DD210261A5

DD210261A5 - Verfahren zur herstellung eines diastereomeren

Info

Publication number: DD210261A5
Application number: DD83255190A
Authority: DD
Inventors: Catrine M Fredlund; Jan A Froborg
Original assignee: Astra Pharma Prod
Priority date: 1982-09-30
Filing date: 1983-09-28
Publication date: 1984-06-06
Also published as: SE8205568L; DK435283A; FI833512A7; SU1240353A3; FI833512A0; SE447991B; ES8405370A1; DK435283D0; CA1210014A; NO833439L; ATA347583A; AT377980B; ES526077A0; HU189751B; SE8205568D0; FI833512L

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Diastereomeren (+)-Di-p-toluoyl-D-tartrat von Laevo-l-aethyl-2-aminomethylpyrrolidin, (-)-Di-p-toluoyl-L-tartrat von Dextro-l-aethyl-2-aminomethylpyrrolidin, (-)-Di-p-toluoyl-L-tartrat von Laevo-l-aethyl-2-aminomethylpyrrolidinoder (+)-Di-p-toluoyl-D-tartrat von Dextro-l-aethyl-2-aminomethylpyrrolidin, die als Zwischenprodukte fuer die Herstellung pharmazeutisch aktiver Verbindungen verwendet werden koennen.

Description

26'i -ISC β

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten neuen Diastereomeren können als Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutisch aktiver Verbindungen für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Aus der GB-PS 1 207 752 ist es bekannt, daß l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin der Formel

2ä3cRT383*119O35

CH ., CH

H₀NCH₀-CH CH₀

N₁/

in seine beiden optischen Isomeren mit Hilfe optisch aktiver Weinsäure aufgetrennt werden kann. D(-)-Weinsäure bildet ein kristallines Tartrat mit dem linksdrehenden Arnin, währen L(+)-Weinsäure ein kristallines Tartrat mit dem rechtsdrehenden Am in bildet. Das freie Amin wird dann durch Auflösen des Tartrats in Wasser, Alkalischmachen des Mediums, Extrahieren des Amins und Destillieren desselben erhalten. Die Methode hat schlechte Reproduzierbarkeit beim Ausfällen des rohen Tartrats und führt zu niedrigen Ausbeuten (unter 40 %). Infolge der Tatsache, daß keine' Umkristallisation erfolgt, sondern stattdessen eine Reihe von Auslaugungen, verursacht ungenügende Reinheit des rohen Niederschlages sehr zeitraubende und im Erfolg zweifelhafte Reinigungsverfahren. Die Struktur der Kristalle in dem Rohniederschlag ist von einer Art, die das Reaktionsgemisch sehr zähflüssig und schwer filtrierbar macht.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Auftrennung von l-Athyl-2-aminomethylpyrrolidin.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Auftrennung von l-Äthvl-2-aminomethylpyrrolidin ohne die Nachteile der Methode, bei welcher Weinsäure verwendet wird, d.h. ohne schlechte Ausbeute und schlechte optische Reinheit, schlechte Reproduzierbarkeit, Mangel an ürnkristaliisierbarkeit und grober Kristalle.

Das Verfahren nach der Erfindung besteht in einer Auftrennung der optischen Isomeren von l-Äthyl-2-aminomethylpyrro-

lidin durch Bildung von Salzen mit (-)-Di-p-toIuoyl-L-weinsäure oder mit (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure.

COOH

EC-Q-CO-

Q-CO

HC-O-CO-

COOH

Di-p-toluoyl-weinsäure

Vier verschiedene Diastereomere werden nach der Methode der vorliegenden Erfindung erhalten. Sie wurden bisher in der Literatur nicht beschrieben:

(-r ) -Di-p-toluoyl-D-tartrat von Lävo-l-äthyl-2-aminomethylpyrrolidin,

(-)-Di-p-toluoyl-L-tartrat von Dextro-l-äthyi-2-aminomethylpyrrolidin,

(-)-Di-p-toluoyl-L-tartrat von Lävo-l-äthyl-2-aminomethyi-. pyrrolidin oder

(f)-Di-p-tolucyl-D-tartrat von Dextro-l-äthyl-2-äminomethyipyrrolidin.

Die Diasterecmeren können durch direkte Ausfällung oder durch ein zweistufiges Verfahren hergestellt werden.

A. Direkte Ausfällung bedeutet, da.3

ein kristallines Salz isoliert wird, während das andere Diastereomere in der Mutterlauge gelöst bleibt. Das linksdrehende Amin wird mit linksdrehender (-)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure in einer Lösung von Wasser/Methanol {vorzugsweise Verhältnis 1 bis 1,2 Volumen/Volumen) ausgefällt und isoliert, während das rechtsdrehende Amin (mit (-)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure) in der Mutterlauge verbleibt .

Entsprechend wird rechtsdrehendes Amiη mit rechtsdrehender (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure ausgefällt und isoliert, -während das linksdrehende Arnin (mit ( + ) -Di-p-toluoyl-D-weinsäure) in der Mutterlauge verbleibt.

B. In dem zweistufigen Verfahren werden die beiden Diastereomeren einzeln isoliert. Rechtsdrehendes Amin wird mit rechtsdrehender .(-)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure in einer Lösung von reinem Methanol ausgefällt und dann isoliert. Durch Zugabe von Wasser (Verhältnis Wasser/Methanol 1,0 bis 1,5 [Volumen/Volumen]) zu der Methanolmutterlauge erhält man ein kristallines Salz von linksdrehendem Amin und linksdrehender Säure.

Entsprechend wird linksdrehendes Amin mit rechtsdrehender (+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure in einer Lösung von reinem Methanol ausgefällt, und durch Behandlung der Methanolmutterlauge mit Wasser erhält man ein kristallines Salz von rechtsdrehendem Amin und rechtsdrehender Säure.

Um das optisch aktive l-Äthyl-2-aminomethy!pyrrolidin zu erhalten, wird' das entsprechende Diastsreomere mit einer herkömmlichen Methode behandelt, d.h. das Diastereomere wird in Wasser gelöst, das Medium wird alkalisch gemacht, das Amin wird extrahiert und destilliert.

Bei Verwendung des Verfahrens nach der Erfindung wurde das Amin ( -)-l-Äthyl-2-aminornethylpyrrolidin mit einer Reinheit bis zu 96 % und in einer Ausbeute von 85 % mit (-)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure (Monohydrat) in einem zweistufigen Verfahren hergestellt. Entsprechend wurde (+ ) -l-Äthyl-2-arninomethylpyrrolidin bis zu einer Reinheit von 90 % und in einer Ausbeute von 85 % hergestellt.

Optische Reinheiten kann man durch ümkristallisation aus reinem Methanol oder aus einem Gemisch von Methanol und Wasser erhalten.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

?S£5iiriyD2_ ZPJL _ ^^^ίΐΕΊ.^Ι^^Χ.Ιτί^Τ.^^ϊΐ.^.'ζ. _ Y 2. ¹I _ 1 ί 2 IS § ^i § L¹ § S Z dem 1—Äth νΐ — 2 — aminomethVloVr^rol ί d±ri( airjekceMe th\oae)

60 g (-)-Di-p-toluoyl-L-we-insäure (Monohydrat) wurden in '3 00 ml iMethanol in einem 1 1-Dreihalsrundkolben aufgelöst, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestattet war. 18,4 g racemisches l-Äthyl-2-aminomethy!pyrrolidin wurden während 15 Minuten durch den Tropftrichter eingeführt, ohne daß die Temperatur 30° C überstieg. Die transparente Lösung wurde 15 Minuten auf 25° C gehalten, wonach etwa 300 ml Wasser während ca. 30 Minuten zugesetzt wurden. Die Zugabe vor. Keimkristallen bei 20 bis 25° C initiierte die Kristallisation, die bei Raumtemperatur während 1 Stunde weiter ging. Vor der Filtration wurde die Suspension auf 10° C gekühlt, und das Filtrat wurde mit 50 ml eisgekühltem Wasser gewaschen. Ausbeute: 65 1. Reinheit: 91 % (-)-Amin.

Die Herstellung des Salzes des rechtsdrehenden l-Athyl-2-aminomethylpyrroiidins erfolgt auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, durch Austausch der iinksdrehenden Saure gegen die rechtsdrehende Säure. Entsprechende Ausbeute und Reinheit wird erhalten.

Beispiel 2 30

demHDifliS-5§^§{2§22^eE}IZ'5i-rYi:Z = I

40 g (-)-Di-p-tciuoyi-L-weinsäure (Monohydrat) wurden in 120 ml Methanol in einem 250 ml-Dreihalsrundkolben aufgelöst, der mit. einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen war. 12,7 g racemisches

-ο-Ι l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin wurden unter Rührend während 15 iMinuten durch den Tropf trichter eingeführt, ohne daß die Temperatur 20° C überstieg. Nach der Zugabe von Keimkristallen und dem Kühlen auf 5 bis 15° C fiel Salz des rechtsdre-

henden Amins aus. Nach der Kristallisation während 2 Stunden wurden 24 g (-)-Di-p-toluoyl-L-tartrat von rechtsdrehendem l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin erhalten und mit 10 ml eisgekühltem Methanol gewaschen. Ausbeute: 90 %. Reinheit: 90 % (+)-Amin.

100 ml Wasser wurden während 15 Minuten zu der Mutterlauge zugegeben, die' sich auf Raumtemperatur befand. Nach der Zugabe von Keimkristallen bei Raumtemperatur fiel das Salz des linksdrehenden Amins aus. Nach der Kristallisation während 2 Stunden (1 Stunde bei 20° C und 1 Stunde bei 10° C) wurden 21,9 g (-)-Di-p-toluoyl-L-tartrat von linksdrehendem l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin erhalten und mit 10 ml eisgekühltem wasser gewaschen. Ausbeute: 86 %. Reinheit: 96 % (-)-Amin.

Wenn ( +) -Di-p-toluoyl-D-weinsäure (Mononydrat) verwendet wurde-, war das Verfahren das gleiche, doch war das zunächst isolierte Salz ( + )-Di-p-toluoyl-D-tartrat von linksdrehendem i-Äthyl-2-aminomethy!pyrrolidin, und das zweite war .(->-)-Dip-toluoyl-D-tartrat von rechtsdrehendem l-Äthyl-2-aminomethy!pyrrolidin.

Beispiel 3 y mk r i s t a 11 i s a t i ο η _ von_ _ (_-_ )_H^i.^P_^^o_^uj^^^^^i^a_rjtr_a_t_ _Y_q η _ 1 i η k s ^

15,7 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung (Reinhext: 74 % (-)-Amin) wurden unter Erhitzen in 3 0 ml Methanol gelöst. Bei Raumtemperatur wurden dann 30 ml Wasser zu dem Dreihalsrundkolben durch den Tropftrichter zugesetzt. Nach der Zugabe von Keimkristallen fiel die in der Überschrift

angegebene Verbindung aus und wurde bei 10° C nach 2 Stunden abfiltriert und mit 5 ml Wasser gewaschen. Ausbeute: 82 %, Reinheit: 91 % (-)-Amin.

δ (-)-Di-p-toluoyl-L-tartrat von rechtsdrehendem l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin wurde in der gleichen Weise kristallisiert.

Beispiel 4 10

UmkristallisationyonLilL'l?^:L"lH"lt°l}i°Yi"L?~^LiJl^L^j- Y°51 inks—

15 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung (Reinheit: 8 5 % (-)-Amin) wurden unter Erhitzen in 3 5 ml Methanol aufgelöst. Nach der Zugabe von Keimkristallen bei 4 5 bis 50° C fiel die in der Überschrift angegebene Verbindung wieder aus, und nach einer Kristallisationszeit von 1- Stunde konnte sei bei 10° C abfiltriert und mit 10 ml eisgekühltem Methanol gewaschen werden. Ausbeute: 30 %. Reinheit: 96 % (-)-Amin.

(-)-Di-p-tcluoyl-D-tartrat von rechtdrehendem l-Äthyl-2-aminomethy!pyrrolidin wurde in der gleichen Weise umkristallisiert.

Claims

Erfindungsanspruch

Verfahren zur Herstellung eines der Diastereomeren

(τ)-Di-p-toluoyl-D-tar.trat von Lävo-l-äthyl-2-aminomethylpyrrolidin,

(-)-Di-p-toluoyl-L-tartrat .von Dextro-l-äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, .

(-)-Di-p-toluoyl-L-tartrat von Lävo-l-äthyl-2-aminomethylpyrrolidin oder

(+)-Di-p-toluoyl-D-tartrat von Dextro-l-äthyl-2-aminomethylpyrrolidin

gekennzeichnet dadurch, daß man racemisches l-Athyi-2-amincmethylpyrrolidin in wäßrigem Methanol auflöst und rr.it (-)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure behandelt, wobei (-)-Di-p-toluoyl-L-tartrat von Lävo-l-äthyl-2-aminomethylpyrrolidin kristallisiert und isoliert, wird und (-)-Di-p-toluoyl-L-tartrat von Dextro-l-äthyi-2-aminomethylpyrroldin in der Mutterlauge bleibt oder daß man racemisches l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin mit (-)-Di-p-toluoyl-L-weinsäure in Methanol behandelt, wobei (-)-Di-p-toluoyl-L-tartrat von Dextrc-i-äthyi-2-aminomethylpyrrolidin kristallisiert und isoliert wird, wonach man Wasser zu der Methanclurutterlauge zugibt und so (-)-Di-p-toluoyl-L-tartrat von Lävo-l-äthyl-2-aminomethylpyrrolidin kristallisiert oder daß man das Verfahren zur Herstellung der Diastereomeren in umgekehrter Reihenfolge 'durch Behandlung von racemischem l-Äthyi-2-aminomethylpyrrolidin mit [+)-Di-p-toluoyl-D-weinsäure durchführt.