DE2528795C3

DE2528795C3 - 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Salz dieser Säure enthaltendes Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE2528795C3
Application number: DE2528795A
Authority: DE
Inventors: Philip Erwin Glen Falls N.Y. Wiegert (V.St.A.)
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 1974-07-29
Filing date: 1975-06-27
Publication date: 1978-08-10
Also published as: US3953497A; IT1041411B; FR2316928A1; NL161134C; NL7507744A; BE831683A; DE2528795B2; FR2316928B1; SE411622B; JPS5647177B2; GB1450524A; NL161134B; JPS5141337A; SE7508572L; DE2528795A1

Description

sowie ihre Salze mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation, ihr Acylchlorid und ihre Niedrigalkylester.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamische Säure mit Methoxyacetylchlorid oder mit einem Halogenacetylhalogenid und dann mit einem Alkalimetallmethoxid umsetzt und gegebenenfalls die 2,4,6-Trijod-S-methoxy-acetamido-N-methylisophthalamische Säure mit überschüssigem Thionylchlorid behandelt und gegebenenfalls das 2,4,6-Trijod-

5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamoylchlorid bzw. ein entsprechendes Halogenid mit überschüssigem Niedrigalkanol umsetzt

3. Röntgenkontrastmittel, enthaltend eine wäßrige Lösung eines Salzes der 2,4,6-Trijod-5-wäßrige Lösung eines Salzes der 2,4,6-Trijod-S methoxyacetamido-N-methylisophthalamischen Säure mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Kation.

In der US-PS 31 45 197 werden die 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamische Säure und ihre Salze beschrieben. Es wird auch ihre Eignung als Komponenten für wäßrige Röntgenkontrastmedien genannt. Auf diese Verbindungen wurden sodann die geprägten Bezeichnungen »iothalamische Säure« und »Iothalamat« angewendet. In den darauffolgenden Jahren ist eine umfangreiche Literatur bezüglich der radiologischen Verwendung dieser Verbindungen erschienen.

In der DE-AS 11 29 260 wird die Herstellung von 3-Acetamido-5-methoxyacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure beschrieben. Dort wird auch die Verwendung dieser Verbindung als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagen. Es heißt dort, daß diese Verbindung einen LD₅O-Wert von 16 g/kg (i.v. bei der Ratte) besitzt.

In der DE-OS 21 18 219 wurde weiterhin beschrieben, daß trotz dieser günstigen Toxizitätswerte bei Ratten diese Verbindungen bei Hunden und bei Menschen starke Kreislaufstörungen mit sieh bringen.

Bekannt ist schließlich auch die Verwendung von wäßrigen Lösungen von Salzen von verschiedenen 2,4,6-Trijodisophthalamischen Säuren und anderen 2,4,6-Trijodbenzoesäuren mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen, ι. B. Natrium. Calcium, Magnesium und Alkanolamine^ wie z. B. Äthanolamin, Diäthanolamin und Meglumin (N-Methylglucamin), als Röntgenkontrastmedien.

Aufgabe der Erfindung ist es nun, neue Verbindungen des angegebenen Typs zur Verfugung zu stellen, die zur Herstellung von röntgenographischen Kontrastmedien geeignet sind. Auch sollen geeignete Herstellungsmethoden hierfür zur Verfugung gestellt werden.

Gegenstand der Erfindung ist daher 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-rnethylisophthalarnische Säure der Formel:

COOH

CH₃-O-CH₂-CO-NH

CONHCH₃

Bevorzugte Salze mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation sind solche Salze, bei denen das pharmazeutisch annehmbare Kation Natrium oder Meglumin ist

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich

jo bekannter Weise 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamische Säure mit Methoxyacetylchlorid oder mit einem Halogenacetylhalogenid und dann mit einem Alkalimetallmethoxid umsetzt und gegebenenfalls die 2,4,6-Trijod-5-methoxy-acetamido-N-methylisophthalamische Säure mit überschüssigem Thionylchlorid behandelt und gegebenenfalls das 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamoyl-chlorid bzw. ein entsprechendes Halogenid mit überschüssigem Niedrigalkanol umsetzt

Die Salze dieser Säure mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen sind für die Herstellung von Röntgenkontrastmedien geeignet die in erster Linie für die intravaskuläre Verabreichung vorgesehen sind. Weitere Salze, z. B. die Ammoniumsalze, sind als Zwischenprodukte geeignet Die Ester dieser Säure sind für Röntgenkontrastmedien geeignet, die in erster Linie zur Verwendung für Installierungsmaßnahmen geeignet sind. Die Acylhalogenidderivate der Säure sind schließlich als Zwischenprodukte für die Herstellung von Amiden und anderen nicht-ionogenen Derivaten geeignet

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Röntgenkontrastmittel, enthaltend eine wäßrige Lösung eines Salzes der 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischen Säure mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Kation.

Der therapeutische Fortschritt der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus einem Vergleich, der zwischen dem Natrium- und dem Megluminsalz der

mi 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischen Säure und den entsprechenden Salzen der iothalamischen Säure durchgeführt wurde. Dabei wurden folgende Ergebnisse erhalten:

h-, 1. Die akuten intrazerebralen Toxizitäten beider Salze der erfindungsgemäßen Säure waren signifikant besser als die Toxizitäten der entsprechenden Salze der iothalamischer! Säure.

2. Das Megluminsalz der iothalamischen Säure zeigte etwas größere direkte arterielle vasodilatorische Effekte als das Megluminsalz der erfindungsgemäßen Säure.

3. Das Megluminsalz der erfindungsgemäßen Säure zeigte nach Injektion in die rechte Koronararterie keine signifikante Toxizität

4. Hinsichtlich der Werte der Jod-Exkretion wurde die folgende Reihenfolge des urographischen Potentials festgestellt: ι ο Natriumsalz der erfindungsgemäßen Säure > Natriumsalz der iothalamischen Säure = Megluminsalz der erfindungsgemäßen Säure > Megluminsalz der iothalamischen Säure.

5. Das Natriumsalz der erfindungsgemäßen Säure wurde nach peroraler Verabreichung an Ratten nicht adsorbiert Die verabreichte Dosis konnte in den Fäces festgestellt werden.

6. Weder das Megluminsalz der erfindungsgemäßen Säure noch das Megluminsalz der iothalamischen Säure bewirken signifikante intravenöse Reizungen, doch ergibt sich aus einer subjektiven Bewertung, daß das Reizungspotential des Megiuminsalzes der erfindungsgemäßen Säure geringfügig geringer ist als dasjenige des Megluminsalzes der iothalamischen Säure.

7. Bei in-vitro-Konzentrationen bis zu der 10-fachen klinisch erwarteten Konzentration bewirkten weder das Megluminsalz der erfindungsgemäßen Säure noch das Megluminsalz der iothalamischen Säure eine ausgeprägte RBC-Hämolyse. Es wurde jedoch festgestellt, daß durch das Megluminsalz der iothalamiscLen Säure immer eine größere prozentuale Hämolyse bewirkt wr-de als durch das Megluminsalz der erfinduny sgemäßen Säure.

Gemäß einer bevorzugten Methode wird 5-Amino-2,4.6-trijod-N-methylisophthaIamische Säure durch Umsetzung mit Methoxyacetylchlorid acyliert, welches in situ hergestellt werden kann, indem man Methoxyessigsäure mit Thionylchlorid behandelt Die Acylierungsreaktion wird unter Verwendung eines polaren aprotischen Lösungsmittels, vorzugsweise von Ν,Ν-Dimethylacetamid, als Reaktionsmedium durchgeführt Andere polare aprotische Lösungsmittel, die ver- wendet werden können, sind z. B. Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon etc.

Alternativ kann die erfindungsgemäße Säure auch wie folgt hergestellt werden:

5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamischeSäure wird mit einem Halogenacetylhalogenid, z. B. Bromacetylchlorid oder Chloracetylchlorid, in Ν,Ν-Dimethylacetamid behandelt, wodurch eine 5-Halogenacetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamische Säure erhalten wird. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Produkt wird mit Natriummethoxid in Methanol behandelt, wodurch 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säure erhalten wird.

2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamoylchlorid oder andere Säurehalogenide gemäß der Erfindung können nach folgendem allgemeinen Verfahren hergestellt werden=

2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säure wird mit überschüssigem Thionylhalogenid in N.N-Dimethylacetamid behandelt. Nach {,--, Entfernung des nicht umgesetzten Thionylhalogenids durch Eindampfen bei Unterdruck ist das Produkt zur Verwendung als Zwischenprodukt in situ geeignet.

Alternativ kann man auch so vorgehen, daß man das Produkt durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert

Die Niedrigalkyl^^ö-trijod-S-methoxyacetamido-N-methyl-isophthalamate gemäß der Erfindung können durch das folgende allgemeine Verfahren hergestellt werden. Ein 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamoylhalogenid wird mit überschüssigem wasserfreien Niedrigalkohol in Ν,Ν-Dimethylacetamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat behandelt Nach beendigter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung der anorganischen Salze abfiltriert und das

Niedrigalkyl-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamat wird durch Abdampfen von überschüssigem Alkohol und Lösungsmittel isoliert

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert

Beispiel 1

Es wurde eine Lösung von Methoxyacetylchlorid in Ν,Ν-Dimethylacetamid hergestellt, indem Thionylchlorid (41,76 g, 030 Mol) tropfenweise unter Rühren zu einer abgekühlten Lösung von Methoxyessigsäure (32,4 g, 036 g Mol) in Ν,Ν-Dimethylacetamid (150 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben wurde, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0 bis 10⁰C gehalten wurde. Nach Zugabe der Lösung wurde eine Stunde bei 0 bis 5°C gerührt Zu dieser Lösung von Methoxyacetylchlorid (mit 0 bis 8⁰C) wurde portionsweise eine Aufschlämmung von 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamischer Säure (853 g, 0,15 Mol) in Ν,Ν-Dimethylacetamid (150 ml) gegeben. Nach Zugabe der Aufschlämmung wurde das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei 0 bis 5° C gerührt, wonach die Temperatur auf 25 bis 30° C erhöht wurde. Als das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreicht hatte, wurde eine klare Lösung erhalten, welche über nacht stehengelassen wurde.

Unter Abkühlen (Temperatur der Lösung unterhalb 25°C) wurde Wasser (90 ml) zu der Lü3'jng gegeben, und die Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt Das Wasser und das Ν,Ν-Dimethylacetamid wurden im Vakuum abgedampft, wodurch ein weißer fester Rückstand zurückblieb. Das Produkt wurde in Wasser (100 ml) aufgeschlämmt und es wurde 2n-NH₄OH (500 ml) zugesetzt Danach wurde 50%ige NaOH (etwa 10 ml) zugefügt, bis eine klare Lösung erhalten worden war. Die Lösung wurde filtriert und sodann tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von Wasser (500 ml) und Schwefelsäure (100 ml) unter Kühlen gegeben. Der resultierende Niederschlag von 2,4,6-Trijod-

5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure wurde gesammelt und getrocknet.

Ausbeute 90 g (93%). Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie in zwei Systemen — Äthylacetat : Methanol: Essigsäure (10:5:1) und Isobutylalkohol: Isopropylalkohol: Ammoniumhydroxid (28% NH3) (10:4:4) — ergab in jedem Fall einen einzigen Flecken.

Die IR- und NMR-Spektren waren mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.

Eine Analysenprobe wurde weiter gereinigt, indem eine Lösung des Natriumsalzes hergestellt wurde, diese Lösung tropfenweise zu einer kalten gerührten Lösung von 6n-Salzsäure gegeben wurde, die ausgefällte freie Säure in Wasser aufgeschlämmt wurde, die Säure gesammelt und getrocknet wurde.

Analyse für C12H11I3N2O5

Berechnet: C 2238%; H 1,72%; I 59,12%;

N 4,35%; N. E. 64333;
gefunden: C 22,08%; H 1,80%; 1 5830%;

N 4,27%; N. E 648,61.
Fp. 285,8-287,8^oC (Zers.)

Beispiel 2

2,4,6-1 rijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säure (6,005 g) wurde in Wasser mit einer NaOH-Lösung mit einem pH-Wert von 7,4 aufgelöst, wodurch eine übersättigte Lösung (7,0 ml) gebildet wurde. Beim Stehenlassen der Lösung bei Raumtemperatur über nacht erfolgte eine Kristallisation. Die Kristalle wurden gesammelt uiid getrocknet

Das Natriumsalz (2,71 g) wurde sodann in Wasser aufgelöst, wodurch eine 82%ige Lösung (Gew/Vol.) (3,3 ml) gebildet wurde. Nachdem die Lösung über Nacht bei 24° C stehen gelassen worden war, erfolgte eine gewisse Kristallisation. Die Lösung wurde gerührt und das überstehende Produkt wurde (dirrch Z°ntrifugierung) abgenommen, um die Dichte zu messen (Dichte 1,43) und um den Gehalt an Wasser zu bestimmen (gefunden 49,7% [Gew/Vol.] nach der Karl-Fischer-Methode). Die Löslichkeit des Natriumsalzes in Wasser wurde daher als etwa 70% (Gew/VoL) bei 24° C bestimmt Die Löslichkeit ist stark temperaturabhängig.

Beispiel 3

2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthaiamoylchlorid

Eine Lösung von 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure in Ν,Ν-Dimethylacetamid wurde mit überschüssigem Thionylchlorid behandelt. Nach der Umsetzung wurde überschüssiges Thionylchlorid durch Eindampfen entfernt, und das Produkt war als Zwischenprodukt in situ geeignet.

Beispiel 4

Äthyl-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamat

Eine Lösung von 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamoylchlorid in Ν,Ν-Dimethylacetamid (hergestellt gemäß Beispiel 3) wurde mit absolutem Äthanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat behandelt. Nach beendigter Umsetzung wurden die anorganischen Salze abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wodurch Äthyl-2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisnphthalamat erhalten wurde.

Beispiel 5

Eine gepufferte, stabilisierte Lösung von Natrium-2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophίhalamat wurde hergestellt, indem unter Rühren genügend Natriumhydroxidpellets zu einer Aufschlämmung von 2,4_>6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure (494 g) in Wasser (650 ml) gegeben wurden, um die Säure aufzulösen und eine neutrale bis leicht saure Lösung zu ergeben, das Calciumdinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure (400 mg) und Trinatriumcilrat-dihydrat (2,47 g) zugesetzt wurden, der pH-Wert erforderlichenfalls durch Titration mit 5 n-Natriumhydroxydlösung auf einen Wert im Bereich von 6 bis 7 eingestellt wurde, die Lösung auf etwa 900 bis 950 ml verdünnt wurde, auf einen pH-Wert von 7,4 mit 0,1 n-Natriumhydroxyd titriert wurde und schließlich das Volumen genau auf 1000 ml eingestellt wurde. Die resultierende Lösung, die 292 mg Jod pro ml enthielt, wurde in Ampullen aufgeteilt und im Autoklaven sterilisiert

Beispiel 6

Eine gepufferte, stabilisierte Lösung von Meglumin-

lü 2,4,6-trijod-5-methoxyacetan]ido-N-methylisophthalamat wurde hergestellt, indem genügend Meglumin (N-Methylgiucamin) in eine Aufschlämmung von 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure (338 g) in Wasser (250 ml) eingerührt wurde, um die Säure aufzulösen und eine neutrale bis gering saure

Lösung zu ergeben, Calciumdinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure (55 mg) zugefügt wurde, die Lösung durch sorgfältige Zugabe einer Megluminlösung leicht alkalisch (pH 7,4) gemacht wurde, unter Rühren Natriumdihydrogenphosphat (70 mg) zugesetzt wurde, der pH-Wert auf 7,4 wieder eingestellt wurde und die Lösung auf 500 ml eingestellt w..'de. Die resultierende Lösung, die 400 mg Jod pro ml enthielt, wurde in Ampullen aufgeteilt und im Autoklaven sterilisiert

Beispiel 7

Zu einer gerührten Aufschlämmung von 592 g 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure in 600 ml Wasser wurden bei 55° C 1,03 g

jo Magnesiumchloridhexahydrat, 2,31 g Calciumchloriddihydrat 20 g Natriumhydroxydpellets, 52,2 g N-Methylglucamin, 110 mg Calciumdinatriumsalz der Äthylendinatriumtetraessigsäure und 125 mg Natriumdihydrogenphosphat zugegeben. Der Ansatz wurde sodann mit einer Lösung von 7,8 g N-Methylglucamin und 3 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt Die pH-Einstellungen wurden unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt Nach Verdünnung auf ein Endvolumen von geringfügig weniger als

4(i 1000 ml wurde die Lösung über Nacht unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, am nächsten Tag auf einen pH-Wert von 7,4 wieder eingestellt und zu einem Endvolumen von 1000 ml verdünnt Die erhaltene Formulierung enthielt 350 mg Jod pro ml. Sie wurde in Ampullen aufgeteilt und im Autoklaven sterilisiert.

Mit allen Zubereitungen der Beispiele 5 bis 7 wurden bei Verabreichung an Hunden mit einer Dosierung von 350 mg Jod pro kg zufriedenstellende intravenöse Urogramme erhalten.

Durch drei verschiedene Techniken wurden Toxizitätsbestimmungen mit Lösungen der Megluminsalze der 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischen Säure und der bekannten Verbindung Iothalamsäure durchgeführt Diese Techniken sind

"5 L.itenstehend beschrieben.

I. Untersuchung der aktuven intravenösen Toxizität bei Mäusen

Schweizer Albinomäusen (Charles River) wurden in der lateralen Schwanzvenc Lösungen der jodierten Verbindung verabreicht, welche 28,27% Jod enthielt.

Die Injektion wurde mit einer Geschwindigkeit von 1 ml/min durchgeführt. Nach den Injektionen wurden die Tiere auf unmittelbare Reaktionen und sodann

f)5 täglich über eine siebentägige Beobachtungsperiode untersucht. Die LD50-Werte wurden nach der Methode von L i t c h f i e 1 d und W i I c ο χ ο η (J. of Pharmac.

and. Exptl. Therap. 96 : 99- 113, 1949) errechnet.

II. lntracerebrale To.xi/ität bei Mäusen

Es wurden Schweizer Albinomäuse (Charles River) verwendet. Festgelegte Volumina von Lösungen mit verschiedenen Konzentrationen der iodierten Verbindungen wurden intracerebral durch eine Nadel Nr. 27 (6,35 mm lang) nach der Methode von H a I e y et al.(Br. |. of Pharmac. 12:12-15, 1957) injiziert. Die Tiere wurden unmittelbar nach den Injektionen und täglich über eine siebentägige Beobachtungsperiode untersucht. Die LDw-Werte wurden nach der Methode von L i t c h f i e I d und W i I c ο χ ο η (J. of Pharmac. and Exptl. Therap. 96 :99- 113. 1949) errechnet.

III. lntracisternale Toxi/.ität bei Ratten

Es wurden Sprague-Dawley-Ratten (C a r w ο r t h) verwendet. Die vpru/pnrjptn Mpthntle war eine variierte Verfahrensweise, wie sie von M e 1 a r t i η et al.(Invest. Rad. 5:13-21, 1970) beschrieben wird. Nach der Dosierung wurden die Tiere einzeln untergebracht und auf unmittelbare Reaktionen und periodisch über eine zweitägige Beobachtungsperiode untersucht. Die LD-yr Werte wurden nach der Methode von L i t c h f i e I d und W i I c ο χ ο η (). of Pharmac. and Exptl. Therap. 96 :99 — 115, 1949) errechnet.

In der Tabelle 1 sind die Ergebnisse der Toxizitätsbestimmungen zusammengestellt.

Tabelle 1

Toxizitütswcrte für Megluminsalze von 2,4,6-trijod-5 - methoxyacetamido - N - methylisophthalamischer Säure und lothulamsäurc

Säure	III	2,4,6-trijod-5-meth-	IAh₁₁ des	Mcgluminsal/cs	·)
	oxyacetamido-N-	I.V.	intra	intra-
	methyüsophthül-		cerebral	cisternal
'"' amischc Saure	(Mause)	(Mause)	(Mäuse)
lothalamsiiure	67(X)	7«)	40



5742	280	86

*) Alle LD^rWerte sind als mg enthaltenes Jod/kg Körpergewicht des Tieres ausgeuiücki.

Der beeindruckende IV LDs₀-Wert für das Megluminsalz von 2,4,6-Trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamischer Säure weist darauf hin. daß diese Verbindung und andere nicht-toxische wasserlösliche Salze dieser Säure überlegene Röntgenkontrastmittel fü/· die intravenöse Urographie und für andere intrav^skuläre röntgenographische Bestitnmungsmethoden sind.

Claims

Patentansprüche:

1. 2,4,6-Trijod-5-metho]cyacetamido-N-methylisophthalamische Säure der Formel

COOH

CH₃-O-CH₂-CO-NH

CONHCH₃