DE1443297C3 - 20.07.61 USA 125373 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalamidsäurederivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel Mallinckrodt Chemical Works, St. Louis, Mo. (V.St.A.) - Google Patents

Description

O ώ — ν ! ρ _ Q

' J . , ^Ri

C-OH _Η

(Π)

^J R,

i5 in der R₁ und R₂ je ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und R₃ ein nied-

' ^J " ' *" , ^Ki riger aliphatischer Acylrest ist und deren pharmazeu-

' ν tisch anwendbare Salze oder niedermolekulare Alkyl-

ester.

² so Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Ver

fahren zur Herstellung der 5-Amino-2,4,6-trijodiso-

in der R₁ und R₂ je ein Wasserstoffatom oder eine phthalamidsäurederivate der allgemeinen Formel II, Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und R₃ ein in der R₁, R₂ und R₃ die vorstehend angegebene Be-Biedriger aliphatischer Acylrest ist, und deren phar- deutung haben, welches dadurch gekennzeichnet ist, Biazeutisch anwendbare Salze oder niedermoleku- as daß man ein 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid lare Alkylester. der allgemeinen Formel I

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen

Bach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß O

Bian ein 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid

der allgemeinen Formel I 30 q q^

J J

Ί μ

H₂N ! C-O

|j <■> N^

H₂N^c-⁰ _Ri <*

N in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung

\ _R haben, in an sich bekannter Weise mit einem Acylie-

² rungsmittel umsetzt und das so erhaltene 5-Amino-

45 2,4,6-trijodisophthalamidsäurederivat gegebenenfalls

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Be- in an sich bekannter Weise in ein Salz mit einem phar-

deutung haben, in an sich bekannter Weise mit mazeutisch anwendbaren Kation oder in einen nieder-

einem Acylierungsmittel umsetzt und das so er- molekularen Alkylester überführt. Als Acylierungs-

haltene 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalamidsäure- mittel kann dabei vorzugsweise Acetylchlorid, Proderivat gegebenenfalls in an sich bekannter Weise 50 pionylchlorid, Caproylchlorid oder Essigsäureanhydrid

in ein Salz mit einem pharmazeutisch anwendbaren verwendet werden. Die Acylierung findet zweckmäßig

Kation oder in einen niedermolekularen Alkylester in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie ins-

Cberführt. besondere in Dimethylformamid oder Dimethylacet-

3. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeich- amid, statt.

Bet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 als 55 Gegenstand der Erfindung sind ferner Röntgen-•ktiven Bestandteil enthalten. kontrastmittel, die eine Verbindung der Formel Ii

als aktiven Bestandteil enthalten.

Die Herstellung des als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren dienenden 5-Amino-60 2,4,6-trijodisophthaIsäurcamids der allgemeinen For-

mel I kann nach folgenden Verfahren durchgeführt

werden.

Ausgehend von 5-Nitro-isophthalsäure, kann diese

zunächst nach bekannten Verfahren in den Dialkyl-

65 ester, z. B. den Dimethyl- oder Diäthylester, umge-

Gegenstand der Erfindung sind 5-Amino-2,4,6-tri- wandelt werden. Eine der Estergruppen wird dann fodisophthalamidsäurederivate der allgemeinen For- nach einem Verfahren selektiv hydrolysiert, bei dem mel II eine Lösung des Diesters in einem geeigneten Lösungs-

3 4

mittel mit einem Äquivalent einer starken Base, z. B. einem Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol,

mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorsichtig be- gelöst ist, oder mit einem Salz dieser Säure in wäßriger

handelt wird. In dem verwendeten Lösungsmittel soll- Lösung erfolgen. Die Nitrogruppe kann auch durch

ten vorzugsweise alle Umsetzungsteilnehmer unter den andere Reduktionsmittel reduziert werden,

verwendeten Umsetzungsbedingungen mindestens mä- 5 Nach einem anderen Verfahren wird ein Monoester

Big löslich sein. Toluol und Gemische aus Methanol der 5-Amino-isophthalsäure mit Thionylchlorid be-

und Aceton haben sich als geeignet erwiesen. Neben handelt, worauf das erhaltene ß-Carbalkoxy-S-thio-

anderen Lösungsmitteln können für diesen Zweck nylaminobenzoylhalogenid mit Ammoniumhydroxyd

auch Benzol und Xylol verwendet werden. Der Mono- unter Bildung von 5-Amino-isophthalsäureamid um-

ester kann auch aus der Säure direkt hergestellt io gesetzt wird, das dann nach den oben beschriebenen

werden. Verfahren jodiert werden kann.

Bei der Behandlung des Monoesters mit einem pri- Die 5-Amino-isophthalsäure kann z. B. auch in

mären niederen Alkylamin wird ein 5-Nitro-isophthaI- ihren Dialkylester umgewandelt werden, worauf der

säurealkylamid erhalten. Bei der Reduktion der Nitro- Monoester durch selektive Hydrolyse hergestellt wird,

gruppe, z. B. durch katalytische Hydrierung, wird das 15 Der Monoester wird dann mit Thionylchlorid behan-

entsprechende 5-Amino-isophthalsäurealkylamid er- delt, worauf das erhaltene 3-Carbalkoxy-5-thionyl-

halten, das dann in die entsprechende Trijodverbin- aminobenzoylchiorid mit Dimethylamin umgesetzt

dung durch Jodieren mit einem geeigneten Mittel, z. B. und das erhaltene Produkt zu dem entsprechenden

mit Jodmonochlorid oder Kaliumjoddichlorid, um- 5-Amino-isophthalsäure-dimethylamid hydrolysiert

gewandelt werden kann. ao wird, das dann, wie oben beschrieben, jodiert wird.

Bei der Behandlung des Monoesters mit Ammo- Die katalytische Hydrierung des 5-Nitro-isophthal-

niumhydroxyd wird 5-Nitro-isophthalsäureamid er- säure-dimethylamids kann entweder mit der freien

halten. Die Reduktion der Nitrogruppe, z. B. durch Säure, die in einem Lösungsmittel gelöst ist, oder mit

katalytische Hydrierung, führt zu 5-Aminophthal- dem Salz dieser Säure in wäßriger Lösung erfolgen,

säureamid, das dann durch Jodieren mit einem geeig- 25 Die Nitrogruppe kann auch durch andere Reduktions-

neten Mittel in die entsprechende Trijodverbindung mittel reduziert werden,

umgewandelt wird. Bei einem weiteren Verfahren wird ein Monoester

Ein 5-Amino-isophthalsäurealkylamid kann ferner der 5-Amino-isophthalsäure mit Thionylchlorid be-

z. B. nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem handelt, das erhaltene S-Carbalkoxy-S-thionylamino-

5-Amino-isophthalsäure in den entsprechenden Di- 30 benzoylchlorid mit einem primären Amin umgesetzt

alkylester umgewandelt, durch selektive Hydrolyse der und das Produkt zu dem entsprechenden 5-Amino-

Monoester hergestellt und der Monoester mit einem isophthalsäurealkylamid hydrolysiert, das dann, wie

Alkylamin behandelt wird. Bei dieser Ausführungs- oben beschrieben, jodiert wird.

form wird daher die Nitrogruppe in einer früheren Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin-Stufe des Verfahrens zur Amine gruppe reduziert. 35 düngen:

Bei einem weiteren Verfahren wird ein 5-Nitroiso- Die nach einem der vorstehenden Verfahren erhal-

phthalsäurealkylamid hergestellt, indem ein Mono- tene Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I

ester der 5-Nitroisophthalsäure in das entsprechende wird nunmehr nach dem Verfahren der Erfindung mit

Monosäurehalogenid O-Carbalkoxy-S-nitrobenzoyl- einem Acylierungsmittel, z. B. mit (1) einem niederen

halogenid) umgewandelt und dieses Halogenid dann 40 Acylhalogenid oder (2) einem niederen Alkansäure-

mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt anhydrid, in Gegenwart eines Katalysators, wie Schwe-

wird. feisäure oder Perchlorsäure, umgesetzt, wobei das

Die katalytische Hydrierung des 5-Nitro-isophthal- 5-Acylamino-2,4,6-trijodisophthalsäurealkylamid der

säurealkylamids oder des 5-Nitro-isophthalsäuredi- allgemeinen Formel II erhalten wird. Die Acylierung

alkylamids kann entweder mit der freien Säure, die in 45 wird gewöhnlich in einem geeigneten inerten Lösungs-

einem Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, mittel, wie Dimethylacetamid oder Dimethylform-

gelöst ist, oder mit einem Salz dieser Säure in wäßriger amid, durchgeführt, obwohl gegebenenfalls auch ein

Lösung erfolgen. Die Nitrogruppe kann auch mit an- Überschuß des Acylierungsmittels als geeignetes Um-

deren Reduktionsmitteln, z. B. mit metallischem Zink setzungsmedium dienen kann. Nach der Hydrolyse des

in einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid, 50 überschüssigen Acylierungsmittels kann die Alkyl-

durchgeführt werden. aminoverbindung nach bekannten Verfahren abge-

Das 5-Amino-isophthalsäureamid kann z. B. auch trennt und gereinigt werden. Geeignete Salze und

nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem Ester der zuletzt angegebenen Verbindungen können

5-Amino-isophthalsäure in ihrem Dialkylester umge- nach üblichen Verfahren hergestellt werden,

wandelt, durch selektive Hydrolyse der Monoester 55 Die erfindungsgemäßen Trijodisophthalsäureamid-

hergestellt und der Monoester mit Ammonium- derivate sind zur Herstellung von Röntgenkontrast-

hydroxyd behandelt wird. Auch bei dieser Ausfüh- mitteln geeignet. Konzentrierte sterile wäßrige Lö-

rungsform wird somit die Nitrogruppe in einer frühe- sungen von Salzen dieser Säuren mit umgiftigen Katio-

ren Stufe des Verfahrens in eine Aminogruppe um- nen besitzen z. B. eine geringe Giftigkeit und enthalten

gewandelt. 60 organisch gebundenes und physiologisch praktisch

Bei einem weiteren Verfahren wird das 5-Nitroiso- inertes Jod in hoher Konzentration, so daß dieser Lö-

phthalsäureamid hergestellt, indem ein Monoester der sungen intravaskulär verabreicht werden können.

5-Nitro-isophthalsäure in das entsprechende Mono- Die niederen Glieder dieser Reihe werden vorwiegend

säurehalogenid O-Carbalkoxy-S-nitrobenzoylhaloge- über das Harnsystem ausgeschieden. Die Natrium-

nid) umgewandelt und dieses Säurehalogenid mit Am- 65 und Methylglucaminsalze sind zur Herstellung von

moniumhydroxyd umgesetzt wird. Lösungen für die intravaskuläre Injektion bei urogra-

Die katalytische Hydrierung des 5-Nitro-isophthal- phischen und vasographischen Darstellungsverfahren,

säureamids kann entweder mit der freien Säure, die in z. B. bei der Angiocardiographie, Arteriographie,

Nephrographie und Venographie, besonders brauchbar.

Dispersionen von wasserunlöslichen Derivaten, wie von den Estern, sind ebenfalls brauchbar und können z. B. zum Sichtbarmachen vr>n hohlen Organen und Kohlräumen verwendet werden, die äußere öffnungen aufweisen, durch die das Kontrastmittel bei der Vorbereitung der Untersuchung eingeführt und nach der Untersuchung wieder entfernt werden kann/

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Herstellung anderer Arten von Kontrastmitteln, z. B. von nicht wäßrigen Dispersionen, brauchbar.

Die Bewertung von jodierten Verbindungen, die in Form wäßriger Lösungen als Kontrastmittel verwendet werden sollen, wird vor allem durch ihre Undurchlässigkeit für Röntgenstrahlen und durch ihre systemasche Giftigkeit und lokale Gewebegiftigkeit bestimmt. Die erfindungsgemäß vorzugsweise verwendeten Verbindungen sind in dieser Hinsicht den bisher bekannten bevorzugten Verbindungen überlegen. Das wird durch die folgenden Vergleichsversuche deutlich.

Als bisher beste Röntgenkontrastmedien gelten die wasserlöslichen Natrium- und N-Methylglucaminsalze von zwei homologen Verbindungen, und zwar von 3,5-Bisacetamino-2,4,6-trijodbenzoesäure und 3,5-Bispropionamino-2,4,6-trijodbenzoesäure. Für den vorliegenden Zweck können diese beiden Verbindungen als praktisch gleichwertig angesehen werden. Aus diesem Grunde wird daher die Bisacetaminoverbindung für die Vergleichsversuche verwendet. Diese Verbindung ist auch als Diatrizoinsäure bekannt, während ihre Salze als Diatrizoate bezeichnet werden (vgl. die britischen Patentschriften 748 319 und 764 104). Die Vergleichsversuche wurden zwischen Diatrizoinsäure als bekanntem Mittel und 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-methylamid und 5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäureamid, die erfindungsgemäße Verbindungen darstellen, durchgeführt.

Die Undurchlässigkeit eines Kontrastmittels für Röntgenstrahlen wird von dem Jodgehalt des Mittels und von dessen Konzentration in dem Medium bestimmt. Die oberste erreichbare Konzentration wird selbstverständlich von der Löslichkeit des Mittels begrenzt. In Tabelle 1 sind diese Eigenschaften der beiden Mittel, durch die die Undurchlässigkeit für Röntgenstrahlen bestimmt wird, angegeben.

Tabelle 1 Tabelle 2

Strahlenundurchlässiges Mittel

Strahlenundurchlässiges Mittel	Jod (%)	Löslichkeit des Natriumsalzes in Wasser bei 25° C (Gewichtsprozent/ Volumen)
Diatrizoinsäure 5-Acetamino-2,4,6-trijod- isophthalsäuremethy'i- amid S-Acetamino^^o-trijod- isophthalsäureamid	62.0 62,0 63,5	55 ungefähr 85 ungefähr 85

Akute intravenöse LD₅ für Mäuse (g/kg)

14,0*) 19,2

Natriumdiatrizoat

5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamid, Natriumsalz ... 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthal-

säureamid, Natriumsalz 21,2

_χο *) Hoppe, Annals N. Y. Acad. Bd. 78, S. 729 (2. Juli 1959).

Eine Schädigung der Hirnblutungsgrenze bei Laboratoriumstieren ist als ein bedeutsames Merkmal für lokale Gewebegiftigkeit beschrieben worden. Bei der Untersuchung nach einem abgeänderten Verfahren des von Wh iteleather und DeSaussure (Radiology, 67, 537 bis 543, Oktober 1956) beschriebenen Verfahrens hat das Natriumsalz des 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamids und des 5-Acet-

ao amino-2,4,6-trijodisophthalsäureamids auf ctie Hirnblutungsgrenze von Hunden eine günstigere Wirkung als Natriumdiatrizoat.

Aus den durchgeführten Vergleichsversuchen ist somit ersichtlich, daß die mit Hilfe der nach dem vor-

»5 liegenden Verfahren hergestellten Verbindungen erhaltenen Röntgenkontrastmittel den Kontrastmitteln auf der Basis von Diatrizoaten deutlich überlegen sind. Weitere Vergleichsversuche an Mäusen und Hunden ergaben, daß die LD_B0-Werte der Röntgenkontrastmittel gemäß der deutschen Patentschrift 1 060 094 und der österreichischen Patentschrift 207 997 erheblich niedriger liegen als die mit den erfindungsgemäßen Verfahrensprodukten erhaltenen LD₆₀-Werte. Auch ist die Toxizität dieser bereits bekannten Kontrastmittel, die an Hand der Gehirnblutungsgrenze und der Atmungsbeeinträchtigung bestimmt wurde, weitaus größer als die Toxizität der erfindungsgemäßen Produkte.

Bestimmung der LD₅₀-Werte bei Mäusen bei intravenöser Injektion

LD₆₀ (mg/kg)

Die akute intravenöse LD₆₀ für Laboratoriumstiere wird gewöhnlich bei der Bewertung der systemischen Giftigkeit der strahlenundurchlässigen Mittel als Maß verwendet. Die Vergleichsangaben für diese beiden Mittel sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben.

N-Methylglucaminsalz der

5-Acetamido-2,4,6-trijod-

N-methylisophthalaminsäure 18600

60%ige, sterile wäßrige Lösung.. 16000

(3 Versuche) 18400

Natriumsalz der 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalaminsäure,

80 %ige, sterile wäßrige Lösung 19 000

(2 Versuche) 18600

N-Methylglucaminsalz der

5-Butyramido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalaminsäure

etwa 17800

Natriumsalz der 2,4,6-Trijod-

5-acetyIamino-isophthalsäure (Beispiel 5 der deutschen
Patentschrift 1 060 094):

Von der Anmelderin bestimmt 11200 bis 14200 Nach der deutschen Patentschrift 1 060 094 (Spalte 3,

Zeilen 13 bis 17) 5000 bis lOOOO

Natriumsalz der 2,4,6-Trijod-

5-butyryiaminoisophthalsäure (Beispiel 8 der deutschen

Patentschrift 1 060 094) 10000 bis 14000

N-Methylglucaminsalz der
2,4,6-Trijod-5-acelylamino-

3-ureidobenzoesäure

(Die Säure ist die Verbindung
aus Beispiel 4 der österreichischen Patentschrift 207 997)

Nach Beispiel 4 der österreichischen Patentschrift 207 997 . 2,4,6-Trijod-5-amino-3-w,f)-di-

zwischen 10000 und 21 500 (12100 bei Ratten)

14100

methylureidobenzoesäure .... 12400

(Verbindung der Beispiele 11 (bei Ratten)

und 12 der österreichischen
Patentschrift 207 997)

Es wurden folgende Versuche durchgeführt:

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

COOCH,

Beispiel 1

A. Herstellung des Ausgangsstoffs a) 5-Nitroisophthalsäuremoncmethylester COONa

COOH

NaOH

COOCH,

O₂N H +

J— COOHC₃

O₀N—

J— COOCH₃

Eine 1 η wäßrige Natriumhydroxydlösung (0,02 Äquivalent) wurde bei Raumtemperatur unter schnellem Rühren einer Lösung von 5-Nitroisophthalsäuredimethylester (4,8 g, 0,02 Mol) in Aceton-Methanol (je 100 ecm) zugesetzt. Die klare Lösung nahm sofort eine tief rot - purpurne Farbe an, die sich innerhalb von 25 Minuten allmählich zu einer braunen Farbe aufhellte. Beim Stehenlassen über Nacht nahm die Lösung eine fahle blaßrote Farbe an.

Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit warmem Wasser (50 ecm) extrahiert. Der Rückstand des nicht verseiften Diesters (0,23 g, 35

4,2%, Schmelzpunkt 115 bis 117 ⁰C) wurde abfiltriert, worauf das Filtrat zwecks Abscheidung des rohen Monomethylesters von 5-Nitroisophthalsäure angesäuert wurde. Ausbeute 3,4 g (75%), Schmelzpunkt 170,5 bis 175,5°C.

Das oben beschriebene Verfahren wurde in etwas abgeänderter Weise in größerem Maßstab wiederholt. Die wäßrige Natriumhydroxydlösung wurde durch methanolische Kaliumhydroxydlösung ersetzt, und als Lösungsmittel für die 5-Nitroisophthalsäure wurde Aceton verwendet. Ausbeute 78%, Schmelzpunkt 175 bis 179 ⁰C (korrigiert).

b) 5-N itroisophthalsäuremethylamid COOH COOH · NH₂CH₃

-^x CH₃NH₂ (Überschuß) r-^=- H +

J-COOCH₃ O₂N-1 J-CONHCH₃ O₂N

COOH

CONHCH₃

Roher 5 - Nitroisophthalsäuremonomethylester (46,3 g, 0,21 Mol) wurde in einer 35 %igen wäßrigen Methylaminlösung (500 ecm) gelöst. Beim Stehenlassen wurde die orangefarbene Lösung blutrot. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht auf einem Dampfbad eingedampft, worauf der abgekühlte Rückstand mit 50 ecm Wasser behandelt und die Lösung mit Salzsäure angesäuert wurde. Die dabei erhaltene gelbe Abscheidung von rohem 5-Nitroisophthalsäuremethylamid wurde abgetrennt und getrocknet (Neutralisationsäquivalent 216; Ausbeute 41,5 g). Nach erneutem Lösen dieser Säure in verdünnter Ammoniaklösung wurde die erhaltene Lösung (pH-Wert 5,2) mit Holzkohle behandelt. Beim Ansäuern der behandelten Lösung wurde ein fahlgelbes Produkt mit einem Neutralisationsäquivalent von 213 erhalten. Ein klein» Anteil (10 g) wurde aus einem Wasser-Äthanolgemiscb im Verhältnis 1:1 (300 ecm) umkristallisiert, wobei das orangefarbene 5-Nitroisophthalsäuremethylamic erhalten wurde. Schmelzpunkt 251 bis 252,5 ⁰C. Be rechnet für C₉HgN₂O₅: N 12,5%; Neutralisations äquivalent 224; gefunden: N 12,3%; Neutralisations äquivalent 222.

c) 5-Amino-isophthalsäuremethyiamid COOH COOH

H*/Pd

CONHCH₈ H₁₁N-!

—CONHCH,

Rohes 5 - Nitroisophthalsäuremethylamid (Neutralisationsäquivalent 216; 11,2 g; 0,05 Mol) wurde in einer Hydrierungsvorrichtung unter geringem Druck mit Wasserstoff reduziert. Als Lösungsmittel wurde wasserfreies Methanol (250 ecm) und als Katalysator 5% Palladium auf Aktivkohle, die in 10 ecm Wasser aufgeschlämmt worden war, verwendet. Nachdem die

10

theoretische Menge Wasserstoff für die Reduktion der Nitrogruppe aufgenommen worden war, wurde die Lösung zwecks Etnfernung des Katalysators abfiltriert und das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wobei rohes 5-Amino-isophthalsäuremethyI-amid als weißer Rückstand zurückblieb. Schmelzpunkt 227 bis 23O°C (korrigiert).

d) 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamid

COOH COOH

JC1/HC1

H₂N-¹L -CONHCH₃

H₂N —'■

„—CONHCH;,

a) Das nach der beschriebenen Arbeitsweise erhaltene rohe 5-Amino-isophthalsäuremethylamidwurde in Salzsäure (100 ecm konzentrierte Säure und 100 ecm Wasser) gelöst, worauf diese Lösung auf I 1 Wasser verdünnt wurde. Jodmonochlorid (27,4 g 95%igen Jodmonochlorids; 0,16 Mol) in konzentrierter Salzsäure (30 ecm) wurde unter Rühren in einem Anteil der auf 54°C gehaltenen Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde dann auf einem Wasserbad erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung auf 1,5 1 verdünnt, wobei nach einer 3stündigen Umsetzungszeit die Titration eines aliquoten Anteils ergab, daß 50% des Jodmonochlorids verbraucht worden waren.

Die Abscheidung einer festen Substanz begann nach einer Umsetzungszeit von 3³/< Stunden (75°C). Die Lösung wurde in Abständen erhitzt und 4 Tage lang gerührt, wobei am 3. Tag 10 g 95 %igen Jodmonochlorids zugesetzt wurden. Die Titration eines aliquoten Anteils nach 4 Tagen ergab, daß 96% der theoretischen Menge an Jodmonochlorid verbraucht worden waren. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde

abnitriert, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck bei 75°C getrocknet. Die Ausbeute an 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamid betrug 20,6 g; Schmelzpunkt 266 bis 268°C (Zersetzung); berechnet für C₉H₇J₃N₂O₃: Neutralisationsäquivalent 572; gefundenes Neutralisationsäquivalent 568.

b) Eine l,95molare Lösung von Kaliumjoddichlorid (1144 ecm; 2,22 Mol) wurde unter Rühren im Verlauf von 0,5 Stunden einer Suspension von 5-Aminoisophthalsäuremethylamid (196 g; 1,01 Mol) in 2,5 1 Wasser zugesetzt. Nach weiterem 3stündigem Rühren wurde eine Lösung von Natriumhydroxyd (88 g, 2,2 Mol NaOH in 200 ecm Wasser) zugesetzt. Dann wurde ein weiterer Anteil der l,95molaren Lösung von Kaliumjoddichlorid (522 ecm; 1,01 Mol) im Verlauf von 0,5 Stunden hinzugefügt. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht gerührt, worauf das Rohprodukt abfiltriert und durch Umwandeln in das Ammoniumsalz und dann in die freie Säure gereinigt wurde. Die Ausbeute an 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuremethylamid betrug 310 g (53,6%).

COOH

B. Verfahren der Erfindung 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethyIamid

COOH

H₂N —λ

<— J
^,-CONHCH₃

Acetylierungsmittel CH₃CON(CHj)₂ J-.

CH₁CONH

^ j

^--CONHCH₃

Rohes 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamid (21,0 g) wurde in warmem Dimethylacetamid (40 ecm) gelöst, worauf Acetanhydrid (30 ecm) und konzentrierte Schwefelsäure (2 Tropfen) zugesetzt wurden. Diese Lösung wurde auf einem Wasserbad 2 Stunden und dann 5 Minuten auf 110^cC erhitzt und schließlich abgekühlt. Wasser und Ammoniumhydroxyd wurden zwecks Zerstörung des überschüssigen Acetanhydrids zugesetzt, worauf das Gemisch auf ein Volumen von 50 ecm eingedampft wurde. Beim Ansäuern der abgekühlten Lösung mit konzentrierter Salzsäure wurde eine gelbbraungefärbte Festsubstanz abgeschieden. Das Rohprodukt wurde in 10 ecm Wasser gelöst, das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd enthielt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Essigsäure auf 4,5 eingestellt, worauf die Lösung mit Aktivkohle behandelt wurde. Di« farblose Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäun angesäuert und abgekühlt, worauf die Abscheidunj abfiltriert und unter verringertem Druck getrockne wurde. Das erhaltene 5-Acetamino-2,4,6-trijodiso phthalsäuremethylamid zersetzte sich oberhalb voi 285° C und schmolz nicht unterhalb von 300⁰C. Be rechnet für C_nH₉J₃N₁O₄: J 62,0%, Neutralisations äquivalent 614; gefunden: J 60,0%, Neutralisations äquivalent 607.

Beispiel 2

Acetylchlorid (17 ecm, 0,24 Mol) wurde in Anteil© im Verlauf von 10 Minuten einer Aufschlämmung voi 5 - Amino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäuremethylami (57,2 g, 0,1 Mol) in Dimethylacetamid (120 ecm) üb

ter Rühren zugesetzt. Die Auflösung erfolgte innerhalb von 0,5 bis 1 Stunde, worauf nach einer Gesamtdauer von 1,5 Stunden 20 ecm Wasser zugesetzt und das Umsetzungsgemisch zu einer dicken Aufschlämmung eingedampft wurde. Das Produkt wurde durch zweimaliges Lösen des entsprechenden Natriumsalzes und Abscheiden der freien Säure durch Zugeben von Mineralsäure gereinigt. Das erhaltene, nahezu farblose 5 - Acetamino - 2,4,6 - trijodisophthalsäuremethylamid zersetzte sich bei etwa 285°C, schmolz jedoch nicht unterhalb von 300⁰C. Ausbeute 47 g (76,5%). Berechnet für C_nH₉J₃N₂O₄: J 62,0%, Neutralisationsäquivalent 614; gefunden: J 61,8%, Neutralisationsäquivalent 619.

Beispiel 3

S-Acetamino^^o-trijodisophthalsäuremethylamid, Natriumsalz

5- Acetamino-2,4,6- trijodisophthalsäuremethylamid wurde in Wasser aufgeschlämmt und durch Zugeben einer äquivalenten Menge von Natriumhydroxyd gelöst. Beim Eindampfen der Lösung zur Trockne wurde das Natriumsalz des 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamids erhalten. Die Löslichkeit des Salzes in Wasser bei 25°C beträgt etwa 85 g je 100 ecm Lösung.

Die akute intravenöse LD₅₀ dieses Salzes beträgt bei männlichen Albinomäusen ungefähr 19,2 g/kg.

Durch die intravenöse Verabreichung einer Lösung dieses Salzes werden die Nieren eines Hundes durch Röntgenstrahlen in einer Weise darstellbar gemacht, die mit der durch Natriumdiatrizoat erzeugten vergleichbar ist.

Beispiel 4

S-Acetamino^^o-trijodisophthalsäuremethylamid, N-Methylglucaminsalz

Das N-Methylglucaminsalz des 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamids wird nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei jedoch an Stelle von Natriumhydroxyd eine äquivalente Menge N-Methylglucamin verwendet wird.

Wenn einem Hund eine Lösung dieses Salzes intravenös verabreicht wird, wird eine gute Darstellbarkeit der Nieren mit Röntgenstrahlen erzielt.

Beispiel 5

A. Herstellung des Ausgangsstoffs a) 5-Nitro-isophthalsäureäthylamid

5 - Nitro - isophthalsäuremonomethylester (56 g, 0,23 Mol) wurde zu einer 70%igen Lösung von Äthylamin (250 ecm) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde stehengelassen, Vs Stunde auf einem Wasserbad erhitzt und dann auf ein Volumen von 100 ecm eingedampft. Dann wurde ein gleiches Volumen Wasser zugesetzt, worauf der pH-Wert auf 4 bis 5 eingestellt, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und nitriert wurde. Beim Ansäuern der Lösung gegen Kongorot trennte sich ein öl ab, das bald kristallisierte. Das Rohprodukt wurde aus 50%igem Aceton umkristallisiert (200 ecm). Die Menge der ersten Fraktion des umkristallisierten 5 - Nitroisophthalsäureäthylamids betrug 30 g. Schmelzpunkt 206 bis 208 C. Berechnet für C₁₀H₁₀N₂O₅: Neutralisationsäquivalent 238,2; gefunden: Neutralisationsäquivalent 238. Das Infrarotspektrum des Produkts stimmte mit dem erwarteten überein. Eine zweite Fraktion von 14 g wurde durch Konzentrieren der Mutterlauge erhalten. Gesamtausbeute 44 g (80%).

b) 5-Amino-isophthalsäureäthylamid

5-Nitro-isophthalsäureäthylamid(41,7 g; 0,175 Mol) wurde in einer Lösung in Methanol mit Hilfe eines Pd/C-Katalysators unter Druck hydriert. Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der braune Rückstand aus rohem 5-Amino-isophthalsäureäthylamid wurde bei 12U°C getrocknet. Ausbeute 35,6 g (97,8%).

c) 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäureäthylamid

Eine Lösung von Kaliumjoddichlorid (193 ecm; 2molar) wurde im Verlauf von 1 Stunde einer wäßrigen Suspension (875 ecm) von 5-Amino-isophthalsäureäthylamid (35,6 g, 0,17 Mol), das nach Beispiel 5 b) hergestellt worden war, unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 3 Stunden gerührt, worauf eine Lösung von Natriumhydroxyd (13,7 g, 0,34 Mol NaOH, in 60 ecm Wasser) hinzugefügt wurde. Anschließend wurde ein weiterer Anteil einer 2molaren Lösung von Kaliumjoddichlorid (87,5 ecm, 0,175 Mol) im Verlauf von Vi Stunde zugesetzt. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt und das abgetrennte Produkt gewonnen wurde. Das Produkt wurde in Wasser (400 ecm), das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd enthielt, gelöst, worauf die Lösung angesäuert (pH-Wert 5) und mit Natriumbisulfit zwecks Entfernung von überschüssigem Jod behandelt wurde. Die heiße Lösung wurde dann mit entfärbender Aktivkohle behandelt, filtriert und langsam einer heißen Salzsäurelösung unter Rühren zugesetzt (21 ecm konzentrierte Salzsäure, mit 80 ecm Wasser verdünnt). Das Gemisch wurde über Nacht abgekühlt, worauf das Produkt abfiltriert, gewaschen und bei 115^DC getrocknet wurde. Dabei wurden 75,3 g eines Rohproduktes erhalten, das ein Neutralisationsäquivalent von 556 hatte. Dieses Rohprodukt wurde in Form des Natriumsalzes erneut gelöst und dann als freie Säure erneut abgeschieden. Die Ausbeute an S-Amino^^o-trijod-isophthalsäureäthylamid betrug 61,6 g (61 %).

Schmelzpunkt 242,5 bis 244,5°C (korrigiert) unter Zersetzung. Berechnet für C₁₀H₈N₂O₃J₃: Neutralisationsäquivalent 585,9; gefunden: Neutralisationsäquivalent i>78.
B. Verfahren der Erfindung

5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäureäthylamid

Acetylchlorid (18 ecm, 0,25 Mol) wurde einer Lö sung von 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäureäthylamk (61,6 g, 0,105 Mol) in Dimethylacetamid (120 ecm unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wurde IVa Stun den gerührt und dann auf einem Wasserbad zu einen Brei konzentriert. Dieser Brei wurde in Wasse (250 ecm), dem eine zum vollständigen Lösen aus reichende Menge Natriumhydroxyd zugegeben wor den war, gelöst. Konzentriertes Ammoniumhydroxyi (20 ecm) wurde dann zugesetzt, worauf die Lösun ¹If, Stunde auf dem Wasserbad erhitzt wurde. Die Lö sung wurde dann schwach angesäuert (pH 5), mit em färbender Aktivkohle behandelt und schließlich ab nitriert. Das dunkelrote Filtrat wurde langsam eine heißen Lösung von Salzsäure (15 ecm konzentriert Säure, mit 85 ecm Wasser verdünnt) unter Rühren zi

13 14

gesetzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde das D e i s ρ i e I 9

rohe 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäureäthyIamid

abgetrennt. Das Rohprodukt wurde durch erneutes S-Propionylamino^A

Abscheiden aus einer Lösung seines Natriumsalzes ge- isophthalsäuremethylamid, N-Methylglucaminsalz

reinigt. Die Ausbeute an 5-Acetamino-2,4,6-trijod- 5

isophthalsäureäthylamid betrug 48,5 g (74%). Be- Das N-Methylglucaminsalz des 5-Propionylamino-

rechnet für C₁₂H_nN₂O₄J₃: Neutralisationsäquivalent 2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamids wurde in übli-628, Jod 60,7%; gefunden: Neutralisationsäquivalent eher Weise hergestellt. Dieses Salz ist in Wasser sehr

623, Jod 60,5%. gut löslich.

ίο Die akute LD₆₀ dieses Salzes für Albinomäuse bei

Beispiel 6 der intravenösen Verabreichung einer 65%igen Lö

sung (Gewicht/Volumen), die 300 mg Jod je ecm ent-

5-Acetan;ino-2,4,6-trijodisophthaIsäureäthylamid, hält, beträgt ungefähr 18,6 g/kg.

Natriumsalz

JS B e i s ρ i e 1 10

Das Natriumsalz des S-Acetamino^Ao-trijodiso-

phthalsäureäthylamids wurde in üblicher Weise aus 5-Butyrylamino-2,4,6-trijod-

der freien Säure hergestellt. Die Löslichkeit diese* isophthalsäuremethylamid

Salzes in Wasser bei 25^CC liegt oberhalb von 80 g je

100 ecm der Lösung. »« n-Butyrylchlorid (100 ecm, 0,965 Mol) wurde einem

Bei der intravenösen Verabreichung in Form einer Gemisch aus Dimethylacetamid (500 ecm) und 5-Ami-51 %igen Lösung (Gewicht/Volumen), die 300 mg Jod no - 2,4,6 - trijodisophlhalsäuremethylamid (20Ci g, je ecm enthält, liegt die akute LD₅₀ bei Albinomäusen 0,35 Mol) unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde bei ungefähr 19.8 g/kg. 1 Stunde auf 9O⁰C erhitzt, dann in 200 ecm Wasser

as gegossen und über Nacht stehengelassen. Diese Lö-

. IT ^sun8 ^wurcte dann bis auf ein Volumen von 200 ecm

P ' ^e konzentriert und erneut auf ein Volumen von 750 ecm

verdünnt. Beim Abkühlen dieser Lösung wurde eine

5-Propionylamino-2,4,6-trijod- ölartige Masse abgeschieden, die dann durch Ab-

isophthalsäuremethylamid 30 dekantieren der Mutterlauge abgetrennt wurde. Dieses

öl wurde in Wasser (1,5 Liter) gelöst, dem zwecks

Propionylchlorid (90 ecm, 1,03 Mol) wurde einer vollständiger Auflösung eine ausreichende Menge Suspension von 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäure- Natriumhydroxyd zugesetzt worden war. Nach Zumethylamid (200 g, 0,35 MoI) in Dimethylacetamid geben von konzentriertem Ammoniumhydroxyd (425 ecm) unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 35 (50 ecm) wurde die Lösung 0,5 Stunden auf dem Wasauf 75°C erhitzt und 1 Va Stunden bei dieser Tempera- serdampfbad erhitzt. Nach Zugeben eines geringen tür gehalten. Dabei wurde eine beträchtliche Menge Überschusses an Essigsäure (pH 5) wurde die Lösung des Reaktionsproduktes abgeschieden. Nach dem Zu- mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. geben von Wasser (400 ecm) wurde das Gemisch ab- Das Produkt wurde durch langsames Zugeben der gekühlt und das Rohprodukt abgetrennt. *o Lösung zu verdünnter Salzsäure (40 ecm konzentrierte

Das Rohprodukt wurde in Wasser (1 Liter) gelöst, Säure mit 100 ecm Wasser verdünnt) unter Rühren das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd abgeschieden. Das kristalline Produkt (79,5 g) wurde enthielt. Nach Zugeben von konzentriertem Ammo- durch erneutes Abscheiden seines Natriumsalzes aus niumhydroxyd (20 ecm) wurde die Lösung 15 Minuten einer Lösung gereinigt. Die Ausbeute an 5-ButyryI-auf dem Wasserbad erhitzt. Die Lösung wurde durch +5 amino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamid betrug Zugeben von Essigsäure schwach sauer (pH-Wert 5) 72,5 g. Schmelzpunkt 292,6 bis 293,6°C (korrigiert) gemacht, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das unter Zersetzung. Berechnet für C₁₃Hi₃N₂O₄Js: Neufarblose Fiitrat wurde einer heißen Lösung von Salz- tralisationsäquivalent 642; Jod 59,3 %; gefunden: Neusäure (40 ecm konzentrierte Säure, mit 80 ecm Wasser tralisationsäquivalent 646; Jod 59,1 %. verdünnt) langsam zugesetzt. Das rohe 5-Propionyl- 50

amino - 2,4,6 - trijodisophthalsäuremethylamid wurde Beispiel 11

abgetrennt und durch erneutes Abscheiden seines Na- < ο . ι · -, λ , ■■ ,

triumsalzes aus einer Lösung gereinigt Ausbeute _c J,-»«rtWlaminc-M 6-tnjod-

167 g. Schmelzpunkt 300,1 bil 301,1⁰C (korrigiert) «sophthalsauremethylam.d, Natnumsalz

unter Zersetzung. Berechnet für C_ItH_nNjO₅J₃: Neu- 55 Das Natriumsalz von 58utyrylamino-2,4,6-trijodtralisationsäquivalent 628, Jod 60,7%; gefunden: isophtbalsäuremethylamid wurde in üblicher Weise Neutralisationsäquivalent 627, Jod 60,6%. hergestellt. Seine Löslichkeit in Wasser bei 25 ⁰C be

trägt 54% (Gewicht/Volumen).

Beispiele , Beispiel 12 Das N-Methylglucaminsalz des 5-Butyrylamino-

Das Natnumsalz des S-Propionylamino-^Ao-trijod- 65 2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamids wurde in ObIiisophthalsäuremethylamids wurde in üblicher Weise eher Weise hergestellt Es ist in Wasser sehr gut löslich, aus der freien Säure hergestellt. Seine Löslichkeit in Die akute intravenöse LD_M dieses Salzes für Albino- Wasser bei 25°C betrug etwa 43% (Gewicht/Volumen), mause bei AfT V_mK-:.u ■

15 16

Gewicht/Volumen), die 300 ir g Jod je ecm enthält, amid (400 ecm) gelöst. Die Lösung wurde abfiltriert wurde bestimmt. Die LD₅₀ beträgt etwa 17,8 g/kg. und mit heißem Wasser (400 ecm) versetzt. Das Ge

misch wurde 1 Stunde auf dem Wasserdampfbad be-

Beispiel 13 handelt und dann abgekühlt. Der abgetrennte 5-Acet-

5-Acetamino-2 4 6-trijod- ⁵ amino-2,4,(^trijodisophthalsäuremethylamid-äthyllester

isophthalsäuremethylamidmethylester wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei

^{y J} IiO⁰C getrocknet. Ausbeute 102g (48%) Schmelz-

Eiae Lösung von Kaliumhydroxyd (22 g, 0,33 Mol) punkt 297,5 bis 298,0⁰C (korrigiert) unter Zersetzung, in absolutem Alkohol (500 ecm) wurde einer Auf- Berechnet für C₁₃H_nN₂O₁J₃: Jod 59,3%, Stickstoff schlämmung von 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthal- io 4,36%; gefunden: Jod 59,3%, Stickstoff 4,30%. säuremethylamid (205 g, 0,33 Mol) in absolutem Alkohol (500 ecm) unter Rühren zugesetzt. Dabei blieb nur B e i s ρ i e I 15 eine geringe Menge von ungelöster Substanz zurück.

Dimethylsulfat (35 ecm, 0,33 Mol) wurde der Lösung S-Caproylamino^Ao-trijod-

zugesetzt, worauf nach 2stündigem Rühren die Kri- 15 isophlhalsäuremethylamid

stallisation des Produkts einsetzte. Das Rühren wu*-de

eine weitere Stunde fortgesetzt, worauf Wasser Ein Gemisch aus 5-Amino-2,4,6-trijodisophthal-

(500 ecm) zugesetzt und die Kristalle abfiltriert wur- säuremethylamid (114 g, 0,2 Mol), n-Caproylchlorid den. Die Mutterlauge wurde bis zur Trockne einge- (42ccm, 0,3 Mol) und Ν,Ν-Dimelhylacetamid dampft und dann der Rückstand mit den zuvor ab- 20 (200 ecm) wurde auf einem Wasserbad 30 Minuten getrennten Kristallen vereinigt. Die vereinigte feste unter Rühren erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde in Masse wurde unter Rühren in 800 ecm Wasser ge- ein großes Volumen htißen Wassers (2 Liter) gegossen, bracht, das einen geringen Überschuß von Natrium- worauf das Gemisch 15 Minuten auf dem Wasserbad hydroxyd enthielt. Die Lösung wurde schwach an- stehengelassen wurde. Nach Abkühlen des Gegesäuert (pH 5), worauf der nicht gelöste Ester abge- 25 misches auf 10"C wurde das Rohprodukt abfiltriert trennt wurde. und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch

Der Ester wurde mit Dimethylformamid (400 ecm) zweimaliges Abscheiden der Säure aus einer Lösung bei 90 C behandelt, worauf das Gemisch abfiltriert ihres Natriumsalzes gereinigt. Die Ausbeute an wurde. Der Rückstand (A) wurde aufbewahrt und 5-Caproylamino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamid heißes Wasser (400ecm) dem Filtrat zugesetzt. Das 30 betrug 116,5 g (87% der Theorie). Schmelzpunkt Gemisch wurde eine kurze Zeit stehengelassen und 275' C (korrigiert) (unter Zersetzung). Berechnet für dann abgekühlt, worauf das Produkt abfiltriert, mit C₁₅H₁₇J₃N₂O.,: Neutralisationsäquivalent 670, Jod Wasser gewaschen und bei llO'C getrocknet wurde. 56,8%; gefunden: Ncutralisationsäquivalent 668, Jod Ausbeute 79 g. Schmelzpunkt 287,5 bis 288 C (korri- 56,6%.
giert) unter Zersetzung. 35

Der Anteil des Rohprodukts (A), der sich in den Beispiel 16

400 ecm des heißen Dimethylformamids nicht gelöst

hatte, wurde dann in einem weiteren Anteil heißen ^Λ· Herstellung von Ausgangsstoff

Dimethylformamids (250 ecm) gelöst. Nach Filtrieren , .... . , , , ..

der Lösung wurde heißes Wasser (250 ecm) dem FiI- 40 ^a) ^Nitro-isophlhalsaureamid

trat zugeset/.t. Das Gemisch wurde eine kurze Zeit ste- Der Monomethylester der 5-Nitroisophlhalsäure

hengelassen und dann abgekühlt, worauf das Produkt wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei 110 C ge- hergestellt.

trocknet wurde. Ausbeute 38,5 g. Schmelzpunkt 295,0 Roher 5 - Nitro - isophthalsäuremonomethylester

bis 295,5 C (korrigiert) unter Zersetzung. Berechnet 45 (?00 g, 3,55 Mol) wurde in eine konzentrierte Ämmofür C₁₂H₁₁N₂O₄J₃: Jod 60,6",,. gefunden: Jod 60,3%. niumhydroxydlösung (3200 ecm) eingerührt. Das Gemisch wurde bedeckt und 2 Tage lang stehengelassen.

B c i s ρ i e 1 14 Es wurde dann auf ein Wasserbad gebracht und auf

5-Acetamino-2,4,6-trijod- fⁱⁿ Volumen von 10 Litern verdünnt. Während des

isophthalsäuremelhylamidäthylester 5° langsamen Auflosens der Festsubstanz wurde nach

Bedarf konzentrierte Salzsäure zugesetzt, urn den

Der Äthylestcr des fi-Acetamino-2,4,6-trijodiso- pH-Wert zwischen 7 und 8 zu hallen. Nach beendetem phthalsäuremethylamids wurde nach dem im Bei- Auflösen wurde der pH-Wert auf 5 bis 6 eingestellt spiel 13 für den Methylester beschriebenen Verfahren und die heiße Lösung mit entfärbender Aktivkohle und in den gleichen Mengen hergestellt. Diälhylsulfat 55 behandelt und filtriert. Das Nitrat wurde dann lang-(45 ecm, 0,33 Mol) wurde als Äthylierungsmittel ver- sam einer Lösung von Salzsäure (320 ecm konzenwendet. Beim 2stündigen Rühren dickte die Lösung tricrte Säure, mit 1 Liter Wasser verdünnt) unter fortschreitend ein, bis sie unter Krislallbildung plölz- Rühren zugesetzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches lieh fest wurde. Das Gemisch wurde über Nacht ste- wurde das Rohprodukt abgetrennt., mit Eiswasser gehengelassen, worauf die Feslsubstanz abgetrennt und 60 waschen und bei llO'C getrocknet. Ausbeute 715g, das Filtrat zur Trockne eingedampft wurde. Der er- Neutralisalionsäquivalent 212.

haltene Rückstand wurde mit den zuvor abgetrennten Das Rohprodukt wurde in heißem 50"„igern Ätha-

Kristallen vereinigt, worauf diese Masse 15 Minuten nol (8 Liter) gelöst und die Lösung filtriert und abauf einem Wasserbad mit Wasser (800 ecm) behandelt gekühlt. Das abgeschiedene 5-tsitro-isophtlialsäurcwurde, das einen geringen Überschuß von Natrium- 65 amid wurde abfiltriert, mit 50 %igem Alkohol gewaschen hydroxyd enthielt. Das Gemisch wurde schwach an- und bei 110' C getrocknet. Ausbeute 579 g (78%). Bcgesäuert (pH 5) und abgekühlt. Die Festsubstanz rechnet für C₈H₀N₂O₅: Neutralisationsäquivalent wurde abfillriert und in heißem (90 C) Dimethylform- 210,2; gefunden: Neutralisationsäquivalenl 208.

b) 5-Amino-isophthalsäurcamid

Eine wäßrige Lösung des 5-Nitro-isophthalsäureamids (585 g) wurde in Form des Nalriumsalzes unter Druck hydriert, wobei als Katalysator 5"„ Palladium auf Holzkohle verwendet wurde. Dabei wurde etwas mehr als die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Vom Katalysator wurde «tbfillriert, worauf die erhaltene Lösung des Natriumsalzes des 5-Amino-isophthalsäureamids wie nachstehend beschrieben weiterverwendet wurde.

c) 5-Amino-2,4,6-trijodisophlhalsäureamid

Die Lösung des Natriumsalzes des 5-Amino-isophthalsäureamids wurde auf ein Volumen von 10 Litern mit Wasser verdünnt. Nach dem Zugeben von konzentrierter Salzsäure (900 ecm) wurde eine saure Lösung von Jodmonjchlorid (1615g 95%igen Jodmonochlorids in 1615 ecm konzentrierter Salzsäure) unter Rühren zugesetzt. Nach dem Verdünnen der Lösung mit Wasser ( 3 Liter) wurde das Gemisch gerührt und 21 Stunder auf 80 C erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, worauf die abgeschiedene Festsubstanz abfiltrii rt und mit Wasser gewaschen wurde. Die Festsubstanz wurde in heißem Wasser (12 Liter), das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd enthielt, gelöst, worauf die Lösung mit Essigsäure schwach angesäuert (pH 5) wurde. Die Lösung wurde dann mit entfärbender Aktivkohle behandelt und abfiltrieit. Konzentrierte Salzsäure (etwa 250 ecm) wurde dann langsam zugesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt und die erhaltene Abscheidung abfiltritrt wurde. Die Abscheidung wurde dann erneut in Wasser (8 Liter) gelöst, das eine ausreichende Menge Natnumhydroxyd zum Neutralisieren der Säure enthielt, worauf die erhaltene Lösung durch Zugeben von Salzsäure erneut angesäuert wurde. Das erhaltene 5-Aniino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid wurde abgetrennt und bei 110 C getrocknet. Ausbeute 1156 g (74,6"„). Berechnet für C₈H₅N₂O₃J₃: Neutralisationsäquivalent 557,9; gefunden: Neutralisationsäquivalent: 555.

B. Verfahren der Erfindung
5-Acetamino-2,4.6-trijodis(iphthalsäureamid

5 - Amino - 2,4,6 - irijodisophthalsäurcamid (200 g, 0,36 Mol) wurde in Ν,Ν-Dimcthylacctamid (200 ecm) weitgehend gelöst und mit Acetylchlorid (80 ecm, 0,91 Mol) unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde damit ziemlich heiß, wobei ein geringer Verlust von Acetylchlorid auftrat. Nach 10 Minuten wurden weitere 20 ecm Acetylchlorid zugesetzt. Nach einer Stunde wurde das Umsetzungsgemisch mit Wasser (400 ecm) verdünnt und dann auf einem Wasserbad erhitzt. Nach Kristallisationsbeginn wurde das Gemisch abgekühlt und die Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden in Wasser (1 Liter), das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd enthielt, gelöst, worauf die Lösung mit Essigsäure angesäuert (pH 5), mit entfärbender Aktivkohle behandelt und abfillriert wurde. Das Filtrat wurde einer heißen Lösung von Salzsäure (45 ecm konzentrierte Säure, mit 100 ecm Wasser verdünnt) unter Rühren langsam zugesetzt. Nach Abkühlen der erhaltenen Aufschlämmung wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110°C getrocknet. Ausbeute an 5-Acetainino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid 138 g (64%). Berechnet für Ci₀H₇N₂O₄J₃: Jod 63,5"„, Neutralisationsäquivalent 600; gefunden: Jod 63,4",,, Neutralisationsäquivalent 602.

Beispiel 17

5-Acetamino-2,4,6-trijod-

isophthalsäureamid, Natriumsalz

a) Das Nalriumsalz des 5-Acetamino-2,4. : ;rijodisophthalsäureamids wurde in üblicher Weise aus der ίο freien Säure hergestellt. Die Löslichkeit des Sa'zcs in Wasser bei 25°C beträgt etwa 85",, (Gewicht/Volumen).

Die akute LD₅₀ des Nalriumsalzes für Albinomäuse beträgt ungefähr 21,2 g je kg.

b) Herstellung eines Röntgenkontrastmittel: Eine pasteurisierte Lösung, die zur intravaskulären Verabreichung geeignet ist, enthält je 100 ecm Lösung: 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthal-

säureamid, Natriumsalz 49 g

Methylparaben (Konservierungsmittel) 0,1 g

Gebundenes Jod 30 g

Durch die intravenöse Verabreichung dieser Lösung werden die Nieren von Hunden durch Röntgenstrahlen gut darstellbar gemacht.

Beispiel 18

5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid,
N-Methylglucaminsalz

Das N-Methylglucaminsalz des 5-Acelamino-2,4,6-trijodisophthalsäurcamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Dieses Salz ist sehr gut in Wasser löslich.

Durch intravenöse Verabreichung einer Lösung dieses Salzes werden die Nieren von Hunden durch Röntgenstrahlen gut darstellbar gemacht.

Beispiel 19

5-Acetamino-2,4,6-trijod-

isophthalsäureamid-n-propylester

5 - Acetamino - 2,4,6 - trijodisophthalsäureamid (HOg, 0,184 Mol) wurde einer Lösung von Natriumäthoxylat unter Rühren zugesetzt, die durch Auflösen von metallischem Natrium (4,23 g, 0,184TvIoI) in absolutem Äthanol (500 ecm) hergestellt worden war. Nach einigen Minuten wurde n-Propyljodid (34,4 g, 0,203 Mol) zugesetzt, worauf das Gemisch unter Rühren 3 Stunden unter mäßigem Kochen am Rückfluß erhitzt wurde. Ein Anteil des Lösungsmittels wurde dann verdampft, worauf der verbliebenen Lösung zwecks Abscheidung des Produkts Wasser zugesetzt wurde. Die weiße Abscheidung wurde abfiltriert, mit einer Natriumbicarbonallösung aufgeschlämmt und nochmals filtriert. Das gewachsene Produkt wurde aus 50%igem wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert. Die Ausbeute an 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid-n-propylester betrug 40 g (34% der Theorie). Schmelzpunkt 271,0 bis 271,5ⁿC (korrigiert). Berechnet für C₁₃H₁₃J₃N₂O₄: Jod 59,3%; gefunden: Jod 58,2%.

Beispiel 20

6_S 5-Propionylamino-2,4,6-lnjodisophthalsäureamid

Propionylchlorid (27,& g, 0,3 Mol) wurde einem Gemisch aus N,N-Dimethylacetamid (200 ecm) und 5 - Amino - 2,4,6 - trijodisophthalsäureamid (111,6 g,

0,2 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem Wasserdampfbad erhitzt, bis sich die gesamten Festbestandteile gelöst hatten, und dann noch eine weitere halbe Stunde erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde dann in ein großes Volumen heißen Wassers (2000 ecm) zwecks Hydrolyse des überschüssigen Propionylchlorids gegossen. Der größte Teil des Dimethylacetamids wurde durch Erhitzen des Gemisches auf einem Wasserdampfbad unter einem Luftstrom entfernt, wobei das Volumen beträchtlich verringert wurde. Das eingedampfte Gemisch wurde auf 1500 ecm verdünnt und dann die Auflösung des Produktes durch Zufügen eines geringen Überschusses von Ammoniumhydroxyd (pH S) vervollständigt. Die Lösung wurde eine halbe Stunde erhitzt, schwach angesäuert (pH 5) und mit entfärbender Aktivkohle behandelt. Das nach der Behandlung mit Aktivkohle erhaltene Filtrat wurde in überschüssige, kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Das abgeschiedene Produkt wurde abfiltriert und aus einer Lösung seines Ammoniumsalzes erneut abgeschieden. Die Ausbeute an 5-Propionylamino-2,4,6-triodisophthalsäurcamid betrug 65,2 g. Berechnet für C₁₁H₉J₃N₂O₄: Neutralisationsäquivalent 614, Jod 62,0°,,: gefunden: Neutralisationsäquivalent 609, Jod wurde auf dem Wasserbad erhitzt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Zunächst schied sich das Produkt als öl ab, jedoch begann bald die Kristallisation, die dann glatt weiterging. Nach Abkühlen der Aufschlämmung wurden die Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch erneutes Abscheiden aus der wäßrigen Lösung seines Natriumsalzes, durch Umkristallisieren des Ammoniumsalzes und schließlich durch erneutes Abscheiden aus der Lösung des Natriumsalzes gereinigt. Die Ausbeute an S-Caproylamino^Ao-trijodisophthalsäureamid betrug 43,5 g. Berechnet für C₁₁Hi₅J₃N₂O₄: Neutralisationsäquivalent 656, Jod 58,0%; gefunden: Neutralisationsäquivalent 653, Jod 57,9%.

B e 1 s ρ 1 e 1 22
5-Propionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid

N-Methylglucam.nsalz

Das N-Methylglucaminsalz des 5-Propionylamino-4,2,6-trijodisophthalsäureamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Eine pasteurisierte Lösung, die zur intravaskulären Verabreichung geeignet ist, enthält je lOOccm:

15

Beispiel 21

5-Caproylamino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid

Ein Gemisch aus 5-Amino-2,4,6-trijodisophihalsäureamid (111,6 g, 0,2 Mol) und Ν,Ν-Dimethylacetamid (200 ecm) wurde unter Rühren auf einem Wasserdampfbad erwärmt, bis sich der größte Teil der Säure gelöst hatte. Nach Zugeben von Caproylchlorid (42 ecm, 0,31 Mol) wurde das Gemisch eine halbe Stunde erwärmt, wobei sich die restliche feste Substanz auflöste. Die Lösung wurde in ein großes Volumen Wasser (2000 ecm) gegossen, wobei sich ein Öl abschied. Beim Erhitzen des Gemisches auf einem Wasserhad begann die Kristallisation des Öls. Nachdem das Gemisch über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in verdünnter Natriumhydroxydlösung (etwa 2000 ecm) gelöst. Die schwach saure Lösun¹* (pH 6) wurde mit Ammoniumhydroxyd schwach alkalisch gemacht (pH 8), auf einem Wasserbad etwa eine halbe Stunde erhitzt, angesäuert (pH 5) und dann zweimal mit entfärbter Aktivkohle behandelt. Das nach dieser Behandlung erhaltene schwachgelbgefärbte Filtrat

phthalsäureamid, N-Methylglucaminsalz 63,8 g

NaHPO -HO (Puffer) 12mg

Calciumdinatriumäthylendiamintetraacetat (Stabilisierungsmittel) .. 9 mg

Gebundenes Jod 30 g

Beispiel 23

S-Caproylamino^Ao-trijodisophthalsäureamid,
N-Methylglucammsalz

Das N-Meihylglucaminsalz des 5-Caproylamino-2,4,6-trijodisophthalsäureamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Eine pasteurisierte Lösung, die zur intravaskulären Verabreichung geeignet ist, enthält je 100 ecm:

5-Caproamino-2,4,6-trijodisophthal-

säureamid, N-Methylglucaminsalz 67,2 g

NaH₂PO₄ ■ H₂O 12 mg

Calciumdinatriumäthylendiamin-

tetraacetat 9 mg

Gebundenes Jod 30 g

Beispiel

A. Herstellung von Ausgangsstoff a) 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamid-methylester COOCH₃ COOCH₃

NH(CH₃),

O,N

.-COCI

NaHCO, O₂N -L.

-CON(CH₃)*

3 - Carbomethoxy - 5 - nitrobenzoylchlorid (100 g, 0,41 Mol) wurde im Verlauf von einer halben Stunde einer Lösung von Dimethylamin (81 g einer 25%igen wäßrigen Lösung, 0,45 Mol) und Natriumbicarbonat (69 g, 0,82 Mol) in Wasser (500 ecm) unter Rühren zugesetzt, wobei während der Zugabe die Temperatur auf 0 bis 5°C gehalten wurde. Kurz nach beendeter Zugabe schäumte das Umsetzungsgemisch beträchtlieh, wobei eine geringe Menge des Produkts verlorenging. Nach beendeter Umsetzung wurde das nicht gelöste Material abfiltriert, in einer Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt, erneut abfiltriert, gewaschen

und an der Luft getrocknet. Dabei wurden 90 g des rohen 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamid-methylesters erhalten. Schmelzpunkt 64,3 bis 70,3 "C (korrigiert). Ein Anteil des Rohprodukts wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert, vorauf das umkristallisierte Material bei 89,3 bis 91,5°C (korrigiert) schmolz.

b) 5-Nitro-isophthalsäuredimethyL~mid

Methanol (200 ecm) wurde mir rohem 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamid-methylester (80 g) vermischt, worauf Wasser (300 ecm) zugesetzt wurde. Natriumcarbonat (36,5 g) wurde dem erwärmten Gemisch in Anteilen zugesetzt, wobei der endgültige pH-Wert etwa 8 bis 9 betrug. Die erhaltene Lösung des Natriumsalzes des 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamids wurde abfiltriert und durch Zugabe von Salzsäure gegen Kongorot angesäuer¹. Die erhaltene Abscheidung wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 54 g des rohen 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamids mit einem Schmelzpunkt von 205,8 bis 208,8^C (korrigiert) erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dann mit 18 g eines gleichen Materials aus einem anderen Versuch vereinigt, worauf absolutes Äthanol (150 ecm) zugesetzt und das Gemisch nochmals 10 Minuten behandelt wurde. Nach Abkühlen des Gemisches wurde das 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamid abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 64,3 g. Schmelzpunkt 211,3 bis 213,3^r C (korrigiert). Berechnet für C₁₀H₁₁N₂O₅: Neutralisationsäquivalent 238,2; gefunden: Neutralisationsäquivalent 238.

c) 5-Amino-isophthalsäure-dimethylamid

5 - Nitro - isophthalsäuredimethylamid (39,3 g, 0,165 Mol) wurde in Wasser (200 ecm) gelöst, das eine äquivalente Menge von Natriumhydroxyd enthielt. Die Lösung wurde schwach angesäuert (pH 5), worauf ein Katalysator (5g 5^o/ _a Palladium auf Aktivkohle) zugesetzt und Wasserstoff unter Druck zugeführt wurde. Nachdem etwas mehr als die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat, das das Natriumsalz des 5-Amino-isophthalsäuredimethylamids enthielt, wurde mit einer gleichen Lösung aus einem anderen Ansatz vereinigt, worauf die vereinigten Lösungen ohne Abtrennung des Produktes wie folgt weiterverwendet wurden.

d) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredimethylamid

Die vorstehend erhaltene wäßrige Lösung (650 ecm) des Natriumsalzcs des 5-Amino-isophthalsäuredimethylamids (0,33 Mol) wurde durch Zugehen von konzentrierter Salzsäure (72 ecm) angesäuert. Jodmonochlorid (187 g 95%igen Jodmonochlorids, 1,09 Mol entsprechend) in konzentrierter Salzsäure (187 ecm) wurde dann unter Rühren zugesetzt. Nach dem Zusatz von Wasser (1680 ecm) wurde die Lösung auf einem Wasserbad unter Rühren 8 Stunden erhitzt. Nach Kühlen des Umsetzungsgemisches wurde das abgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in verdünnter Natriumhydroxydlösunfc (900 bis 1000 ecm) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde schwach angesäuert (pH 5), worauf Natriumbisulfit zwecks Reduktion von gegebenenfalls vorhandenem freien Jod zugesetzt wurde. Die Lösung wurde mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert, worauf das Filtrat einer heißen Lösung von Salzsäure (60 ecm konzentrierter Säure, mit 150 ecm Wasser verdünnt) unter Rühren langsam zugesetzt wurde. Das Produkt wurde abfiltriert und erneut aus einer Lösung seines Natriumsalzes abgeschieden. Die Ausbeute an 5-Amino-2,4,6-trijodL';ophthalsäuredimethylamid betrug 143 g (74% der Theorie). Berechnet für C₁₀HjJ₃N₂O₃: Neutralisationsäquivalent 586; gefunden: Neutralisationsäquivalent 573.

B. Verfahren der Erfindung
5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuredimethylamid

Acetylchlorid (11 ecm, 0,156 Mol) wurde einem Gemisch aus S-Amino^^o-trijodisophthalsäuredimethylamid (70 g, 0,12 Mol) und Dimethylacetamid (100 ecm) unter Rühren zugesetzt. Nach 45 Minuten wurde Wasser (400 ecm) zugesetzt, worauf das Gemisch auf einem Wasserbad behandelt wurde, während

ao das Produkt auskristallisierte. Nach Kühlen des Umsetzungsgemisches wurde das kristalline Produkt abfütriert und in einer äquivalenten Menge Natriumhydroxydlösung (540 ecm) gelöst. Die Lösung wurde schwach angesäuert (pH 5), mit entfärbender Aklivkohle behandelt und filtriert. Das klare Fillrat wurde einem Überschuß von verdünnter Salzsäure langsam zugesetzt, worauf die Abscheidung abfiltriert und bei 110 C getrocknet wurde. Der Filterkuchen wurde mit heißem Alkohol (100 ecm) behandelt, worauf das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt abfiltriert und getrocknet wurde. Die Ausbeute an 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuredimethylamid betrug 45,5 g (60"„ der Theorie). Schmelzpunkt 296,1 bis 297,1 C unter Zersetzung (korrigiert). Berechnet für C₁₂H₁₁J₃N₂O₄: Neutralisationsäquivalent 628, Jod 60,6"„; gefunden: Neutralisationsäquivalent 630, Jod 59,9";,.

B e i s ρ i e 1 25

5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuredimethylamid, Natriumsalz

Das Natriumsalz des 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuredimethylamids wurde in üblicher Weise aus der freien Säure hergestellt. Dieses Salz ist in Wasser bei 25' C in einer Menge von etwa 103 g Salz je 100 ecm Lösung löslich.

Eine pasteurisierte Lösung, die zur intravaskulären Verabreichung geeignet ist, enthält je 100 ecm:

5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuredimethylamid,

Natriumsalz 51,5 g

Methylparaben 0,i g

Calciumdinatriumäthylendiamin-

tetraacetat 0,009 g

Natriumdihydrogenhosphat .. 0,012 g

Die akute LD₅₀ des Natriumsalzes für Albinomäuse, die durch intravenöse Verabreichung der oben beschriebenen Lösung bestimmt wurde, beträgt ungefähr 20 g/kg.

Durch intravenöse Verabreichung dieser Lösung werden die Nieren von Hunden durch Röntgenstrahlen gut darstellbar gemacht.

23

Beispiel 26

S-Acetamino^Ao-trijod-isophthalsäuredimethylamid, N-Methylglucaminsalz

Das N-Methylglucaininsalz des 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuredimethylamids wurde in üblicher

Weise aus der freien Säure hergestellt. Dieses Salz ist in Wasser sehr gut löslich und besitzt eine sehr geringe Giftigkeit.

Durch die intravenöse Verabreichung einer Lösung dieses Salzes werden die Nieren von Hunden durch Röntgenstrahlen gut darstellbar gemacht.

Claims (1)

1 Λ 2 Αί ο Patentansprüche: ■' C-OH

1. S-Amino^Ao-trijodisophthalamidsäurederi- 5 - '^^

vate der allgemeinen Formel j! ,...