DE1443297B2 - 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalamidsäurederivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Röntgenkontrastmittel - Google Patents

Description

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel umsetzt und das so erhaltene 5 - Amino - 2,4,6 - trijodisophthalamidsäurederivat gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz mit einem pharmazeutisch anwendbaren Kation oder in einen niedermolekularen Alkylester überführt.

3. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 als aktiven Bestandteil enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalamidsäurederivate der allgemeinen Formel II

	C —	OH	= 0	N
		/	\
J	V	\ C
R3-N-	J
H

(Π)

in der R₁ und R₂ je ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und R₃ ein niedriger aliphatischer Acylrest ist, und deren pharmazeutisch anwendbare Salze oder niedermolekulare Alkylester.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid der allgemeinen Formel I R₂

in der R₁ und R₂ je ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und R₃ ein niedriger aliphatischer Acylrest ist und deren pharmazeutisch anwendbare Salze oder niedermolekulare Alkylester.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalamidsäurederivate der allgemeinen Formel II, in der R₁, R₂ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid der allgemeinen Formel I

C-OH

in der R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Acylierungsmittel umsetzt und das so erhaltene 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalamidsäurederivat gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz mit einem pharmazeutisch anwendbaren Kation oder in einen niedermolekularen Alkylester überführt. Als Acylierungsmittel kann dabei vorzugsweise Acetylchlorid, Propionylchlorid, Caproylchlorid oder.Essigsäureanhydnd verwendet werden. Die Acylierung findet zweckmäßig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie insbesondere in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, statt.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Röntgenkontrastmittel, die eine Verbindung der Formel II als aktiven Bestandteil enthalten.

Die Herstellung des als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren dienenden 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäureamids der allgemeinen Formel I kann nach folgenden Verfahren durchgeführt werden.

Ausgehend von 5-Nitro-isophthalsäure, kann diese zunächst nach bekannten Verfahren in den Dialkylester, z. B. den Dimethyl- oder Diäthylester, umgewandelt werden. Eine der Estergruppen wird dann nach einem Verfahren selektiv hydrolysiert, bei dem eine Lösung des Diesters in einem geeigneten Lösungs-

3 4

mittel mit einem Äquivalent einer starken Base, z. B. einem Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol,

mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorsichtig be- gelöst ist, oder mit einem Salz dieser Säure in wäßriger

handelt wird. In dem verwendeten Lösungsmittel soll- Lösung erfolgen. Die Nitrogruppe kann auch durch

ten vorzugsweise alle Umsetzungsteilnehmer unter den andere Reduktionsmittel reduziert werden,

verwendeten Umsetzungsbedingungen mindestens mä- 5 Nach einem anderen Verfahren wird ein Monoester

ßig löslich sein. Toluol und Gemische aus Methanol der 5-Amino-isophthalsäure mit Thionylchlorid be-

und Aceton haben sich als geeignet erwiesen. Neben handelt, worauf das erhaltene S-Carbalkoxy-S-thio-

anderen Lösungsmitteln können für diesen Zweck nylaminobenzoylhalogenid mit Ammoniumhydroxyd

auch Benzol und Xylol verwendet werden. Der Mono- unter Bildung von 5-Amino-isophthalsäureamid um-

ester kann auch aus der Säure direkt hergestellt io gesetzt wird, das dann nach den oben beschriebenen

werden. Verfahren jodiert werden kann.

Bei der Behandlung des Monoesters mit einem pri- Die 5-Amino-isophthalsäure kann z. B. auch in

mären niederen Alkylamin wird ein 5-Nitro-isophthal- ihren Dialkylester umgewandelt werden, worauf der

säurealkylamid erhalten. Bei der Reduktion der Nitro- Monoester durch selektive Hydrolyse hergestellt wird,

gruppe, z. B. durch katalytische Hydrierung, wird das 15 Der Monoester wird dann mit Thionylchlorid behan-

entsprechende 5-Amino-isophthalsäurealkylamid er- delt, worauf das erhaltene S-Carbalkoxy-S-thionyl-

halten, das dann in die entsprechende Trijodverbin- aminobenzoylchlorid mit Dimethylamin umgesetzt

dung durch Jodieren mit einem geeigneten Mittel, z. B. und das erhaltene Produkt zu dem entsprechenden

mit Jodmonochlorid oder Kaliumjoddichlorid, um- 5 - Amino - isophthalsäure - dimethylamid hydrolysiert

gewandelt werden kann. 20 wird, das dann, wie oben beschrieben, jodiert wird.

Bei der Behandlung des Monoesters mit Ammo- Die katalytische Hydrierung des 5-Nitro-isophthal-

niumhydroxyd wird 5-Nitro-isophthalsäureamid er- säure-dimethylamids kann entweder mit der freien

halten. Die Reduktion der Nitrogruppe, z. B. durch Säure, die in einem Lösungsmittel gelöst ist, oder mit

katalytische Hydrierung, führt zu 5-Aminophthal- dem Salz dieser Säure in wäßriger Lösung erfolgen,

säureamid, das dann durch Jodieren mit einem geeig- 25 Die Nitrogruppe kann auch durch andere Reduktions₇

neten Mittel in die entsprechende Trijodverbindung mittel reduziert werden. _:

umgewandelt wird. Bei einem weiteren Verfahren wird ein Monoester

Ein 5-Amino-isophthalsäurealkylamid kann ferner der 5-Amino-isophthalsäure mit Thionylchlorid bez. B. nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem handelt, das erhaltene S-Carbalkoxy-S-thionylamino-5-Amino-isophthalsäure in den entsprechenden Di- 30 benzoylchlorid mit einem primären Amin umgesetzt alkylester umgewandelt, durch selektive Hydrolyse der und das Produkt zu dem entsprechenden 5-Amino-Monoester hergestellt und der Monoester mit einem isophthalsäurealkylamid hydrolysiert, das dann, wie Alkylamin behandelt wird. Bei dieser Ausführungs- oben beschrieben, jodiert wird,
form wird daher die Nitrogruppe in einer früheren Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin-Stufe des Verfahrens zur Aminogruppe reduziert. 35 düngen: ..

Bei einem weiteren Verfahren wird ein 5-Nitroiso- Die nach einem der vorstehenden Verfahren erhal-

phthalsäurealkylamid hergestellt, indem ein Mono- tene Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I

ester der 5-Nitroisophthalsäure in das entsprechende wird nunmehr nach dem Verfahren der Erfindung mit

Monosäurehalogenid (S-Carbalkoxy-S-nitrobenzoyl- einem Acylierungsmittel, z. B. mit (1) einem niederen

halogenid) umgewandelt und dieses Halogenid dann 40 Acylhalogenid oder (2) einem niederen Alkansäure-

mit einem primären oder sekundären Amin umgesetzt anhydrid, in Gegenwart eines Katalysators, wie Schwe-

wird. feisäure oder Perchlorsäure, umgesetzt, wobei das

Die katalytische Hydrierung des 5-Nitro-isophthal- 5-Acylamino-2,4,6-trijodisophthalsäurealkylamid der

säurealkylamids oder des 5-Nitro-isophthalsäuredi- allgemeinen Formel II erhalten wird. Die Acylierung

alkylamids kann entweder mit der freien Säure, die in 45 wird gewöhnlich in einem geeigneten inerten Lösungs-

einem Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, mittel, wie Dimethylacetamid oder Dimethylform-

gelöst ist, oder mit einem Salz dieser Säure in wäßriger amid, durchgeführt, obwohl gegebenenfalls auch ein

Lösung erfolgen. Die Nitrogruppe kann auch mit an- Überschuß des Acylierungsmittels als geeignetes Um-

deren Reduktionsmitteln, z. B. mit metallischem Zink setzungsmedium dienen kann. Nach der Hydrolyse des

in einer wäßrigen Lösung von Ammoniumchlorid, 50 überschüssigen Acylierungsmittels kann die Alkyl-

durchgeführt werden. aminoverbindung nach bekannten Verfahren abge-

Das 5-Amino-isophthalsäureamid kann z. B. auch trennt und gereinigt werden. Geeignete Salze und

nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem Ester der zuletzt angegebenen Verbindungen können

5-Amino-isophthalsäure in ihrem Dialkylester umge- nach üblichen Verfahren hergestellt werden,

wandelt, durch selektive Hydrolyse der Monoester 55 Die erfindungsgemäßen Trijodisophthalsäureamid-

hergestellt und der Monoester mit Ammonium- derivate sind zur Herstellung von Röntgenkontrast-

hydroxyd behandelt wird. Auch bei dieser Ausfüh- mitteln geeignet. Konzentrierte sterile wäßrige Lö-

rungsform wird somit die Nitrogruppe in einer frühe- sungen von Salzen dieser Säuren mit umgiftigen Katio-

ren Stufe des Verfahrens in eine Aminogruppe um- nen besitzen z. B. eine geringe Giftigkeit und enthalten

gewandelt. 60 organisch gebundenes und physiologisch praktisch

Bei einem weiteren Verfahren wird das 5-Nitroiso- inertes Jod in hoher Konzentration, so daß dieser Lö-

phthalsäureamid hergestellt, indem ein Monoester der sungen intravaskulär verabreicht werden können.

5-Nitro-isophthalsäure in das entsprechende Mono- Die niederen Glieder dieser Reihe werden vorwiegend

säurehalogenid (S-Carbalkoxy-S-nitrobenzoylhaloge- über das Harnsystem ausgeschieden. Die Natrium-

nid) umgewandelt und dieses Säurehalogenid mit Am- 65 und Methylglucaminsälze sind zur Herstellung von

moniumhydroxyd umgesetzt wird. Lösungen für die intravaskuläre Injektion bei urogra-

Die katalytische Hydrierung des 5-Nitro-isophthal- phischen und vasographischen Darstellungsverfahren,

säureamids kann entweder mit der freien Säure, die in z.B. bei der Angiocardiographie, Arteriographje,

Nephrographie und Venographie, besonders brauchbar.

Dispersionen von wasserunlöslichen Derivaten, wie von den Estern, sind ebenfalls brauchbar und können ζ. B. zum Sichtbarmachen von hohlen Organen und Hohlräumen verwendet werden, die äußere Öffnungen aufweisen, durch die das Kontrastmittel bei der Vorbereitung der Untersuchung eingeführt und nach der Untersuchung wieder entfernt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Herstellung anderer Arten von Kontrastmitteln, z. B. von nicht wäßrigen Dispersionen, brauchbar.

Die Bewertung von jodierten Verbindungen, die in Form wäßriger Lösungen als Kontrastmittel verwendet werden sollen, wird vor allem durch ihre Undurchlässigkeit für Röntgenstrahlen und durch ihre systemasche Giftigkeit und lokale Gewebegiftigkeit bestimmt. Die erfindungsgemäß vorzugsweise verwendeten Verbindungen sind in dieser Hinsicht den bisher bekannten bevorzugten Verbindungen überlegen. Das wird durch die folgenden Vergleichsversuche deutlich.

Als bisher beste Röntgenkontrastmedien gelten die wasserlöslichen Natrium- und N-Methylglucaminsalze von zwei homologen Verbindungen, und zwar von 3,5-Bisacetamino-2,4,6-trijodbenzoesäure und S^-Bispropionamino^Aii-trijodbenzoesäure. Für den vorliegenden Zweck können diese beiden Verbindungen als praktisch gleichwertig angesehen werden. Aus diesem Grunde wird daher die Bisacetaminoverbindung für die Vergleichsversuche verwendet. Diese Verbindung ist auch als Diatrizoinsäure bekannt, während ihre Salze als Diatrizoate bezeichnet werden (vgl. die britischen Patentschriften 748 319 und 764 104). Die Vergleichsversuche wurden zwischen Diatrizoinsäure als bekanntem Mittel und 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-methylamid und 5-Acetamino-2,4,6-trijod-isophthalsäureamid, die erfindungsgemäße Verbindungen darstellen, durchgeführt.

Die Undurchlässigkeit eines Kontrastmittels für Röntgenstrahlen wird von dem Jodgehalt des Mittels und von dessen Konzentration in dem Medium bestimmt. Die oberste erreichbare Konzentration wird selbstverständlich von der Löslichkeit des Mittels begrenzt. In Tabelle 1 sind diese Eigenschaften der beiden Mittel, durch die die Undurchlässigkeit für Röntgenstrahlen bestimmt wird, angegeben.

Tabelle 1 Tabelle 2

Strahlenundurchlässiges
Mittel

Akute intravenöse LD₅₀ für Mäuse (g/kg)

Strahlenundurchlässiges
Mittel

Diatrizoinsäure

5-Acetamino-2,4,6-trij odisophthalsäuremethylamid

5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid ...

62,0
62,0
63,5

Löslichkeit

des Natriumsalzes in Wasser bei 25° C (Gewichtsprozent/

Volumen)

55

ungefähr
85

ungefähr
85

55

60

Die akute intravenöse LD₅₀ für Laboratoriumstiere wird gewöhnlich bei der Bewertung der systemischen Giftigkeit der strahlenundurchlässigen Mittel als Maß verwendet. Die Vergleichsangaben für diese beiden Mittel sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben.

Natriumdiatrizoat 14,0*)

S-Acetamino^^o-trijodisophthalsäuremethylamid, Natriumsalz .... 19,2 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthal-

säureamid, Natriumsalz 21,2

*) Hoppe, Annals N. Y. Acad. Bd. 78, S. 729 (2. Juli 1959).

Eine Schädigung der Hirnblutungsgrenze bei Laboratoriumstieren ist als ein bedeutsames Merkmal für lokale Gewebegiftigkeit beschrieben worden. Bei der Untersuchung nach einem abgeänderten Verfahren des von Whiteleather und DeSaussure (Radiology, 67, 537 bis 543, Oktober 1956) beschriebenen Verfahrens hat das Natriumsalz des 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamids und des 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäureamids auf die Hirnblutungsgrenze von Hunden eine günstigere Wirkung als Natriumdiatrizoat.

Aus den durchgeführten Vergleichsversuchen ist somit ersichtlich, daß die mit Hilfe der nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Verbindungen erhaltenen Röntgenkontrastmittel den Kontrastmitteln auf der Basis von Diatrizoaten deutlich überlegen sind.

Weitere Vergleichsversuche an Mäusen und Hunden ergaben, daß die LD₅₀-Werte der Röntgenkontrastmittel gemäß der deutschen Patentschrift 1 060 094 und der österreichischen Patentschrift 207 997 erheblich niedriger liegen als die mit den erfindungsgemäßen Verfahrensprodukten erhaltenen LD₅₀-Werte. Auch ist die Toxizität dieser bereits bekannten Kontrastmittel, die an Hand der Gehirnblutungsgrenze und der Atmungsbeeinträchtigung bestimmt wurde, weitaus größer als die Toxizität der erfindungsgemäßen Produkte.

Bestimmung der LD₅₀-Werte bei Mäusen bei intravenöser Injektion

LD₅₀ (mg/kg) N-Methylglucaminsalz der

5-Acetamido-2,4,6-trijod-

N-methylisophthalaminsäure 18600

60 %ige, sterile wäßrige Lösung.. 16000

(3 Versuche) 18400

Natriumsalz der 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-methyliso-

phthalaminsäure,

80 %ige, sterile wäßrige Lösung 19 000

(2 Versuche) 18600

N-Methylglucaminsalz der

5-Butyramido-2,4,6-trijod-

N-methylisophthalaminsäure

etwa 17800

Natriumsalz der 2,4,6-Trijod-

5-acetylamino-isophthaIsäure (Beispiel 5 der deutschen

Patentschrift 1 060 094):

Von der Anmelderin bestimmt 11200 bis 14200 Nach der deutschen Patentschrift 1 060 094 (Spalte 3,

Zeilen 13 bis 17) 5000 bis 10000

Natriumsalz der 2,4,6-Trijod-

5-butyrylaminoisophthalsäure (Beispiel 8 der deutschen

Patentschrift 1 060 094) 10000 bis 14000

N-Methylglucaminsalz der
2,4,6-Trijod-5-acetylamino-

3-ureidobenzoesäure

(Die Säure ist die Verbindung
aus Beispiel 4 der österreichischen Patentschrift 207 997)

Nach Beispiel 4 der österreichischen Patentschrift 207 997 . 2,4,6-Trijod-5-amino-3-co,ft)-di-

zwischen 10000 und 21500 (12100 bei Ratten)

14100

methylureidobenzoesäure .... 12400

(Verbindung der Beispiele 11 (bei Ratten)

und 12 der österreichischen
Patentschrift 207 997)

Es wurden folgende Versuche durchgeführt:

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

COOCH.

Beispiel 1

A. Herstellung des Ausgangsstoffs a) 5-Nitroisophthalsäuremonomethylester COONa

COOH

O₂N

NaOH

COOCH₃

O₂N

H +

COOHC,

O₂N

COOCH,

Eine 1 η wäßrige Natriumhydroxydlösung (0,02 Äquivalent) wurde bei Raumtemperatur unter schnellem Rühren einer Lösung von 5-Nitroisophthalsäuredimethylester (4,8 g, 0,02 Mol) in Aceton-Methanol (je 100 ecm) zugesetzt. Die klare Lösung nahm sofort eine tief rot-purpurne Farbe an, die sich innerhalb von 25 Minuten allmählich zu einer braunen Farbe aufhellte. Beim Stehenlassen über Nacht nahm die Lösung eine fahle blaßrote Farbe an.

Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit warmem Wasser (50 ecm) extrahiert. Der Rückstand des nicht verseiften Diesters (0,23 g,

30 4,2%, Schmelzpunkt 115 bis 117° C) wurde abfiltriert, worauf das Filtrat zwecks Abscheidung des rohen Monomethylesters von 5-Nitroisophthalsäure angesäuert wurde. Ausbeute 3,4 g (75 %), Schmelzpunkt 170,5 bis 175,5°C.

Das oben beschriebene Verfahren wurde in etwas abgeänderter Weise in größerem Maßstab wiederholt. Die wäßrige Natriumhydroxydlösung wurde durch methanolische Kaliumhydroxydlösung ersetzt, und als Lösungsmittel für die 5-Nitroisophthalsäure wurde Aceton verwendet. Ausbeute 78 %, Schmelzpunkt 175 bis 179° C (korrigiert).

b) 5-Nitroisophthalsäuremethylamid

COOH

O₂N-!

CH₃NH₂ (Überschuß)

COOCH,

O₂N COOH · NH₂CH₃
H +

CONHCH₃ O₂N

COOH

CONHCH₃

Roher 5 - Nitroisophthalsäuremonomethylester (46,3 g, 0,21 Mol) wurde in einer 35 %igen wäßrigen Methylaminlösung (500 ecm) gelöst. Beim Stehenlassen wurde die orangefarbene Lösung blutrot. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht auf einem Dampfbad eingedampft, worauf der abgekühlte Rückstand mit 50 ecm Wasser behandelt und die Lösung mit Salzsäure angesäuert wurde. Die dabei erhaltene gelbe Abscheidung von rohem 5-Nitroisophthalsäuremethylamid wurde abgetrennt und getrocknet (Neutralisationsäquivalent 216; Ausbeute 41,5 g). Nach erneutem Lösen dieser Säure in verdünnter Ammoniaklösung wurde die erhaltene Lösung (pH-Wert 5,2) mit Holzkohle behandelt. Beim Ansäuern der behandelten Lösung wurde ein fahlgelbes Produkt mit einem Neutralisationsäquivalent von 213 erhalten. Ein kleiner Anteil (10 g) wurde aus einem Wasser-Äthanolgemisch im Verhältnis 1:1 (300 ecm) umkristallisiert, wobei das orangefarbene 5-Nitroisophthalsäuremethylamid erhalten wurde. Schmelzpunkt 251 bis 252,5° C. Berechnet für C₉H₈N₂O₅: N 12,5%; Neutralisationsäquivalent 224; gefunden: N 12,3%; Neutralisationsäquivalent 222.

c) 5-Amino-isophthalsäuremethylamid COOH COOH

O₂N

H₂/Pd

CONHCH, H₂N-I

CONHCHo

409 535/438

Rohes 5 - Nitroisophthalsäuremethylamid (Neutralisationsäquivalent 216; 11,2 g; 0,05 Mol) wurde in einer Hydrierungsvorrichtung unter geringem Druck mit Wasserstoff reduziert. Als Lösungsmittel wurde wasserfreies Methanol (250 ecm) und als Katalysator 5 % Palladium auf Aktivkohle, die in 10 ecm Wasser aufgeschlämmt worden war, verwendet. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff für die Reduktion der Nitrogruppe aufgenommen worden war, wurde die Lösung zwecks Etnfernung des Katalysators abfiltriert und das Lösungsmittel unter verringertem Druck verdampft, wobei rohes 5-Amino-isophthalsäuremethylamid als weißer Rückstand zurückblieb. Schmelzpunkt 227 bis 230⁰C (korrigiert).

d) 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamid COOH COOH

H₃N

CONHCH₃

a) Das nach der beschriebenen Arbeitsweise erhaltene rohe 5-Amino-isophthalsäuremethylamid wurde in Salzsäure (100 ecm konzentrierte Säure und 100 ecm Wasser) gelöst, worauf diese Lösung auf 11 Wasser verdünnt wurde. Jodmonochlorid (27,4 g 95%igen Jodmonochlorids; 0,16 Mol) in konzentrierter Salzsäure (30 ecm) wurde unter Rühren in einem Anteil der auf 54° C gehaltenen Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde dann auf einem Wasserbad erhitzt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung auf 1,51 verdünnt, wobei nach einer 3stündigen Umsetzungszeit die Titration eines aliquoten Anteils ergab, daß 50% des Jodmonochlorids verbraucht worden waren.

Die Abscheidung einer festen Substanz begann nach einer Umsetzungszeit von 3 % Stunden (75⁰C). Die Lösung wurde in Abständen erhitzt und 4 Tage lang gerührt, wobei am 3. Tag 10 g 95 %igen Jodmono-Chlorids zugesetzt wurden. Die Titration eines aliquoten Anteils nach 4 Tagen ergab, daß 96% der theoretischen Menge an Jodmonochlorid verbraucht worden waren. Die abgeschiedene Festsubstanz wurde CONHCH₃

abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter verringertem Druck bei 75 ⁰C getrocknet. Die Ausbeute an 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamid betrug 20,6 g; Schmelzpunkt 266 bis 268°C (Zersetzung); berechnet für C₉H₇J₃N₂O₃: Neutralisationsäquivalent 572; gefundenes Neutralisationsäquivalent 568.

b) Eine l,95molare Lösung von Kaliumjoddichlorid (1144 ecm; 2,22 Mol) wurde unter Rühren im Verlauf von 0,5 Stunden einer Suspension von 5-Aminoisophthalsäuremethylamid (196 g; 1,01 Mol) in 2,5 1 Wasser zugesetzt. Nach weiterem 3stündigem Rühren wurde eine Lösung von Natriumhydroxyd (88 g, 2,2 Mol NaOH in 200 ecm Wasser) zugesetzt. Dann wurde ein weiterer Anteil der l,95molaren Lösung von Kaliumjoddichlorid (522 ecm; 1,01 Mol) im Verlauf von 0,5 Stunden hinzugefügt. Das Umsetzungsgemisch wurde über Nacht gerührt, worauf das Rohprodukt abfiltriert und durch Umwandeln in das Ammoniumsalz und dann in die freie Säure gereinigt wurde. Die Ausbeute an 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuremethylamid betrug 310 g (53,6%).

H₂N

B. Verfahren der Erfindung
5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamid

COOH

Acetylierungsmittel CH₃CON(CH₃)₂ CH₁CONH

CONHCH₃

Rohes S-Amino^Aö-trijodisophthalsäuremethylamid (21,0 g) wurde in warmem Dimethylacetamid (40 ecm) gelöst, worauf Acetanhydrid (30 ecm) und konzentrierte Schwefelsäure (2 Tropfen) zugesetzt wurden. Diese Lösung wurde auf einem Wasserbad 2 Stunden und dann 5 Minuten auf 110° C erhitzt und schließlich abgekühlt. Wasser und Ammoniumhydroxyd wurden zwecks Zerstörung des überschüssigen Acetanhydrids zugesetzt, worauf das Gemisch auf ein Volumen von 50 ecm eingedampft wurde. Beim Ansäuern der abgekühlten Lösung mit konzentrierter Salzsäure wurde eine gelbbraungefärbte Festsubstanz abgeschieden. Das Rohprodukt wurde in 10 ecm Wasser gelöst, das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd enthielt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Essigsäure auf 4,5 eingestellt, worauf die Lösung mit Aktivkohle behandelt wurde. Die farblose Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und abgekühlt, worauf die Abscheidung abfiltriert und unter verringertem Druck getrocknet wurde. Das erhaltene S-Acetamino^Ao-trijodisophthalsäuremethylamid zersetzte sich oberhalb von 285° C und schmolz nicht unterhalb von 300°C. Berechnet für C₁₁H₉J₃N₂O₄: J 62,0%, Neutralisationsäquivalent 614; gefunden: J 60,0%, Neutralisationsäquivalent 607.

Be i s pi el 2

Acetylchlorid (17 ecm, 0,24 Mol) wurde in Anteilen im Verlauf von 10 Minuten einer Aufschlämmung von 5 - Amino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäuremethylamid (57,2 g, 0,1 Mol) in Dimethylacetamid (120 ecm) un-

11 12

ter Rühren zugesetzt. Die Auflösung erfolgte innerhalb überein. Eine zweite Fraktion von 14 g wurde durch

von 0,5 bis 1 Stunde, worauf nach einer Gesamtdauer Konzentrieren der Mutterlauge erhalten. Gesamtaus-

von 1,5 Stunden 20 ecm Wasser zugesetzt und das beute 44 g (80 %).

Umsetzungsgemisch zu einer dicken Aufschlämmung .

eingedampft wurde. Das Produkt wurde durch zwei- 5 ^b> 5-Ammo-isophthalsaureäthylamid mah'ges Lösen des entsprechenden Natriumsalzes und 5-Nitro-isophthalsäureäthylamid (41,7 g; 0,175 Mol) Abscheiden der freien Säure durch Zugeben von Mine- wurde in einer Lösung in Methanol mit Hilfe eines ralsäure gereinigt. Das erhaltene, nahezu farblose Pd/C-Katalysators unter Druck hydriert. Nachdem 5 - Acetamino - 2,4,6 - trijodisophthalsäuremethylamid die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worzersetzte sich bei etwa 285⁰C, schmolz jedoch nicht io den war, wurde der Katalysator abfiltriert und die unterhalb von 300⁰C. Ausbeute 47 g (76,5%). Berech- Lösung zur Trockne eingedampft. Der braune Rücknet für C₁₁H₉J₃N₂O₄: J 62,0%, Neutralisationsäqui- stand aus rohem 5-Amino-isophthalsäureäthylamid valent 614; gefunden: J 61,8%, Neutralisationsäqui- wurde bei 120⁰C getrocknet. Ausbeute 35,6 g (97,8%).

valent 619.

c) 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäureäthylamid

5-Acetamino-2,4,6-tr5odisop^ehthalsäuremethylamid, „ ^Eine, ^Lös"ⁿ? ^v°ⁿ, Kaliumjoddichlorid (193 ecm; Natriumsalz 2molar) wurde im Verlauf von 1 Stunde einer wäßrigen

Suspension (875 ecm) von 5-Amino-isophthalsäure-

5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamid äthylamid (35,6 g, 0,17 Mol), das nach Beispiel 5b) wurde in Wasser aufgeschlämmt und durch Zugeben 20 hergestellt worden war, unter Rühren zugesetzt. Das einer äquivalenten Menge von Natriumhydroxyd ge- Gemisch wurde weitere 3 Stunden gerührt, worauf löst. Beim Eindampfen der Lösung zur Trockne eine Lösung von Natriumhydroxyd (13,7 g, 0,34 Mol wurde das Natriumsalz des 5-Acetamino-2,4,6-tri- NaOH, in 60 ecm Wasser) hinzugefügt wurde. Anjodisophthalsäuremethylamids erhalten. Die Löslich- schließend wurde ein weiterer Anteil einer 2molar'en keit des Salzes in Wasser bei 25°C beträgt etwa 85 g 25 Lösung von Kaliumjoddichlorid (87,5 ecm, 0,175 Mol) je 100 ecm Lösung. im Verlauf von Va Stunde zugesetzt. Das Rühren

Die akute intravenöse LD₅₀ dieses Salzes beträgt wurde über Nacht fortgesetzt, worauf das Gemisch bei männlichen Albinomäusen ungefähr 19,2 g/kg. abgekühlt und das abgetrennte Produkt gewonnen Durch die intravenöse Verabreichung einer Lösung wurde. Das Produkt wurde in Wasser (400 ecm), das dieses Salzes werden die Nieren eines Hundes durch 30 einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd ent-Röntgenstrahlen in einer Weise darstellbar gemacht, hielt, gelöst, worauf die Lösung angesäuert (pH-Wert 5) die mit der durch Natriumdiatrizoat erzeugten ver- und mit Natriumbisulfit zwecks Entfernung von übergleichbar ist. schüssigem Jod behandelt wurde. Die heiße Lösung

Beispiel4 wurde dann mit entfärbender Aktivkohle behandelt,

35 filtriert und langsam einer heißen Salzsäurelösung un-

5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamid, ter Rühren zugesetzt (21 ecm konzentrierte Salzsäure; N-Methylglucaminsalz mit 80 ecm Wasser verdünnt). Das Gemisch wurde

über Nacht abgekühlt, worauf das Produkt abfiltriert,

Das N-Methylglucaminsalz des 5-Acetamino-2,4,6- gewaschen und bei 115° C getrocknet wurde. Dabei

trijodisophthalsäuremethylamids wird nach dem im 40 wurden 75,3 g eines Rohproduktes erhalten, das ein Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Neutralisationsäquivalent von 556 hatte. Dieses Roh-

jedoch an Stelle von Natriumhydroxyd eine äqui- produkt wurde in Form des Natriumsalzes erneut ge-

valente Menge N-Methylglucamin verwendet wird. löst und dann als freie Säure erneut abgeschieden. Die Wenn einem Hund eine Lösung dieses Salzes intra- Ausbeute an S-Ammo^^o-trijod-isophthalsäure-

venös verabreicht wird, wird eine gute Darstellbarkeit 45 äthylamid betrug 61,6 g (61 %).

der Nieren mit Röntgenstrahlen erzielt. Schmelzpunkt 242,5 bis 244,5° C (korrigiert) unter

_ . . Zersetzung. Berechnet für C₁₀H₉N₂O₃J₃: Neutralisa-

B ei spiel 5 tionsäquivalent 585,9; gefunden: Neutralisationsäqui-

A. Herstellung des Ausgangsstoffs valent 578.

a) 5-Nitro-isophthalsäureäthylamid ⁵° ^B· Verfahren der Erfindung

5 - Nitro - isophthalsäuremonomethylester (56 g, S-Acetammo^AO-trijodisophthalsäureäthylamid 0,23 Mol) wurde zu einer 70 %igen Lösung von Äthyl- Acetylchlorid (18 ecm, 0,25 Mol) wurde einer Lö-

amin (250 ecm) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde sung von 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäureäthylamid stehengelassen, V₂ Stunde auf einem Wasserbad er- 55 (61,6 g, 0,105 Mol) in Dimethylacetamid (12OcCm) hitzt und dann auf ein Volumen von 100 ecm ein- unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wurde l^x/₂ Stungedampft. Dann wurde ein gleiches Volumen Wasser den gerührt und dann auf einem Wasserbad zu einem zugesetzt, worauf der pH-Wert auf 4 bis 5 eingestellt, Brei konzentriert. Dieser Brei wurde in Wasser die Lösung mit Aktivkohle behandelt und filtriert (250 ecm), dem eine zum vollständigen Lösen auswurde. Beim Ansäuern der Lösung gegen Kongorot 60 reichende Menge Natriumhydroxyd zugegeben wortrennte sich ein öl ab, das bald kristallisierte. Das den war, gelöst. Konzentriertes Ammoniumhydroxyd Rohprodukt wurde aus 50 %igem Aceton umkristalli- (20 ecm) wurde dann zugesetzt, worauf die Lösung siert (200 ecm). Die Menge der ersten Fraktion des V2 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt wurde. Die Löumkristallisierten 5 - Nitroisophthalsäureäthylamids sung wurde dann schwach angesäuert (pH 5), mit entbetrug 30 g. Schmelzpunkt 206 bis 208⁰C. Berechnet 65 färbender Aktivkohle behandelt und schließlich, abfür C₁₀H₁₀N₂O₅: Neutralisationsäquivalent 238,2; ge- filtriert. Das dunkelrote Filtrat wurde langsam einer funden: Neutralisationsäquivalent 238. Das Infrarot- heißen Lösung von Salzsäure (15 ecm konzentrierte, Spektrum des Produkts stimmte mit dem erwarteten Säure, mit 85 ecm Wasser verdünnt) unter Rühren zu-

13 14

gesetzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wurde das B e i s ρ i e 1 9

rohe 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäureäthylamid

abgetrennt. Das Rohprodukt wurde durch erneutes S-Propionylamino^Ao-trijod-

Abscheiden aus einer Lösung seines Natriumsalzes ge- isophthalsäuremethylamid, N-Methylglucaminsalz

reinigt. Die Ausbeute an 5-Acetamino-2,4,6-trijod- 5

isophthalsäureäthylamid betrug 48,5 g (74%). Be- Das N-Methylglucaminsalz des 5-Propionylamino-

rechnet für C₁₂H₁₁N₂O₄J₃: Neutralisationsäquivalent 2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamids wurde in übli-628, Jod 60,7%; gefunden: Neutralisationsäquivalent eher Weise hergestellt. Dieses Salz ist in Wasser sehr

623, Jod 60,5%. gut löslich.

ίο Die akute LD₅₀ dieses Salzes für Albinomäuse bei

Beispiel 6 der intravenösen Verabreichung einer 65 %igen Lö

sung (Gewicht/Volumen), die 300 mg Jod je ecm ent-

S-Acetamino^Ao-trijodisophthalsäureäthylamid, hält, beträgt ungefähr 18,6 g/kg.

Natriumsalz

15 B e i s ρ i e 1 10

Das Natriumsalz des S-Acetamino^^o-trijodiso-

phthalsäureäthylamids wurde in üblicher Weise aus 5-Butyrylamino-2,4,6-trijod-

der freien Säure hergestellt. Die Löslichkeit dieses isophthalsäuremethylamid

Salzes in Wasser bei 25° C liegt oberhalb von 80 g je

100 ecm der Lösung. ao n-Butyrylchlorid (100 ecm, 0,965 Mol) wurde einem

Bei der intravenösen Verabreichung in Form einer Gemisch aus Dimethylacetamid (500 ecm) und 5-Ami-51 %igen Lösung (Gewicht/Volumen), die 300 mg Jod no - 2,4,6 - trijodisophthalsäuremethylamid (200 g, je ecm enthält, liegt die akute LD₅₀ bei Albinomäusen 0,35 Mol) unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde bei ungefähr 19,8 g/kg. 1 Stunde auf 90⁰C erhitzt, dann in 200 ecm Wasser

35 gegossen und über Nacht stehengelassen. Diese Lö-

. -17 ^sun8 wurde dann bis auf ein Volumen von 200 ecm

Beispiel 7 konzentriert und erneut auf ein Volumen von 750 ecm

verdünnt. Beim Abkühlen dieser Lösung wurde eine

5-Propionylamino-2,4,6-trijod- ölartige Masse abgeschieden, die dann durch Ab-

isophthalsäuremethylamid 30 dekantieren der Mutterlauge abgetrennt wurde. Dieses

Öl wurde in Wasser (1,5 Liter) gelöst, dem zwecks

Propionylchlorid (90 ecm, 1,03 Mol) wurde einer vollständiger Auflösung eine ausreichende Menge Suspension von 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäure- Natriumhydroxyd zugesetzt worden war. Nach Zumethylamid (200 g, 0,35 Mol) in Dimethylacetamid geben von konzentriertem Ammoniumhydroxyd (425 ecm) unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 35 (50 ecm) wurde die Lösung 0,5 Stunden auf dem Wasauf 75⁰C erhitzt und 1V₂ Stunden bei dieser Tempera- serdampfbad erhitzt. Nach Zugeben eines geringen tür gehalten. Dabei wurde eine beträchtliche Menge Überschusses an Essigsäure (pH 5) wurde die Lösung des Reaktionsproduktes abgeschieden. Nach dem Zu- mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert, geben von Wasser (400 ecm) wurde das Gemisch ab- Das Produkt wurde durch langsames Zugeben der gekühlt und das Rohprodukt abgetrennt. 40 Lösung zu verdünnter Salzsäure (40 ecm konzentrierte

Das Rohprodukt wurde in Wasser (1 Liter) gelöst, Säure mit 100 ecm Wasser verdünnt) unter Rühren das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd abgeschieden. Das kristalline Produkt (79,5 g) wurde enthielt. Nach Zugeben von konzentriertem Ammo- durch erneutes Abscheiden seines Natriumsalzes aus niumhydroxyd (20 ecm) wurde die Lösung 15 Minuten einer Lösung gereinigt. Die Ausbeute an 5-Butyrylauf dem Wasserbad erhitzt. Die Lösung wurde durch 45 amino - 2,4,6 - trijodisophthalsäuremethylamid betrug Zugeben von Essigsäure schwach sauer (pH-Wert 5) 72,5 g. Schmelzpunkt 292,6 bis 293,6°C (korrigiert) gemacht, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das unter Zersetzung. Berechnet für C₁₃H₁₃N₂O₄J₃: Neufarblose Filtrat wurde einer heißen Lösung von Salz- tralisationsäquivalent 642; Jod 59,3 %; gefunden: Neusäure (40 ecm konzentrierte Säure, mit 80 ecm Wasser tralisationsäquivalent 646; Jod 59,1 %. verdünnt) langsam zugesetzt. Das rohe 5-Propionyl- 50

amino - 2,4,6 - trijodisophthalsäuremethylamid wurde Beispiel 11

abgetrennt und durch erneutes Abscheiden seines Na- 5-Butyrylamino-2 4 6-triiod-

triumsakes aus einer Lösung gereinigt Ausbeute isophthalsäuremethylamid, Natriumsalz

167 g. Schmelzpunkt 300,1 bis 301,1⁰C (korngiert) ^{F y}

unter Zersetzung. Berechnet für C₁₂H₁₁N₂O₅J₃: Neu- 55 Das Natriumsalz von 5-Butyrylamino-2,4,6-trijodtralisationsäquivalent 628, Jod 60,7%; gefunden: isophthalsäuremethylamid wurde in üblicher Weise Neutralisationsäquivalent 627, Jod 60,6%. hergestellt. Seine Löslichkeit in Wasser bei 25⁰C be

trägt 54% (Gewicht/Volumen).

^BeisP^ie18 60 Beispiele

- _ . , . „ . , .. , S-Butyrylamino^Ao-trijod-

S-Propionylamino-^-tnjod- isophthalsäuremethylamid, N-Methylglucaminsalz

isophthalsäuremethylamid, Natnumsalz ^{y J 3 ö}

Das N-Methylglucaminsalz des 5-Butyrylamino-

Das Natnumsalz des 5-Propionylamino-2,4,6-trijod- 65 2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamids wurde in übliisophthalsäuremethylamids wurde in üblicher Weise eher Weise hergestellt. Es ist in Wasser sehr gut löslich, aus der freien Säure hergestellt. Seine Löslichkeit in Die akute intravenöse LD₅₀ dieses Salzes für Albino-Wasser bei 25° C betrug etwa 43% (Gewicht/Volumen). mause bei der Verabreichung einer 66%igen Lösung

15 16

(Gewicht/Volumen), die 300 mg Jod je ecm enthält, amid (400 ecm) gelöst. Die Lösung wurde abfiltriert

wurde bestimmt. Die LD₆₀ beträgt etwa 17,8 g/kg. und mit heißem Wasser (400 ecm) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf dem Wasserdampfbad be-

Beispiel 13 handelt und dann abgekühlt. Der abgetrennte 5-Acet-

5 Acetamino 2 4 6-triiod- ^{5 a}™ⁿ<>²A6-trijodisophthalsäuremethylamid-äthylester

isophthalsäuremethylamidmethylester I^ abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei

* 110 C getrocknet. Ausbeute 102 g (48%) Schmelz-

Eine Lösung von Kaliumhydroxyd (22 g, 0,33 Mol) punkt 297,5 bis 298,0⁰C (korrigiert) unter Zersetzung, in absolutem Alkohol (500 ecm) wurde einer Auf- Berechnet für C₁₃H₁₃N₂O₄J₃: Jod 59,3%, Stickstoff schlämmung von S-Acetamino^Ao-trijodisophthal- io 4,36 %; gefunden: Jod 59,3 %, Stickstoff 4,30 %.
säuremethylamid (205 g, 0,33 Mol) in absolutem Alkohol (500 ecm) unter Rühren zugesetzt. Dabei blieb nur Beispiel 15
eine geringe Menge von ungelöster Substanz zurück.

Dimethylsulfat (35 ecm, 0,33 Mol) wurde der Lösung 5-Caproylamino-2,4,6-trijod-

zugesetzt, worauf nach 2stündigem Rühren die Kri- 15 isophthalsäuremethylamid
stallisation des Produkts einsetzte. Das Rühren wurde

eine weitere Stunde fortgesetzt, worauf Wasser Ein Gemisch aus 5-Amino-2,4,6-trijodisophthal-(500 ecm) zugesetzt und die Kristalle abfiltriert wur- säuremethylamid (114 g, 0,2 Mol), n-Caproylchlorid den. Die Mutterlauge wurde bis zur Trockne einge- (42 ecm, 0,3 Mol) und N,N-Dimethylacetamid dampft und dann der Rückstand mit den zuvor ab- ao (200 ecm) wurde auf einem Wasserbad 30 Minuten getrennten Kristallen vereinigt. Die vereinigte feste unter Rühren erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde in Masse wurde unter Rühren in 800 ecm Wasser ge- ein großes Volumen heißen Wassers (2 Liter) gegossen, bracht, das einen geringen Überschuß von Natrium- worauf das Gemisch 15 Minuten auf dem Wasserbad hydroxyd enthielt. Die Lösung wurde schwach an- stehengelassen wurde. Nach Abkühlen des Gegesäuert (pH 5), worauf der nicht gelöste Ester abge- 25 misches auf 10°C wurde das Rohprodukt abfiltriert trennt wurde. und mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde durch

Der Ester wurde mit Dimethylformamid (400 ecm) zweimaliges Abscheiden der Säure aus einer Lösung

bei 90⁰C behandelt, worauf das Gemisch abfiltriert ihres Natriumsalzes gereinigt. Die Ausbeute an

wurde. Der Rückstand (A) wurde aufbewahrt und 5-Caproylamino-2,4,6-trijodisophthalsäuremethylamid

heißes Wasser (400 ecm) dem Filtrat zugesetzt. Das 30 betrug 116,5 g (87% der Theorie). Schmelzpunkt

Gemisch wurde eine kurze Zeit stehengelassen und 275 ⁰C (korrigiert) (unter Zersetzung). Berechnet für

dann abgekühlt, worauf das Produkt abfiltriert, mit C₁₅H₁₇J₃N₂O₄: Neutralisationsäquivalent 670, Jod

Wasser gewaschen und bei 110°C getrocknet wurde. 56,8%; gefunden: Neutralisationsäquivalent 668, Jod

Ausbeute 79 g. Schmelzpunkt 287,5 bis 288 ⁰C (korri- 56,6%.
giert) unter Zersetzung. 35

Der Anteil des Rohprodukts (A), der sich in den B e i s ρ i e 1 16
400 ecm des heißen Dimethylf ormamids nicht gelöst

hatte, wurde dann in einem weiteren Anteil heißen A. Herstellung von Ausgangsstoff

Dimethylf ormamids (250 ecm) gelöst. Nach Filtrieren . . . «.,,.. .,

der Lösung wurde heißes Wasser (250 ecm) dem FiI- 40 ^a> 5-Nitro-isophthalsaureamid

trat zugesetzt. Das Gemisch wurde eine kurze Zeit ste- Der Monomethylester der 5-Nitroisophthalsäure

hengelassen und dann abgekühlt, worauf das Produkt wird nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren

abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei 110⁰C ge- hergestellt.

trocknet wurde. Ausbeute 38,5 g. Schmelzpunkt 295,0 Roher 5 - Nitro - isophthalsäuremonomethylester

bis 295,5°C (korrigiert) unter Zersetzung. Berechnet 45 (800 g, 3,55 Mol) wurde in eine konzentrierte Ammo-

für C₁₂H₁₁N₂O₄J₃: Jod 60,6%; gefunden: Jod 60,3%. niumhydroxydlösung (3200 ecm) eingerührt. Das Gemisch wurde bedeckt und 2 Tage lang stehengelassen.

Beispiel 14 Es wurde dann auf ein Wasserbad gebracht und auf

5 Acetamino 2 4 6 triiod ^{ein Volumen von 10} Litern verdünnt. Während des

isophthalsäuremethylämidäthylester ⁵° langsamen Auflöser* der Festsubstanz wurde nach

Bedarf konzentrierte Salzsaure zugesetzt, um den

Der Äthylester des 5-Acetamino-2,4,6-trijodiso- pH-Wert zwischen 7 und 8 zu halten. Nach beendetem phthalsäuremethylamids wurde nach dem im Bei- Auflösen wurde der pH-Wert auf 5 bis 6 eingestellt spiel 13 für den Methylester beschriebenen Verfahren und die heiße Lösung mit entfärbender Aktivkohle und in den gleichen Mengen hergestellt. Diäthylsulfat 55 behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde dann lang-(45 ecm, 0,33 Mol) wurde als Äthylierungsmittel ver- sam einer Lösung von Salzsäure (320 ecm konzenwendet. Beim 2stündigen Rühren dickte die Lösung trierte Säure, mit 1 Liter Wasser verdünnt) unter fortschreitend ein, bis sie unter Kristallbildung plötz- Rühren zugesetzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches lieh fest wurde. Das Gemisch wurde über Nacht ste- wurde das Rohprodukt abgetrennt, mit Eiswasser gehengelassen, worauf die Festsubstanz abgetrennt und 60 waschen und bei 110° C getrocknet. Ausbeute 715 g, das Filtrat zur Trockne eingedampft wurde. Der er- Neutralisationsäquivalent 212.

haltene Rückstand wurde mit den zuvor abgetrennten Das Rohprodukt wurde in heißem 50 %igem Ätha-Kristallen vereinigt, worauf diese Masse 15 Minuten nol (8 Liter) gelöst und die Lösung filtriert und abauf einem Wasserbad mit Wasser (800 ecm) behandelt gekühlt. Das abgeschiedene 5-Nitro-isophthalsäurewurde, das einen geringen Überschuß von Natrium- 65 amid wurde abfiltriert, mit 50 %igem Alkohol gewaschen hydroxyd enthielt. Das Gemisch wurde schwach an- und bei 110⁰C getrocknet. Ausbeute 579 g (78%). Begesäuert (pH 5) und abgekühlt. Die Festsubstanz rechnet für C₈H₆N₂O₅: Neutralisationsäquivalent wurde abfiltriert und in heißem (90⁰C) Dimethylform- 210,2; gefunden: Neutralisationsäquivalent 208.

ΛΛΟ COC /ΑΠΟ

17 18

b) 5-Amino-isophthalsäureamid 600; gefunden: Jod 63,4%, Neutralisationsäquivalent 602.

Eine wäßrige Lösung des 5-Nitro-isophthalsäure-

amids (585 g) wurde in Form des Natriumsalzes Beispiel 17

unter Druck hydriert, wobei als Katalysator 5 % Palla- 5 ₅ Acetamino 2 4 6 triiod

dium auf Holzkohle verwendet wurde. Dabei wurde isophthalsäureamid/Natriumsalz
etwas mehr als die theoretische Menge Wasserstoff

aufgenommen. Vom Katalysator wurde abfiltriert, a) Das Natriumsalz des 5-Acetamino-2,4,6-trijod-

worauf die erhaltene Lösung des Natriumsalzes des isophthalsäureamids wurde in üblicher Weise aus der

5-Amino-isophthalsäureamids wie nachstehend be- ίο freien Säure hergestellt. Die Löslichkeit des Salzes in

schrieben weiterverwendet wurde. Wasser bei 25° C beträgt etwa 85% (Gewicht/Volu-

c) 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid ^m(g_{ie akute LDso des Natriumsalzes für} Albinomäuse

Die Lösung des Natriumsalzes des 5-Aniino-iso- beträgt ungefähr 21,2 g je kg.

phthalsäureamids wurde auf ein Volumen von 10 Li- 15 b) Herstellung eines Röntgenkontrastmittels: Eine tern mit Wasser verdünnt. Nach dem Zugeben von pasteurisierte Lösung, die zur intravaskulären Verkonzentrierter Salzsäure (900 ecm) wurde eine saure abreichung geeignet ist, enthält je 100 ecm Lösung: Lösung von Jodmonochlorid (1615 g 95 %igen Jod- 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthal-

monochlorids in 1615 ecm konzentrierter Salzsäure) säureamid, Natriumsalz 49 g

unter Rühren zugesetzt. Nach dem Verdünnen der _ao Methylparaben (Konservierungs-Lösung mit Wasser (13 Liter) wurde das Gemisch ge- mittel) 0,1 g

rührt und 21 Stunden auf 80° C erhitzt. Das Gemisch Gebundenes Jod 30 g

wurde dann abgekühlt, worauf die abgeschiedene Durch die intravenöse Verabreichung dieser Lösung

Festsubstanz abfiltriert und mit Wasser gewaschen werden die Nieren von Hunden durch Röntgenstrah-

wurde. Die Festsubstanz wurde in heißem Wasser 25 len gut darstellbar gemacht.
(12 Liter), das einen geringen Überschuß von Natriumhydroxyd enthielt, gelöst, worauf die Lösung mit Beispiel 18
Essigsäure schwach angesäuert (pH 5) wurde. Die , . . „„,..,. , , , ..
Lösung wurde dann mit entfärbender Aktivkohle be- 5-Acetammo-2 4,6-tnjodisophthalsaureamid,

handelt und abfiltriert. Konzentrierte Salzsäure (etwa ₃₀ N-Methylglucammsalz

250 ecm) wurde dann langsam zugesetzt, worauf das Das N-Methylglucaminsalz des 5-Acetamino-2,4,6- ^s-

Gemisch abgekühlt und die erhaltene Abscheidung ab- trijodisophthalsäureamids wurde in üblicher Weise ^a nitriert wurde. Die Abscheidung wurde dann erneut in aus der freien Säure hergestellt. Dieses Salz ist sehr * Wasser (8 Liter) gelöst, das eine ausreichende Menge gut in Wasser löslich.

Natriumhydroxyd zum Neutralisieren der Säure ent- 35 Durch intravenöse Verabreichung einer Lösung diehielt, worauf die erhaltene Lösung durch Zugeben von ses Salzes werden die Nieren von Hunden durch Salzsäure erneut angesäuert wurde. Das erhaltene Röntgenstrahlen gut darstellbar gemacht.
5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid wurde abge-

trennt und bei HO⁰C getrocknet. Ausbeute 1156g Beispiel 19

(74,6%). Berechnet für C₈H₅N₂O₃J₃: Neutralisations- 40 . . . . „ . , .. , ^s,^s

äquivalent 557,9; gefunden: Neutralisationsäquiva- . 5-Acetammo-2 4,6-tnjod- d

lent- 555 lsophthalsaureamid-n-propylester ν

B. Verfahren der Erfindung _n * " ^™ⁿ° ' ²>⁴/ '. trijodisophthalsäureamid

, . . _ . , .. ,. , , , _ ., (110 g, 0,184 Mol) wurde einer Losung von Natrium-

5-Acetammo-2,4,6-trijodisophthalsaureamid ^ _{äthoxylat unter Rühren 2UgeS}et_zt, die durch Auflösen

5 - Amino - 2,4,6 - trijodisophthalsäureamid (200 g, von metallischem Natrium (4,23 g, 0,184 Mol) in 0,36 Mol) wurde in Ν,Ν-Dimethylacetamid (200 ecm) absolutem Äthanol (500 ecm) hergestellt worden war. weitgehend gelöst und mit Acetylchlorid (80 ecm, Nach einigen Minuten wurde n-Propyljodid (34,4 g, 0,91 Mol) unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde 0,203 Mol) zugesetzt, worauf das Gemisch unter damit ziemlich heiß, wobei ein geringer Verlust von ₅₀ Rühren 3 Stunden unter mäßigem Kochen am Rück-Acetylchlorid auftrat. Nach 10 Minuten wurden wei- fluß erhitzt wurde. Ein Anteil des Lösungsmittels tere 20 ecm Acetylchlorid zugesetzt. Nach einer wurde dann verdampft, worauf der verbliebenen Lö-Stunde wurde das Umsetzungsgemisch mit Wasser sung zwecks Abscheidung des Produkts Wasser zu-(400 ecm) verdünnt und dann auf einem Wasserbad gesetzt wurde. Die weiße Abscheidung wurde aberhitzt. Nach Kristallisationsbeginn wurde das Ge- ₅₅ filtriert, mit einer Natriumbicarbonatlösung aufmisch abgekühlt und die Kristalle abfiltriert. Die Kri- geschlämmt und nochmals filtriert. Das gewachsene stalle wurden in Wasser (1 Liter), das einen geringen Produkt wurde aus 50 %igem wäßrigem Dimethylf orm-Überschuß von Natriumhydroxyd enthielt, gelöst, amid umkristallisiert. Die Ausbeute an 5-Acetaminoworauf die Lösung mit Essigsäure angesäuert (pH 5), 2,4,6-trijodisophthalsäureamid-n-propylester betrug mit entfärbender Aktivkohle behandelt und abfiltriert 60 40 g (34 % der Theorie). Schmelzpunkt 271,0 bis wurde. Das Filtrat wurde einer heißen Lösung von 271,5°C (korrigiert). Berechnet für C₁₃H₁₃J₃N₂O₄: Salzsäure (45 ecm konzentrierte Säure, mit 100 ecm Jod 59,3%; gefunden: Jod 58,2%.
Wasser verdünnt) unter Rühren langsam zugesetzt. ^ . .
Nach Abkühlen der erhaltenen Aufschlämmung wurde B e 1 s ρ 1 e 1 20 0, das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 65 5-Propionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid ei: HO⁰C getrocknet. Ausbeute an 5-Acetamino-2,4,6-tri- Propionylchlorid (27,8 g, 0,3 Mol) wurde einem w; jodisophthalsäureamid 138 g (64%). Berechnet für Gemisch aus Ν,Ν-Dimethylacetamid (200 ecm) und (6 C₁₀H₇N₂O₄J₃: Jod 63,5%, Neutralisationsäquivalent 5 - Amino - 2,4,6 - trijodisophthalsäureamid (111,6 g» zu

19 20

0,2 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf einem wurde auf dem Wasserbad erhitzt und dann mit kon-

Wasserdampfbad erhitzt, bis sich die gesamten Fest- zentrierter Salzsäure angesäuert. Zunächst schied sich

bestandteile gelöst hatten, und dann noch eine weitere das Produkt als Öl ab, jedoch begann bald die Kri-

halbe Stunde erhitzt. Die Umsetzungslösung wurde stallisation, die dann glatt weiterging. Nach Abkühlen

dann in ein großes Volumen heißen Wassers (2000 ecm) 5 der Aufschlämmung wurden die Kristalle abfiltriert

zwecks Hydrolyse des überschüssigen Propionylchlo- und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wurde

rids gegossen. Der größte Teil des Dimethylacetamids durch erneutes Abscheiden aus der wäßrigen Lösung

wurde durch Erhitzen des Gemisches auf einem Was- seines Natriumsalzes, durch Umkristallisieren des Am-

serdampfbad unter einem Luftstrom entfernt, wobei das moniumsalzes und schließlich durch erneutes Abschei-

Volumen beträchtlich verringert wurde. Das einge- io den aus der Lösung des Natriumsakes gereinigt. Die

dampfte Gemisch wurde auf 1500 ecm verdünnt und Ausbeute an 5-Caproylamino-2,4,6-trijodisophthal-

dann die Auflösung des Produktes durch Zufügen säureamid betrug 43,5 g. Berechnet für C₁₄H₁₅J₃N₂O₄:

eines geringen Überschusses von Ammoniumhydroxyd Neutralisationsäquivalent 656, Jod 58,0%; gefunden:

(pH 8) vervollständigt. Die Lösung wurde eine halbe Neutralisationsäquivalent 653, Jod 57,9 %.

Stunde erhitzt, schwach angesäuert (pH 5) und mit 15

entfärbender Aktivkohle behandelt. Das nach der Be- B e ι s ρ 1 e 1 22

handlung mit Aktivkohle erhaltene Filtrat wurde in 5-Propionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäureamid

überschüssige, kalte verdünnte Salzsäure gegossen. .

Das abgeschiedene Produkt wurde abfUtriert und aus N-Methylglucaminsalz

einer Lösung seines Ammoniumsalzes erneut abge- 20 Das N-Methylglucaminsalz des 5-Propionylamino-

schieden. Die Ausbeute an 5-Propionylamino-2,4,6-tri- 4,2,6-trijodisophthalsäureamids wurde in üblicher

odisophthalsäureamid betrug 65,2 g. Berechnet für Weise aus der freien Säure hergestellt. Eine pasteuri-

C₁₁H₉J₃N₂O₄: Neutralisationsäquivalent 614, Jod sierte Lösung, die zur intravaskulären Verabreichung

62,0%; gefunden: Neutralisationsäquivalent 609, Jod geeignet ist, enthält je 100 ecm:

' S-Propionylamino^^ö-trijodiso-Beispiel 21 phthalsäureamid, N-Methylglucaminsalz 63,8 g

S-Caproylarmno^Ao-trijodisophthalsäureamid NaH₂PO₄-H₂O (Puffer) 12 mg

Ein Gemisch aus S-Amino-^ö-trijodisophthal- 30 Calciumdinatnumäthylendiamin-

säureamid (111,6 g, 0,2 Mol) und Ν,Ν-Dimethyl- tetraacetat (Stabilisierungsmittel) . 9 mg

acetamid (200 ecm) wurde unter Rühren auf einem Gebundenes Jod JU g

Wasserdampfbad erwärmt, bis sich der größte Teil der . . .

Säure gelöst hatte. Nach Zugeben von Caproylchlorid Beispiel 23

(42 ecm, 0,31 Mol) wurde das Gemisch eine halbe 35 S-Caproylarmno^Ao-trijodisophthalsäureamid,

Stunde erwärmt, wobei sich die restliche feste Substanz _{χτ Λ T} . ,

auflöste. Die Lösung wurde in ein großes Volumen N-Methylglucammsalz

Wasser (2000 ecm) gegossen, wobei sich ein Öl ab- Das N-Methylglucaminsalz des 5-Caproylamino-

schied. Beim Erhitzen des Gemisches auf einem Was- 2,4,6-trijodisophthalsäureamids wurde in üblicher

serbad begann die Kristallisation des Öls. Nachdem 40 Weise aus der freien Säure hergestellt. Eine pasteuri-

das Gemisch über Nacht stehengelassen worden war, sierte Lösung, die zur intravaskulären Verabreichung

wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen geeignet ist, enthält je 100 ecm:

und in verdünnter Natriumhydroxydlösung (etwa

2000 ecm) gelöst. Die schwach saure Lösung (pH 6) S-Caproamino^Aö-trijodisophthal-

wurde mit Ammoniumhydroxyd schwach alkalisch 45 säureamid, N-Methylglucaminsalz 67,2 g

gemacht (pH 8), auf einem Wasserbad etwa eine halbe NaH₂PO₄ · H₂O 12 mg

Stunde erhitzt, angesäuert (pH 5) und dann zweimal Calciumdinatriumäthylendiamin-

mit entfärbter Aktivkohle behandelt. Das nach dieser tetraacetat 9 mg

Behandlung erhaltene schwachgelbgef ärbte Filtrat Gebundenes Jod 30 g

Beispiel 24

A. Herstellung von Ausgangsstoff
a) 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamid-methylester
COOCH₃ COOCH₃

O₂N-!

+ NH(CH₃)₂

NaHCO,

COCl

O_aN

CON(CH₃)₂

3 - Carbomethoxy - 5 - nitrobenzoylchlorid (100 g, 0,41 Mol) wurde im Verlauf von einer halben Stunde einer Lösung von Dimethylamin (81 g einer 25%igen 65 wäßrigen Lösung, 0,45 Mol) und Natriumbicarbonat (69 g, 0,82 Mol) in Wasser (500 ecm) unter Rühren zugesetzt, wobei während der Zugabe die Temperatur

auf 0 bis 5°C gehalten wurde. Kurz nach beendeter Zugabe schäumte das Umsetzungsgemisch beträchtlich, wobei eine geringe Menge des Produkts verlorenging. Nach beendeter Umsetzung wurde das nicht gelöste Material abfiltriert, in einer Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt, erneut abfiltriert, gewaschen

21 22

und an der Luft getrocknet. Dabei wurden 90 g des Produkt wurde abfiltriert und erneut aus einer Lösung rohen 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamid-methyl- seines Natriumsalzes abgeschieden. Die Ausbeute an esters erhalten. Schmelzpunkt 64,3 bis 70,3⁰C (korri- 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäuredimethylamid begiert). Ein Anteil des Rohprodukts wurde zweimal aus trug 143 g (74 % der Theorie). Berechnet für Methanol umkristallisiert, worauf das umkristalli- 5 C₁₀H₉J₃N₂O₃: Neutralisationsäquivalent 586; gefunsierte Material bei 89,3 bis 91,5°C (korrigiert) schmolz. den: Neutralisationsäquivalent 573.

b) 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamid

Methanol (200 ecm) wurde mir rohem 5-Nitro-iso- B. Verfahren der Erfindung
phthalsäuredimethylamid-methylester (80 g) ver- io

mischt, worauf Wasser (300 ecm) zugesetzt wurde. 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuredimethylamid Natriumcarbonat (36,5 g) wurde dem erwärmten Gemisch in Anteilen zugesetzt, wobei der endgültige pH-Wert etwa 8 bis 9 betrug. Die erhaltene Lösung des Acetylchlorid (11 ecm, 0,156 Mol) wurde einem Ge-Natriumsalzes des 5-Nitro-isophthalsäuredimethyl- 15 misch aus 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalsäuredimeamids wurde abfiltriert und durch Zugabe von Salz- thylamid (70 g, 0,12 Mol) und Dimethylacetamid säure gegen Kongorot angesäuert. Die erhaltene Ab- (100 ecm) unter Rühren zugesetzt. Nach 45 Minuten scheidung wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 54 g wurde Wasser (400 ecm) zugesetzt, worauf das Gedes rohen 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamids mit misch auf einem Wasserbad behandelt wurde, während einem Schmelzpunkt von 205,8 bis 208,8⁰C (korrigiert) 20 das Produkt auskristallisierte. Nach Kühlen des Umerhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde dann mit Setzungsgemisches wurde das kristalline Produkt ab-18 g eines gleichen Materials aus einem anderen Ver- filtriert und in einer äquivalenten Menge Natriumsuch vereinigt, worauf absolutes Äthanol (150 ecm) hydroxydlösung (540 ecm) gelöst. Die Lösung wurde zugesetzt und das Gemisch nochmals 10 Minuten be- schwach angesäuert (pH 5), mit entfärbender Aktivhandelt wurde. Nach Abkühlen des Gemisches wurde 25 kohle behandelt und filtriert. Das klare Filtrat wurde das 5-Nitro-isophthalsäuredimethylamid abfiltriert und einem Überschuß von verdünnter Salzsäure langsam zugetrocknet. Ausbeute 64,3 g. Schmelzpunkt 211,3 bis gesetzt, worauf die Abscheidung abfiltriert und bei 213,3°C (korrigiert). Berechnet für C₁₀H₁₀N₂O₅: Neu- 110⁰C getrocknet wurde. Der Filterkuchen wurde mit tralisationsäquivalent 238,2; gefunden: Neutralisa- heißem Alkohol (100 ecm) behandelt, worauf das Getionsäquivalent 238. 30 misch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Pro-.. , . . . , , , .. ,. , , ., dukt abfiltriert und getrocknet wurde. Die Ausbeute c) 5-Ammo-isophthalsaure-dimethylamid _{an 5}-Acetamino-2,4,6-trijodisophthalsäuredimethyl-

5 - Nitro - isophthalsäuredimethylamid (39,3 g, amid betrug 45,5 g (60% der Theorie). Schmelzpunkt 0,165 Mol) wurde in Wasser (200 ecm) gelöst, das eine 296,1 bis 297,1⁰C unter Zersetzung (korrigiert). Beäquivalente Menge von Natriumhydroxyd enthielt. Die 35 rechnet für C₁₂H₁₁J₃N₂O₄: Neutralisationsäquivalent Lösung wurde schwach angesäuert (pH 5), worauf ein 628, Jod 60,6%; gefunden: Neutralisationsäquivalent Katalysator (5 g 5 % Palladium auf Aktivkohle) zu- 630, Jod 59,9 %.
gesetzt und Wasserstoff unter Druck zugeführt wurde.
Nachdem etwas mehr als die theoretische Menge

Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der 40 Beispiel 25
Katalysator abfiltriert. Das Filtrat, das das Natriumsalz des 5-Amino-isophthalsäuredimethylamids ent- . ₄ . „ . , _x .. ,. ,,,..
hielt, wurde mit einer gleichen Lösung aus einem an- S-Acetammo^AO-tnjodisophthalsaurederen Ansatz vereinigCworauf die vereinigten Lösun- dimethylamid, Natriumsalz
gen ohne Abtrennung des Produktes wie folgt weiter- 45
verwendet wurden. Das Natriumsalz des 5-Acetamino-2,4,6-trijodiso-

,. , . . . . , .... , , , .. ,. , , ., phthalsäuredimethylamids wurde in üblicher Weise

d) 5-Ammo-2,4,6-trijod-isophthalsauredimethylamid £_{us der frden Säure hergestellt}. _{Dieses Sa}i_{z ist in}

Die vorstehend erhaltene wäßrige Lösung (650 ecm) Wasser bei 25⁰C in einer Menge von etwa 103 g Salz je

des Natriumsalzes des 5-Amino-isophthalsäuredime- 50 100 ecm Lösung löslich.

thylamids (0,33 Mol) wurde durch Zugeben von kon- Eine pasteurisierte Lösung, die zur intravaskulären

zentrierter Salzsäure (72 ecm) angesäuert. Jodmono- Verabreichung geeignet ist, enthält je 100 ecm:
chlorid (187 g 95%igen Jodmonochlorids, 1,09 Mol

entsprechend) in konzentrierter Salzsäure (187 ecm) 5-Acetamino-2,4,6-trijodisophthal-

wurde dann unter Rühren zugesetzt. Nach dem Zu- 55 säuredimethylamid,

satz von Wasser (1680 ecm) wurde die Lösung auf Natriumsalz 51,5 g

einem Wasserbad unter Rühren 8 Stunden erhitzt. Methylparaben 0,1 g

Nach Kühlen des Umsetzungsgemisches wurde das Calciumdinatriumäthylendiamin-

abgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Wasser ge- tetraacetat 0,009 g

waschen und in verdünnter Natriumhydroxydlösung 60 Natriumdihydrogenhosphat .. 0,012 g
(900 bis 1000 ecm) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde

schwach angesäuert (pH 5), worauf Natriumbisulfit Die akute LD₅₀ des Natriumsalzes für Albinomäuse, zwecks Reduktion von gegebenenfalls vorhandenem die durch intravenöse Verabreichung der oben befreien Jod zugesetzt wurde. Die Lösung wurde mit schriebenen Lösung bestimmt wurde, beträgt ungefähr entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert, wor- 65 20 g/kg.

auf das Filtrat einer heißen Lösung von Salzsäure Durch intravenöse Verabreichung dieser Lösung

(60 ecm konzentrierter Säure, mit 150 ecm Wasser werden die Nieren von Hunden durch Röntgenstrahlen

verdünnt) unter Rühren langsam zugesetzt wurde. Das gut darstellbar gemacht.

23 24

Beispiel 26 Weise aus der freien Säure hergestellt. Dieses Salz ist

. . . . _o . , . .. j . ,., . .. in Wasser sehr gut löslich und besitzt eine sehr geringe

S-Acetamino^.^o-tnjod-isophthalsaure- Giftigkeit

dimethylamid, N-Methylglucaminsalz _Durch ^ _Μτ^_ηο^ Verabreichung einer Lösung

Das N-Methylglucaminsalz des 5-Acetamino-2,4,6- 5 dieses Salzes werden die Nieren von Hunden durch

trijodisophthalsäuredimethylamids wurde in üblicher Röntgenstrahlen gut darstellbar gemacht.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 5-Amino -2,4,6-trijodisophthalamidsäurederivate der allgemeinen Formel

R₃-N

(Π)

H₂N

(I)