »

fotjjj) - 109 (c s l_t Wasser)) angeimpft und mit etwa 10 ml Äther versetzt. Das erhaltene Gemisch wird einen Tag bei -20^cC stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Es werden 4#4 g li-Monochloracetyl-L-prolin vcm l?p. 118 bis 12C⁰C/0ijj⁸ - 110° (c « !,Wasser) erhalten. Die Kristalle sind optisch rein.

Jäin Gemisch von 1,9 g der erhaltenen Kristalle und 10 al 2 η Salzsäure wird 4 Stunden auf 105⁰C erhitzt und dann mit Wasser auf etwa 200 ml verdünnt. Die erhaltene Lösung wird an einem stark sauren Ionenaustauscherharz (Amberlite IR-120) Chromatograph:.crt. Dae Chromatographierrohr wird gründlich mit Wasser gewaschen und dann mit .wässrigem Ammoniak eluiert, ua das L-Prolin auszuwaschen. Das Sluat wird zur Trockene eingedampft. Es werden 1,1 g L-P;?olin - 86° ( c = 2, Wasser) erhalten.

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jHe'naoh der Abtrennung des H-KonoehloracetylrL-prolins erhaltene Mutterlauge wird einen Sag bei Raumtemperatur stehengelassen« Eb bilden sich grosse Kristalle von jeweils etwa 100 mg. Biese Kristalle werden abfiltriert und getrocknet» Es werden 3,OgN- >ioriochloracetyl-D-prolin vom Fp· 118 bis 12C⁰C, fOfj\ ♦ 109° (c «0,78, Wasser) erhalten. Die Kristalle sind optisch rein·

Durch Hydrolyse von 1,9 g dieser Kristalle mit 10 ml 2 η Salz* säure und Aufarbeiten des Reaktionsgemisches auf die vorstehend für das L-Isomer beschriebene Weise werden 1,1 g D-Prolin + 85,5° (c = 2, Wasser) erhalten*

Beispiel 2 KIn Gemisch aus 68,5 g N-Monochloracetyl-DL-prolin vom Fp* 86⁰C,

/"^a-7j ° ( c * 1, Wasser) und 78,6 g Aceton wird bis zur voül ständigen Lösung erhitzt. Die erhaltene Lösung wird bei 40 C gehalten und mit 0,2 g N-Konoehloracetyl-L-prolin angeimpft.

Die bevorzugte Kristallisation wird durch Abkühlen des erhaltenen ä Gemisohes in einer Geschwindigkeit von 10°C/Stunde unter Rühren

durchgeführt. Sobald die temperatur des Gemischeβ innerhalb <twa 110 Minuten nach dem Animpfen auf 21⁰C abgesunken ist, werder. die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und getrocknet. Ba werc.en 4,7 g H-Monochloracetyl-L-proiin /⁰^J⁸ - 105° (o · 1, Wasser)

erhalten. Die Kristalle sind 95»5 jiig optisch rein·

Durch Hydrolyse von 1,9 g der erhaltenen Kristalle mit

10 ml 2 η Salzsäure und Aufarbeiten des Reaktionsgemisohee auf

die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden 1,1 g L-Prolin

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Ί ft Λ

- 82 (ο * 2, Wasser) erhalten.

Nach der Abtrennung des N-Monoohloraoetyl -L-prollne wird die Mutterlauge mit 9,Og N-Monochloracetyl-DL-prolin und etwas Aceton versetet und das Gemisch bis zur vollständigen Lösung erhitzt» Die erhaltene Lösung wird bei 40⁰C gehalten, mit 0,1 g N-Monochloracetyl-D-prolin angeimpft und hierauf langsam und unter liühren abgekühlt· Sobald die Temperatur dee Genii so nee innerhalb etwa 100 Minuten nach dem Animpfen auf 21⁰O abgesunken ist, werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und getrocknet* Be werden 10,5 g H-Honoehloracetyl-D-prolin £0(J*⁸ + 99⁰ (c * 1, Wasser) erhalten. Die Kristalle sind 90,0 ?Sig optiscn rein»

Die Kristall« werden au* Aceton utakristallisiert, und 1,9 g gereinigten Kristalle werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise verseift. £a werden 1,1 g D-Prolin £o£fi^ ♦ 86° (c » 2, Wasser) erhalten· Das erhaltene D-Prolin ist optisch rein«

Beispiel 3

Eine Lösung von 12,15 g Ji-Konochloracetyl-DIr-prolin in 30 ml Aceton wird bei 30⁰C gehalten und mit 0,10 g H-Monocüloracet;j 1-L-prolin angeirapft. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden be? 20⁰C stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ks werden 1,0Cg K-Monochloraoetyl- L-prolin £otj^ - 110° (c » 1, Wasser) erhalten. Durch Hydrolyse von 1,9 g der Kristalle nit 10 ml 2 η SalEsäure und Auf·· arbeiten des äeaktionsgejuisches geuiäss Beispiel 1 werden 1,1 g

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!«Prolin /"0(/J⁸ - 85*5° (c » 2, Wasser) erhalten.

Beispiel 4 .

läine nicht mit Impfkristallen versehene Lösung von 12,15 g li-iloiioehloraoetyl-DL-prolin und 3.23 g N-Monochloracetyl-L-prolin in 3C ml Aceton wird 18 Stunden bei 20⁰C stehengelasser.« Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ke werden 4,15 g N-Monoohloracetyl-L-prolin fOO$^ä - 110° (c ■ 1, Wasser) erhalten. Durch Hydrolyse von 1,9 g der erhaltenen Kristalle mit 10 ml 2 η Salzsäure und Aufarbeiten dec Reaktionsgemische« gernäsa Beispiel 1 werden 1,1 g L-Prolin - ⁸⁶° (° ^{m 2}» Vfaeeer) erhalten.

Beispiel 5

Jiin Gemisch aus 26,8 g N-n-Butyryl-DL-prolin vom Pp. 07 bis 8E⁰C, £«7^ 0° (c « 1, Wasser),und IOC ml Wasser wird bie eur vollständigen Lösung βrhitat. Die erhaltene Lösung wird bei 30⁰C gehalten und mit 1,0 g H-n-Butyryl-L-prolin. vom Fp. 114 bis 115»5°C, /bc7j^Ö .·- .101° (c « 1, Wasser), anseimpft. Hierauf wird das erhaltene tonisch innerhalb etwa 12 Minuten unter ttühren auf

21⁰C abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Eb werden 6,2 g N-n-Butyryl-L-proJin Ζ**7β⁸ " ⁵⁵·⁸° ^^{0 B 3}^ ^Waeser) erhalten. Die Kristalle sind 53,3 £-ig optisch rein«

Bin Geeisoh von 1,85 g der erhaltenen Kristalle und 10 ml 2 η Salzsäure wird 5 Stunden auf 105⁰C erhitst und dann mit Waseex auf etwa 200 Bl verdünnt. Pie erhaltene Lusung wird durch ein mit

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einem stark sauren Ionenauetausoherhar« (AmberIite IR-120) gefülltes Chromatographierohr geleitet. Das Chromatographie* rohr wird gründlich mit Wasser ausgewaschen und mit wässrigem Ammoniak elulert, um das Ir-Prolin in Freiheit zu se teen. Da· Eluat wird zur Trockene eingedampft. Es werden 1,1 g L-Prolin ⁸ - 45,5° (c V 2, Wasser) erhalten*

Die nach dem Abtrennen des N-n-Butyryl-L-proliJB erhaltene Mutterlauge wird auf 32⁰C erwärmt und unter gelegentlichem Rühren 3 Stunden bei 22⁰C stehengelasflen« Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert, Bit werig Wasser gewaschen und getrocknetφ Ea werden 2,6 g N-n~Butyryl-D-prolin £&7jy + 101 (<* * 1* Wasser) erhalten. Die Kristalle sind optisch rein.

Durch Hydrolyse von 1,85 g der erhaltenen Kristalle mit 2 η ' Salzsäure und Aufarbeiten des Reaktionegemisches wie für das

L-lsomer beschrieben, werden 1,1g D-Prolin [OQ^ ♦ 86 (c = 2, Wasser) erhalten.

Beispiel 6 ■

Ein Gemisch aus 134 g N-n-Butyryl-DL-prolin und 5OC ml Wasser wird bis zur vollständigen Lösung erhitzt« Die Löaun^ wird bei 30⁰C gehalten, mit 1,0 g N-n-Butyryl-L-prolin angeimpft und dann unter KUhren abgekühlt« Aue dem erhaltenen Gemisch wird gemäsa Beispiel 5 das N-n-Butyryl-L-prolin fraktioniert auskristallieiert. Die Mutterlauge wird mit H-n-Butyryl-DL-prolin und Was3er versetzt, üb die Konzentration des Hassemate auf den ursprünglichen wert einzustellen. Danach wire¹, das Gemisch bis sur volL-

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- In

ständigen Lösung erhitzt, mit 0,1 g N-n-Butyryl-D-prolin ang·»· iwpft und dieser Antipode fraktioniert auskristall.lsiert. Die vorstehenden Verfahrensmassnahmen werden zehnmal wiederholt, wobei das L- und das D~Iaoiner abwechselnd erhalten werden, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht»

OO S'8 29/18*6

T a b β 1 1 e

	lBomer	Kristalli- eations- zeit, min	Tp· bei der Fil tration der Flüssigkeit	Ausbeute, β	optische Rein heit, Ji	Ausbeute an reiner Fora, g	Kettoausbeute abgetreimter r ner Form, g
		28	23,Q	18,4	43,9	8,1	7,1
	P	31	21,6	18.5	79,1	14,7	14,6
	L	25	23,0	16,1	99,1	16,0	15,9
O O co	B L	23 22	23,0 21,8	18,9 27,1	95,2 70,6	18,0 19,1	17,9 19,0
co	D	18	22,0	23,0	73,8	17,0	16,9
co	L	35	23,5	21,7	85,4	18,5	18,4 ^
GO	D	35	23,3	ZjA	72,5	17,0	16.9
	L	50	25,2	15,2	93,6	14,2	14,1
	D	60	25,5	17,3 :	98,8	17.1	17,0
/erfaJorene- echritt
3,
2
3
4 5
6
7
8
9

Die naoh der Abtrennung der Kristalle im zehnten Verfahrensechritt erhaltene Mutterlauge wird mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt und mit 90,5 g N-n-Butyryl-L-prolin, d.h. der Gesamtmenge

abgetrennten

der in den 10 Verfahreneschritten/L-Form versetzt« .Das erhaltene

Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung erhitzt und dann 2 Stunden unter Rühren bei 27,5 C gehalten. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert» mit Wasser gewaschen und getrocknet. 0 g N-n-Butyryl-L-prolin vom J?p. 114 bis 115,5⁰C_r (o = 1, Wasser) erhalten. Die Kriatalle sind optisch

rein.

Die nach der Abtrennung des L-Isomers erhaltene Mutterlauge i£t eine Lösung von praktisch reinem Hanernat, da ihre spezifisch« Drehung etwa 0° beträgt.

Durch Hydrolyse von 18,5 g des erhaltenen M-n-Butyryl-L-prolirs mit 100 al 2 η Salzsäure und Aufarbeiten des Reaktionsgemische s gemäss Beispiel 5 werden 11,0 g L~Prolin f#J^ - 86° (c » 2, Wasser) erhalten. Die Verbindung ist optisch rein.

B«lBPiel 7

Die in Beispiel 6 erhaltene kutterlauge wird mit N-n-Butyryl-Dlr-prolin und N-n-Butyryl-L-prolin versetzt, so dass das Gemisch 200 f des Rasemate, 15 g der L-Form und 500 g Wasser enthält. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung erhitzt, dann avf 54⁰C eingestellt und mit 0,1 g N-n-Butyryl-L-prolin angeimpft. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren rasch auf 3C⁰C abgekülIt und bei dieser !Temperatur 45 Kinuten genalten« Die sich 45 Miiu-

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ten nach dein Animpfen abscheidenden Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Us werden 29,5 g N-n-ßutyryl-L-prolin - 90,
89,5

- 90,4° erhalten. Die optische Heinheit der Kristalle ist

Durch Hydrolyse von 18,5 g der erhaltenen Kristalle mit 2 η Salzsäure gemäss Beispiel 5 werden 11,0 g L-Prolin /0(7j - 76»5° (c =» 2, Wasser) erhalten.

Beispiel 8

Bin Gemisch aus 10,9 g N-Isobutyryl-DL-prolin vom Pp. 85 Die 86⁰C, /X/J⁸ 0° (c = 1, Wasser) und 20 ml Aceton wird bie eur rolletandigen Lösung erhitzt, dann auf 20⁰C eingestellt und mit 0,1 g H-Isobutyryl-Ir-prolin vom Pp. 123 bis 124⁰C, ^ 104° (c m 1, Wasser) angeiiapft. Das erhaltene Gemisch wird 24 Stunden bei 2O⁰C stehengelassen, und die abgeschiedenen

Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, ßs werden O₍37 g M-lsobutyryl-L-prolin £oiJ^^Q - 99 »0° (c » Die Kristalle sind 95,3 54ig optisch rein.

M-lsobutyryl-L-prolin £c(J^^Q - 99»0° (c » 1, Wasser) erhalten.

Durch Hydrolyse von 0,37 g der erhaltenen Kristalle mit 2 2 η Salzsäure gemäss Beispiel 5 werden 0,22 g L-Prolin * 81,5° (o = 2, Waseer) erhalten·

Patentansprüche

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Claims (1)

1. in der B eine Monachloraeetyl·™, n-*Butyryl- oder Xsobutyryl™ gruppe ist, oder das aus diesen Verbindungen durch Verseifung erhaltene optisch aktive .Prolin*

   2« Verfahren- zur Herstellung optisch aktiver N-Acylproline der allgemeinen Formel

   ²I²

   CH - COOH

   in der S eine Honochloracetyl-, n-Butyryl - oder Ißobutyrylgrippe iöt, oder von optisch aktivem Prolin» dadurchge- ™ kennzeichne ts, dass man aus einem Gemisch der Antipoden des U~Acylprolins eine, übersättigte Lösung in einem Lösungsmittel herstellt und aus der erhaltenen Lösung durch Abkühlen und gegebenenfalls Animpfen mit einem reinen Antipode, ι die optisch reine Verbindung auskristallisieren lässt und au 3 der Mutterlauge den anderen Antipoden gewinnt« und gegebenen falls das erhaltene optisch aktive If-Acy !prolin nach an eich bekannten Methoden durch Behandlung mit einer Säure zum optiicn aktiven Prolin verseift.

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