DE2643841C3 - 33-disubst.-2,4,6-Trijodanilide von einbasischen Polyhydroxysäuren - Google Patents
33-disubst.-2,4,6-Trijodanilide von einbasischen PolyhydroxysäurenInfo
- Publication number
- DE2643841C3 DE2643841C3 DE19762643841 DE2643841A DE2643841C3 DE 2643841 C3 DE2643841 C3 DE 2643841C3 DE 19762643841 DE19762643841 DE 19762643841 DE 2643841 A DE2643841 A DE 2643841A DE 2643841 C3 DE2643841 C3 DE 2643841C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- water
- solution
- mixture
- triiodo
- mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/02—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H9/04—Cyclic acetals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/02—Acyclic radicals
- C07H7/027—Keto-aldonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
- C07H7/02—Acyclic radicals
- C07H7/033—Uronic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
in der entweder
(a) R für eine N-(2-Hydroxyäthyl)-acetamidogruppe und R' für eine Gluconamido- oder
2-Keto-L-gulonamidogruppe stehen oder
(b) R und R' für D-Gluconamidogruppen stehen. 2. S.S-Bis-p-gluconamidoJ^e-trijod-N-methyl-
benzamid.
Die Erfindung betrifft neue 3,5-disubst.-2,4,6-Trijodanilide von einbasischen Polyhydroxysäuren, die als
nicht-ionogene Röntgenkontrastmedien geeignet sind.
Bekanntlich sind schon viele 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate vorgeschlagen und als Röntgenkontrastmittel
verwendet worden. Es ist die allgemeine Praxis gewesen, diese Verbindungen in Salze umzuwandeln,
z. B. das Natrium- und N-Methylglucaminsalz,
um die Verbindungen wasserlöslich und für die intravenöse Verabreichung geeignet zu machen.
In der US-PS 37 01771 sind bestimmte, nichtionogene N-(2,4,6-Trijodbenzoyl)-zuckeramine beschrieben
worden, die als Röntgenkontrastmittel für cerebro-spinale Hohlräume geeignet sein sollen. Bei
diesen Verbindungen ist eine Polyhydroxyalkylgruppe an einen jodaromatischen Teil gekuppelt, um der Verbindung
eine Wasserlöslichkeit zu verleihen, ohne daß auf eine ionogene Art zurückgegriffen wird. Es heißt,
daß bestimmte der in dieser Patentschrift beschriebenen, nicht-ionogenen Verbindungen in Wasser stark
löslich sein sollen, während andere eine mittlere oder niedrige Wasserlöslichkeit haben sollen.
Es hat sich gezeigt, daß in bestimmten Fällen nichtionogene Röntgenkontrastmittel weniger toxisch sind
als ihre ionogenen Gegenstücke. Dies ist vermutlich mindestens zum Teil auf die Tatsache zurückzuführen,
daß die nicht-ionogenen Verbindungen, die in wäßriger Lösung praktisch nicht ionisiert sind, eine geringere
osmotische Unausgeglichenheit bewirken als ionogene Verbindungen; d.h. nichl-ionogene Röntgenkontrastmedien
tragen nur eine molekulare An pro jodierter Teil bei, was im Gegensatz zu ionogenen Röntgenkontrastmedien
steht, die zwei oder mehrere Arten/jodierter Teil beitragen.
Es hat sich daher ein Interesse an der Synthese von wasserlöslichen, nicht-ionogenen Röntgenkontrastmedien
entwickelt, die eine niedrige Toxizität und einen hohen lodgehalt aufweisen und die für die Röntgenstrahlen-Sichtbarmachung
von Körpergegenden, beispielsweise des cardiovaskulären Systems, verwendet werden können, wo hohe Konzentrationen der Kontrastmedien
erforderlich sind, um eine genügende Verdunkelung zu erhalten.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue 3,5-disubst-2,4,6-Trijodanilide
von einbasischen Polyhydroxysäuren zur Verfugung zu stellen, die "zur Herstellung von nichtionogenen
Röntgenkontrastmedien geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher 3,5-disubst.-2,4,6-Trijodanilide
von einbasischen Polyhydroxysäuren der allgemeinen Formel:
in der entweder
(a) R für eine N-(2-Hydroxyäthy])-acetamidogruppe und R' für eine Gluconamido- oder 2-Keto-L-gulonamidogruppe
stehen oder
(b) R und R' für D-Gluconamidogruppen stehen.
Eine bevorzugte Ausführungsfonn der Erfindung ist
Eine bevorzugte Ausführungsfonn der Erfindung ist
die Verbindung 3,5-Bis-(D-gluconamido)-2,4,6-trijod-N-methylbenzamid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Weise hergestellt werden, daß man einen Aminvorläufer
der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel:
CONHCH,
NH2
in der X eine Aminogruppe oder eine N-(2-Hydroxyäthyl)-acetamidogruppe
bedeutet, mit einem Säurehalogenid der Formel:
Il
Z C Hai
in der Hai für Chlor oder Brom steht, und
Il
ζ c
ein Ester-, Acetal- oder Kctaldcrival eines Acylrcstcs
einer einbasischen Polyhydroxysäiire bedeutet, umsetzt.
Die Hydroxylgruppen der einbasischen Stamm-PoIyhydroxysäure
sind vor der Herstellung des Säurehalogenids einer solchen Säure geschützt worden, indem sie
in Ester-, Acetal- oder Ketalgruppen umgewandelt worden sind. Bei dieser Umsetzung reagiert das Säurehalogenid
nicht nur mit der Aminogruppe der oben definierten Vorläuferverbindung, sondern auch mit der Hydroxylgruppe
in der Gruppierung, die durch X angegeben wird.
Beispiele für Ester-Schutzgruppen sind Formiat, Acetat,
Benzoat und cyclisches Carbonat, z. B.
und Orthoester, z. B. CH3O Ο
Weitere geeignete Gruppen sind z. B. Thiocarbonat
Carbamat (NH2CO-O-), Phenylcarbamat
(C6H5NHCO-O-) und Phcnylboronat so
CH-B
Fin typisches Säurehalogenid der allgemeinen Formel
O
Z-C Hai
Z-C Hai
in der die Schutzgruppe Acetat ist, ist z. B. die Verbindung 2,3,4,5,6-Penta-O-acetyl-D-gluconylchlorid.
Geeignete Acetal- und Ketalschutzgruppen sind z. B. Benzyliden-, Methylen-, Cyclohexyliden-, Äthyliden-,
Isopropyliden-, Tetrahydropyranoxy- und ähnliche Gruppen (z. B.
H O—
Die Acetal-Schutzgruppen schließen innere und äußere Acetale und gemischte innere und äußere Acetale
ein, wie sie durch das Säurehalogenid 2,3 :4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonylchlorid
beispielhaft veranschaulicht werden. Obgleich die D-Verbindungen im allgemeinen im Handel besser erhältlich sind, können
naturgemäß auch L-lsomere oder Enantiomere verwendet werden.
Die bei der Umsetzung erhaltenen Produkte werden durch Behandlung mit einer Säure oder Base, die zur
Entfernung der Schutzgruppe dient, in die Endprodukte umgewandelt.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können als Röntgenstrahlen-Kontrastmitte! für verschiedene
radiographische Methoden, beispielsweise für eine cardiovaskuläre Sichtbarmachung, die Myelographie,
Ventriculographie, coronare Arteriographie, intravenöse Pyelügraphie, Bronchographie und Urographie,
verwendet werden. Bestimmte Verbindungen gemäß der Erfindung haben eine hohe Wasserlöslichkeit iind
eine relativ niedrige Toxizität, während andere eine begrenzte Wasserlöslichkeit und eine relativ niedrige
Toxizität naben, wie es z. B. für orale radiographische Methoden, z. B. die Bronchographie, erforderlich ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Exo/Endo-lsomeren, die ihre Löslichkeitseigenschaften
beeinflussen können, hergestellt werden. Bestimmte der erfindungsgemnßen Verbindungen haben
intracerebrale und intracisternale Toxizitätswerte, die auf ihre Eignung als Röntgenkontrastmittel für die
Sichtbarmachung von cerebrospinalen Hohlräumen hinweisen.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
3-Gluconamido-5-[N-(2-hydroxyäthyl)-acetamido]-2,4,6-trijod-N-methylbenzamid
1. Herstellung von 3-Amino-5-[N-(2-hydroxyäthyl)
acetamido]-2,3,6-trijod-N-methylbenzamid, Il
acetamido]-2,3,6-trijod-N-methylbenzamid, Il
CH1CONH
CONHCH,
-NH,
-NH,
0 0- s o
CII, O O (ΊΙ,Ο Ο
CONHCH,
Zu einer gerührten Lösung aus Natriiimüihylat (hergestellt
aus 5,05 g Natrium. 0,22 Mol) in 292,5 ml wasser-
freiem Äthanol unter Stickstoff von 45° C wurden 58,5 g
(0,1 Mol) S-Acetamido-S-arnino^Ae-trijod-N-methylbenzamid
(Beispiel 6, Verbindung III) und 60 ml Dimethylformamid gegeben.
Die resultierende, dunkle, grüne, homogene Lösung wurde 0,75 h auf 45 bis 50°C erhitzt. Die Lösung wurde
auf 1O0C abgekühlt und mit 9,65 g (0,12 Mol) 2-Chloräthanol
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 5 h auf 50°C erhitzt, während welcher Ze': sich ein
weißer Niederschlag bildete. 4,025 g (0,05 Mol) 2-Chloräthanol
wurden zugesetzt. Das heterogene Gemisch wurde 5,5 h auf 5O0C erhitzt. 4,025 g (0,05 Mol) 2-Chloräthanol
wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 h auf 5O0C und sodann 3 h auf 700C erhitzt. Nach dem
Abkühlenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit
Äthanol gewaschen und sodann in 315 ml Wasser 1,5 h aufgeschlämmt. Der Feststoff wurde gesammelt und bei
75°C getrocknet, wodurch 52,36 g (83%) !I erhalten wurden. 1 g des Produktes wurde in 50 ml heißem Methanol
aufgenommen. Die Lösung wurde filtriert und auf 10 ml eingekocht. Die Lösung wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gelagert, während welcher Zeit analysenreines Material kristallisierte; 0,55 g (55% Ausbeute
für die Umkristailisation). Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit der zugeschriebenen
Struktur überein. Das Material schmolz bei 265 bis 267° C (Zers.). Das Produkt war anhand der
Ergebnisse der Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat-Essigsäure, 98 :2) homogen.
Analyse: Ci2HhJ3N3O3.
Berechnet: C 22,91, H 2,24, J 60,53, N 6,68%:
gefunden: C 22,91, H 2,31, J 60,29, N 6,57%.
gefunden: C 22,91, H 2,31, J 60,29, N 6,57%.
2. Herstellung von 2,4,6-Trijod-N-methyl-3-(2,3,4,5,6-O-pentaacetyIgluconamido)-5-jN-[2-(2,3.4,5,6-O-pentaacetylgluconyloxy)-äthyl]-acetamido)-benzamid,
III
HOC2H4
N C=O
H3CCOO-
-0OCCH3 HjCCOO—
-OQCCH3
-0OCCH3
-0OCCH3
CH2OOCCH., -0OCCH3
— OOCCH3
CH2OOCCH3
Zu einer Lösung von 50,32 g (0,08 Mol) 3-Amino-5-[N-(2-hydroxyäthyl)-acetamido]-2,4,6-trijod-N-me-
thylbenzamid (II), gelöst in 252 ml Dimethylacetamid, wurden 101,88 g (0,24 Mol) 2,3,4,5,6-O-Pentaacetylglu- t>o conylchlorid [hergestei'' ,-.ach der Methode von C. E. Braun und C. D. Cook, Org. Syn., 41, 79 (1961)] in einer Portion gegeben. Nach 6tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 510 ml Dimethylacetamid und 680 ml Wasser M gegossen. Das Gemisch wurde 2 h gerührt. Danach wurde es mit Chloroform (3 χ 340 ml) extrahiert. Die kombinierten Chloroiormextrakte wurden mit 5%iger wäßriger Bicarbonatlösung (2 χ 340 ml) und 340 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch III als Öl erhalten wurde; 132,75 g (> 100% aufgrund der Anwesenheit von Dimethylacetamid, die sich aus dem kernmagnetischen Resonanzspektrum ergab). Das Produkt war anhand der Ergebnisse der Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat-Essigsäure, 98 : 2) homogen. Das kernmagnetische Resonanzspektmm stimmte mit der zugeschriebenen Struktur überein. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung hydrolysiert.
thylbenzamid (II), gelöst in 252 ml Dimethylacetamid, wurden 101,88 g (0,24 Mol) 2,3,4,5,6-O-Pentaacetylglu- t>o conylchlorid [hergestei'' ,-.ach der Methode von C. E. Braun und C. D. Cook, Org. Syn., 41, 79 (1961)] in einer Portion gegeben. Nach 6tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 510 ml Dimethylacetamid und 680 ml Wasser M gegossen. Das Gemisch wurde 2 h gerührt. Danach wurde es mit Chloroform (3 χ 340 ml) extrahiert. Die kombinierten Chloroiormextrakte wurden mit 5%iger wäßriger Bicarbonatlösung (2 χ 340 ml) und 340 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch III als Öl erhalten wurde; 132,75 g (> 100% aufgrund der Anwesenheit von Dimethylacetamid, die sich aus dem kernmagnetischen Resonanzspektrum ergab). Das Produkt war anhand der Ergebnisse der Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat-Essigsäure, 98 : 2) homogen. Das kernmagnetische Resonanzspektmm stimmte mit der zugeschriebenen Struktur überein. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung hydrolysiert.
3. Herstellung von 3-Gluconamido-5-[N-(2-hydroxy- äthyl)-acetarnido]-2,4,6-trijod-N-rnethylbenzamid,
CONHCH,
H3CCOO-
-OOCCH,
— OOCCH,
— OOCCH,
CH2OOCCH.,
OH
(IV)
Zu 128,12 g (0.08 Mol. bezogen auf die Molanzah! des
zur Herstellung von III verwendeten Ausgangsmaterials) 2.4.6-Trijod-N-Methyl-3-(2,3,4,5,6-O-pentaacetylgluconamido)-5-(N-[2-(2,3,4,5,5-O-pentaacetylgluconyloxy)-äthyl]-acetamido}-benzamid
(III), suspendiert in 640 ml eines 1 : !-Gemisches aus Methanol und Wasser, wurden 53.34 g (0,503 Mol) Natriumcarbonat in einer
Portion gegeben. Das heterogene Reaktionsgemisch wurde sodann 7 h gerührt. Nach diesem Zeitraum wurden
60,39 g (1,0 Mol) Essigsäure (verdünnt mit 120 ml Wasser) zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und
sodann bei vermindertem Druck und 50°C auf 400 ml eingeengt. Das Gemisch wurde mit 50%iger Natriumhydroxidiösung
aut einen pH-Wert von 7 eingestellt und über Nacht bei Raumtemperatur gelagert, während
welcher Zeit sich der pH-Wert nicht veränderte. Die Lösung wurde mit 90%igem wäßrigem Phenol
(4 χ 100 ml) extrahiert Die kombinierten Phenolextrakte wurden mit Wasser (4 χ 100 ml; 20 bis 60 Tropfen
10%ige Salzsäure wurden jeweils zugesetzt, um eine Emulsion aufzubrechen) gewaschen, mit 1200 ml Äther
verdünnt und mit Wasser (4 χ 100 ml) extrahiert Die kombinierten wäßrigen Extrakte wurden mit einem
3 :1 -Gemisch aus Chloroform und Isopropylalkohol (7 χ 400 ml; Kontaktzeit 15 bis 30 min) gewaschen und
sodann über Nacht mit Holzkohle (5 g) behandelt
Aufgrund des Vorhandenseins von zwei geringfügigeren Verunreinigungen mit einem höheren Rf-Wert
bei der Dünnschichtchromatographie wurde die wäßrige Lösung mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert
von 10,25 gebracht. Sie wurde dort 3 h 10 min gehalten
und dann mit konzentrierter Salzsäure, gefolgt von 100/oiger Salzsäure auf einen pH-Wer1 von 7 neutralisiert.
Die wäßrige Lösung wurde mit 9O°/oigem Phenol (Ix 150 ml, 3 χ 50 ml) extrahiert. Die kombinierten
phenolischen Extrakte wurden mit Wasser (4 χ 50 ml) gewaschen, mit 900 ml Äther verdünnt und mit Wasser
(4 χ 50 ml) extrahiert. Die kombinierten wäßrigen Extrakte wurden mit einem 3 :1-Gemisch aus Chloroform
und Isopropylalkohol (10 χ 400 ml; Kontaktzeit 15 bis 30 min) gewaschen, mit 3 g Holzkohle 1,5 h behandelt
und sodann bei vermindertem Druck (2 mm) und 45° C eingedampft (Wasserbad). Auf diese Weise wurden
3i,76 g (49%) IV ais farbloser Schaum erhalten; Fp. 153 bis 161°C. Die Dünnschichtchromatographie (Chloroform-Methanol-Essigsäure,
70 :30 :2) zeigte zwei auf Isomere zurückzuführende Flecken. Die Infrarot- und
kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit der zugeschriebenen Struktur überein. Die Wasserlöslichkeit
ist geringfügig weniger als 100%.
ω Analyse: C8H24JsN3O9.
Berechnet: C 26,78, H 3,00, J 47,17, N 5,21%;
gefunden: C 26,46, H 3^1, J 47,50, N 5,07%.
gefunden: C 26,46, H 3^1, J 47,50, N 5,07%.
Da eine 5%ige Lösung des obigen Materials einen pH-Wert von 8,45 hatte, wurde das Material in Wasser
aufgelöst, und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 und sodann mit verdünnter
Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert
ίο
von 7 eingestellt. Die Lösung wurde sodann durch die obenbeschriebene Phenol-Extraktionsverfahrensweise
geleitet, wodurch 23,38 g (36,2%) IV erhalten wurden, Fp. 165 bis 174°C. Die Ergebnisse der Dünnschichtchromatographie
waren wie oben; der pH-Wert einer 5%igen Lösung betrug 6,5.
3-Gluconamido-5-[N-(2-hydroxyäthyl)-acetamido]-2,4,6-trijod-N-melhylbenzamid
1. Herstellung von S-Acetamido-S-amino^Ae-trijod-N-methylbenzamid, Il
COOH CONHCH,
CH3CONH
1710 ml Dimethylacetamid und 572 g (1,0 Mol) 3-Acetamido-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure (I) wurden
in einen 3-1-Dreihals-Rundkolben eingegeben, der
mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und einem Therometer ausgerüstet war. Der Inhalt
wurde auf O0C (Eis-Äthanol-Bad) abgekühlt, und zu dem gerührten Gemisch wurden 159,5 ml Thionylchlorid
mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß eine Temperatur von unterhalb 2°C aufrechterhalten
wurde (erforderlicher Zeitraum etwa 2 h). Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur jo
erwärmen gelassen.
Das rone Reaktionsgemisch wurde langsam über einen Zeitraum von etwa 40 min zu 4O°/oigem wäßrigem
Methylamin (1710 g, 1928 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß eine Temperatur unter- r>
halb 300C aufrechterhalten wurde. Die resultierende Lösung wurde über das Wochenende an der Luft eindampfen
gelassen, und sie wurde bei vermindertem Druck zu einem dicken Sirup eingeengt. Der Sirup
wurde in 3 I Wasser gegossen und über Nacht zur Ausfällung des gewünschten Produktes gerührt. Das Produkt
wurde abgesaugt und über Nacht getrocknet, wodurch 165,68 g des gewünschten Produktes mit einer
Rohausbeute von 28,3% erhalten wurden. Dieses Material war durch die Ausgangssäure und das ursprüngliche
Material nur geringfügig verunreinigt (Dünnschichtchromatographie, Äthylacetat-Chloroform-Essigsäure,
40 :40 : 1).
Gewünschtenfalls kann das Produkt mit einer Ausbeute von 20,6% durch aufeinanderfolgende Aufschlämmung
in heißem Methanol (4,8 ml/g), in 3 η Salzsäure (10 ml/g, zweimal), in gesättigter Natriumbicarbonatlösung
(12 ml/g, zweimal) und Waschen mit destilliertem Wasser gereinigt werden.
2. Die Verfahrensweise des Beispiels 1, Absatz 2, wird wiederholt, um 3-Amino-5-[N-(2-hydroxyäthyl)-acetamido]-2,4,6-trijod-N-methylbenzamid,
III, herzustellen.
3. Herstellung von 2,4,6-Trijod-N-methyl-3-(2,3,4,5,6-O-pentaacetylgluconamido)-5-jN-[2-(2,3,4,5,6-0-pentaacetylgluconyloxy)-äthyl]-acetamido}-benzamid,
IV
CONHCH3
CH,CO J
HOC2H4
(III)
CONHCH,
CH3CO J —TY- J
CH3CO J —TY- J
/ O=COCH2CH2
— OOCCH,
H3CCOO-
-0OCCH3
-0OCCH3
CH2OOCCH3
N C=O
-0OCCH3
— OOCCH,
— OOCCH,
CH2OOCCH,
CH2OOCCH,
H3CCOO-
(I V>
Zu einer Lösung von 377,39 g (0,6 Mol) 3-Amino-5-[N-(2-hydroxyäthyl)-acetamido]-2,4,6-lrijod-N-methylbenzamid
(111) in 1887 ml Dimethylacetamid wurden 764,1 g (1,8 Mol) 2,3,4,5,6-O-Pentaacetylgliiconylchlorid
[hergestellt nach der Methode von C. E. Braun und CD. Cook, Org. Syn. 41, 79 (1961)] gegeben. Nach
5tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 3 I Wasser und 3 I Dimethylacetamid
verdünnt. Es wurde 2,5 h gerührt und mit Chloroform (3x11) extrahier1. Die kombinierten Chloroformextrakte
wurden nacheinander mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung (2x1,51 und 800 ml) und
1500 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrockneten organischen
Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch ein öliger, schaumartiger Rückstand
(958,80 g, 113,7%) erhalten wurde, der zur Verwendung
in der nächsten Stufe genügend rein war.
4. Herstellung von 3-Gluconamido-5-[N-(2-hydroxy-äthyl)]-2,4,6-trijod-N-methylbenzamid, V
CONHCH,
H1CCOO-
-0OCCH3
H3CCOO-
— O OCC H,
-OOCCH,
CH2OOCCH,
(IV)
958,8 g (ungefähr 0,6 Mol) des Produktes IV des obigen Absatzes 3 wurden in 2,3 1 Methanol aufgelöst und
mit 2,3 1 Wasser versetzt. 349,77 g (3,3 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat wurde zu der gerührten Suspension
gegeben. Nach 3,5stündigem Rühren wurden 396,33 g Essigsäure (in 800 ml Wasser) zugesetzt, und die Auflösung
wurde bewirkt. Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa
2500 ml konzentriert 50%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung wurde bis zu einem pH-Wei I von 7 zugesetzt.
Die Lösung wurde mit 90%igem Phenol (4 χ 250 ml) extrahiert Die Phenolextrakte wurden mit Wasser
(4 χ 250 ml, wobei verdünnte Salzsäure zugesetzt wurde, um eine gebildete Emulsion aufzubrechen) gewäsehen.
3 1 Äther wurden zu den kombinierten Phenolextrakten zugesetzt, und die organische Schicht wurde
mit Wasser (4 χ 250 ml) gewaschen. Die kombinierten wäßrigen Extrakte wurden heftig mit Chloroform-Isopropylalkohol
(3 :1 und 7 :3)-Lösungen (53 Extraktionen,
Gesamtvolumen — 37,81) extrahiert wobei dazwischenliegend
eine Behandlung mit Entfärbungskohle (2 χ 25 g) durchgeführt wurde. Nach der Filtration
durch ein O,22^-Fi!terpapier wurde die wäßrige Schicht
konzentriert und bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch das gewünschte Produkt in einer Gesamtaus-
-)(i beute von 54,6% aus dem in Abschnitt 3 oben hergestellten
Material erhalten wurde. Das Produkt, Fp. 165 bis 174°C, war anhand der dünnschichtchromatographischen
Analyse (TLC) (Chloroform-Methanol-Essigsäure, 70 :30 :2; Chloroform-lsopropylalkohol, 24 : 16)
homogen. Die Analyse zeigte zwei Flecken, die Exo/ Endo-Isomeren zuzuschreiben sind. TLC-Analyse in
einem dritten System (Chloroform-Methanol-Triäthylamin,
26:12:2) zeigte einen einzigen Flecken. Die Elementaranalyse und das Infrarotspektrum stimmten
bo mit der zugeschriebenen Struktur überein. Der Gewichtsverlust beim Trocknen betrug 1,54% (100°C,
0,05 mm, 1 h).
Analyse: CTaH24J3N3Oq.
b? Berechnet: C 26,78, H 3,00, ] 47,17, N 5,21%;
gefunden: C 26,76, H 3,06, J 46,97, N 5,19%;
gefunden: C 26,76, H 3,06, J 46,97, N 5,19%;
] 47,35%.
Eine weitere Menge des Materials (etwa 4 bis 5%) konnte aus den Chloroforni-Isopropylalkohol-Extrakten
in der folgenden Weise erhalten werden. Die Chloroform-Isopropylalkohol-Waschwässer wurden
kombiniert und mit 1 ! Wasser extrahiert. Der wäßrige
Extrakt wurde wiederholt mit Chloroform-Isopropylalkohol wiedergewaschen und bei vermindertem Druck
konzentriert und getrocknet, wodurch das Produkt erhalten wurde. Die Wasserlöslichkeit ist geringfügig
kleiner als 100%.
3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-acetamido]-2,4,6-trijod-5-(2-keto-L-gulonamido)-N-methylbenzamid
1. Herstellung von 3(2,3 :4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonamido)-5-j[N-(2,3 :4,6-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonyloxy)-äthyl]-acetamido)-2.4,6-trijod-N-methylbenzamid,
II
CONHCH,
H, N
CONH
/VOvO
O T ί
O T ί
CONHCH,
CH2CH2OOC
ovo
2.3 :4,6-Di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäuremonohydrat
(Hoffmann-La Roche) wurde durch azeo- trope Destillation mit Chloroform getrocknet. Eine Lösung von 122,2 g (0,445 Mol) der wasserfreien Zucker-
säure in 294 ml Dimethylacetamid unter einer statischen Stickstoff atmosphäre wurde auf -10° C abgekühlt
(Alkohol-Eis-Bad). Zu dem Reaktionsgenüsch wurden 42,35 g (0,356 Mol) Thionylchlorid mit einer solchen
Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur zwisehen —7 und —9° C gehalten wurde (Zugabezeit etwa
1 h). Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 10° C im Verlauf von 2,75 h erwärmen gelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 56 g (0,089 Mol) 3-Amino-5-[N-(2-hydroxyäthyl)-acetamido]-2,4,6-trijod-N-methyl-
benzamid (I) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Tage lang gerührt. Danach wurde es langsam (im Verlauf von 30
bis 40 min) in eine wäßrige Natriumbicarbonataufschlämmung (99g in 1 1 Wasser) gegossen. Das Gemisch
wurde sodann 20 min gerührt. 300 ml Chloroform wurden zugesetzt, und es wurde weitere 15 min gerührt.
Die Schichten wurden abgetrennt, und die wäßrige
Schicht wurde mit Chloroform (2 χ 300 ml) extrahiert Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit
11 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatiösung und 11
Wasser (200 ml Dimethylacetamid wurden zur Aufbrechung der Emulsion zugesetzt) gewaschen. Sie wurden über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch II ais Öl erhalten
wurde; 136,22 g (> 100% aufgrund der Verunreinigline durch Dimethylacetamid). Die Dünnschichtchromaiugraphie (Äthylacetat-Essigsäure, 98 :2) zeigte zwei auf
Isomere zurückzuführende Flecken. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
15 16
2. Herstellung von 3-[N-(2-H\drc\\äth\l)-;icetnmido]-2.4.b-trijod-5-(2-keto-L-gulonamido)-N-methylbenzamid. Ill
CONHCH-,
.1 r J COCH,
i!
CONH-- !-N
CONH-- !-N
CH,CH,OOC
O !
"to
HO-I
ONHCH,
it)"
CO1U^x .-L-NCOCH.,
o—Zo
= o
OH
■Η,ΟΗ
■Η,ΟΗ
CH2
CH2
OH
OH
(ΠΙ
(im
Das Rohprodukt aus der Stufe 1 (II. entsprechend der Theorie d.h. 101.6g. 0.089 Mol) wurde in einem
Gemisch aus 1150 ml Dioxan. 1915.6 ml Wasser und 19.16 ml Trifluoressigsäure 10.75 h am Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde bei vermindertem Druck auf etwa 1500 ml eingeengt. Der pH-Wert des Gemisches
wurde sodann auf 7 mit wäßriger Natriumhydroxidlösung
eingestellt. Die Lösung wurde mit 90%igem wäßrigem Phenol (SxIOOmI) extrahiert. Die kombinierten
Phenolextrakte wurden mit Wasser (2 χ 100 ml: 3 χ 150 ml) gewaschen, mit 1500 ml Äther verdünnt und
mit Wasser (3 χ 150 ml: 1 χ 500 ml) extrahiert. Die kombinierten
wäßrigen Schichten wurden mit einem 3 : 1-Gemisch ausChloroform-lsopropylalkohol^ χ 200 ml;
3 χ 300 ml) gewaschen, wobei zwei intermittierende,
über Nacht dauernde Behandlungen mit Holzkohle (7 g) durchgeführt wurden. Die wäßrige Lösung wurde
bei vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingeengt. Die Lösung wurde durch ein U,22^-Filterkissen filtriert
und sodann bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wodurch III als hellgelber Schaum erhalten
wurde; 34.48 g (48% von I). Fp. 1970C (lohfarben). 204
bis 220cC (erweicht und färbt sich dunkel). Die Dünnschichtchromatographie
(Äthylacetat-Methanol-Essigsäure.
80 : 20 :2) zeigte zwei auf Isomere zurückzuführende Flecken. Die Löslichkeit beträgt anfangs 100%
(Gew./Vol.) und nimmt nach 21 Tagen auf 64% ab. Die Infrarot- und kernmagnetischen Resonanzspektren
stimmten mit der zugeschriebenen Struktur überein. Das Infrarotspektrum und die Dünnschichtchromatographie
waren identisch wie im Falle der Analysenprobe.
Die Analysenwerte wurden mit einer früher hergestellten,
kleinen Probe erhalten, Fp. 185 bis 214°C (Zers.). Die Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat-Methanol-Essigsäure.
80:20:2) zeigte zwei auf die Isomeren zurückzuführende Flecken. Die Infrarot- und
kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit der zugeschriebenen Struktur überein. Die Löslichkeit
betrug anfangs 100% (Gew./Vol.), jedoch bildete sich
nach mehrtägigem Stehenlassen ein Niederschlag.
Analyse: C's
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 26.85. H 2.75. J 47.29. N 5.22%;
C 27.04. H 2.98. | 47,31. N 5,21%.
C 27.04. H 2.98. | 47,31. N 5,21%.
2' 3,5-Bis-(D-gluconamido)-2,4.6-trijod-
N-methylbenzamid
(a) S.S-Diamino-N-methylbenzamid-nionohydrochlorid
45.04 g (0.2 Mol) 3,5-DinitiO-N-methylbenzamid wuriii
den mit 6 g 5%igem Pd/C gemischt. Das Reaktionsgefäß wurde mit Argon gespült, und 500 ml Methanol
wurden zugesetzt. Die Reduktion der Nitrogruppen wurde bei erhöhten Drücken (0,70 bis 3,02 kg/cm2) mit
einer theoretischen Aufnahme von Wasserstoff r> (1.2 Mol, 6,75 kg/cm2) durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde (zur Entfernung des Katalysators) in
ein Gemisch aus 10 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Wasser hineinfiltriert. Die Lösung wurde im
Vakuum zur Trockne eingeengt, wodurch 39.17 g ■tu 3,5-Diamino-N-methylbenzamid-monohydrochlorid erhalten
wurden.
(b) 3,5-Diamino-2,4,6-trijod-N-methylbenzamid
Das Rohprodukt von (a) wurde in einem Gemisch aus
■ti 80 ml konzentrierter Salzsäure und 600 ml Wasser aufgelöst.
Das System wurde unter eine Stickstoffatmosphäre gebracht, und das Reaktionsgemisch wurde auf
00C abgekühlt. 260,4 ml (einer 2,42 n-Lösung, 0,63 Mol)
Natriumjoddichlorid wurden tropfenweise im Verlauf
">o von 1 h zugesetzt, wobei die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0 bis 50C gehalten wurde. Das Gemisch
wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Der ausgefällte Feststoff
wurde gesammelt, zweimal 10 min in 500-ml-Portionen
■r> Wasser aufgeschlämmt und sodann 30 min in 500 ml Methanol. Der Feststoff wurde bei Raumtemperatur im
Vakuum getrocknet, wodurch 96,52 g (89%) 3,5-Diamino-2,4,6-trijod-N-methylbenzamid
erhalten wurden, TLC (Äthylacetat : Chloroform : Essigsäure, 40 : 10 : 1)
W) zeigte einen Flecken. Die Struktur des Produktes wurde
durch kernmagnetische Resonanz- und IR-Spektroskopie bestätigt.
(c) 3,5-Bis-(D-2,3,4,5,6-O-pentaacetylgluconamido)-h-2,4,6-trijod-N-methy
!benzamid
81,45 g (0.15 Mol) a.S-Diamino^Ae-trijod-N-methylbenzamid
wurden in 405 ml vollständig trockenem Dimethylacctamid aufgelöst. Das System wurde unter eine
030 ?33/33l
Stickstoffatmosphäre gebracht, und das Reaklionsgemisch
wurde auf -24'C abgekühlt. 254,87 g (0,60 Mol) 2,3,4,5,6-O-PentaacetylgluconylchIorid [hergestellt
nach der Methode von C. E. Braun und C. D. Cook, org. Syn., 41, 79 (1951)] wurden in 405 ml Dimethylacetamid
gelöst und langsam im Verlauf von 70 min zugesetzt, während die Temperatur zwischen —21 und —25°C
gehalten wurde. Während eines Zeitraums von 8 Tagen wurde das Gemisch insgesamt 48 h gerührt. Der größte
Teil des Rührens erfolgte bei Temperaturen im Bereich von —15 bis —24°C, obgleich während einer 4stündigen
Periode nahe am Ende die Temperatur im Bereich von - 10 bis - 15C lag. Innerhalb dieses 8tägigen Zeitraums
waren vier Intervalle jeweils über eine Nacht und ein Intervall über ein Wochenende, wo das Gemisch
nicht gerührt wurde. Während der ersten zwei Übernachi-Inverfalle wurde das Gemisch (mit Trockeneis)
eingefroren und am nächsten Morgen aufgetaut, um das Rühren wieder aufnehmen zu können. Während
der anderen Intervalle ohne Rühren wurde das homogene Gemisch bei etwa -300C gelagert. Zu diesem
Zeitpunkt zeigte die TLC (Äthylacetat-Chloroform-Essigsäure, 30:20:1) eine vollständige Monoacylierung.
Es konnte kein Ausgangsmaterial festgestellt werden. Die Acylierung wurde bei Raumtemperatur
unter Rühren vervollständigt. Dies wurde 6 Tage lang weitergeführt, obgleich die TLC zeigte, daß die Diacylierung
nach 1 Tag vollständig war.
Das Reaktionsgemisch wurde in 750 ml Wasser gegossen, und die Lösung wurde 75 min gerührt. Die wäßrige
Lösung wurde mit 3 χ 375 ml Portionen Chloroform extrahiert. Der kombinierte Chloroformextrakt
wurde mit 3 χ 750 ml Portionen 5%iger Nalriumbicarbonatlösung
und sodann einmal mit 750 ml Wasser gewaschen. Er wurde hierauf über Natriumsulfat getrocknet,
im Vakuum eingedampft, wodurch 236,84 g eines öligen Produktes erhalten wurden, das etwas restliches
Dimethylacetamid enthielt. Die TLC (Athylacetat-Chloroform-Essigsäure,
30 : 20 :1) zeigte hauptsächlich einen Flecken. Das Material wurde in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
(d) 3,5-Bis-D-gluconamido-2,4,6-trijod-N-melhylben/amid
Das Rohprodukt der Stufe (c) wurde in einem 1:1-Gemisch aus Methanol und Wasser (2400 ml) aufgelöst.
Zu diesem Gemisch wurden 94,96 g (0,896 Mol) Natriumcarbonat in einer Portion gegeben. Nach 80minüligem
Rühren bei Raumtemperatur wu'de das Reaktionsgemisch filtriert und sodann mit 41,5 g Essigsäure
neutralisiert. Die Lösung wurde durch eine Säule mit 5250ml (l,75Äq./ml) eines Kationenaustauscherharzes
[Amberlite IR-120 (H) (Rohm & Haas Co., Philadelphia,
Pa./Mallinckrodl, Inc., St. Louis, Mo.)] geleitet. Hierauf
wurde die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von etwa 700 ml eingeengt und wurde sodann über Nacht
mit 10 g Holzkohle behandelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtral wurde im Vakuum zur Trockne
eingedampft, wodurch 122,79 g Rohprodukt erhalten wurden: (91% Rohausbeute). Das Rohprodukt wurde
dreimal aus Methanol (ml/g, Verhältnisse: 15/1, 15/1, 20/1) umkrislallisiert. Nach jeder Unikristallisation
wurde der leuchte Kuchen in Wasser aufgelöst. Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit Holzkohle
behandelt und filtriert. D;is Filtrat wurde zur Trockne im Vakuum eingedampft. Die Unikristallisation liefcrie
70.5 g (52%) J,5-»is-D-gluconamid()-2,4,6-lrijod-N-niüihylben/aniid.
Die I LC (n-Butylalkohol-Wasser-Kssigsäure,
100:75:30) zeigt, daß die Verbindung im wesentlichen rein, mit Spurenmengen von zwei Verunreinigungen,
war. Die Wasserlöslichkeit betrug am Anfang 100% (GewVVol.) und nahm nach 24 h auf
< 15% ι ab. Die IR- und NMR-Spektren standen mit der zugeschriebenen
Struktur im Einklang, Fp. 144 bis 148°C (erweicht bei 1300C).
Analyse: C2OH28JjNjOu.
!0 Berechnet: C 26,71, H 3,14, | 42,34. N 4,67%;
gefunden: C 26.73, H 3,48, J 42,34, N 4,75%.
gefunden: C 26.73, H 3,48, J 42,34, N 4,75%.
Nach drei verschiedenen Methoden wurden Toxizitätsbestimmungen mit wäßrigen Lösungen der Verbin-
|-, düngen der Beispiele 1. 2, 4, 5, 6, 8, 9 und 10 durchgeführt.
Es wurden folgende Verfahren verwendet.
(1) Untersuchungen der aktiven intravenösen Toxizität bei Mäusen
jo Mit Ausnahme, wie unten angegeben, wurden
Schweizer Albinomäusen (Charles River) in der lateralen Schwanzvene Lösungen der obengenannten jodierten
Verbindungen mit einer Jodkonzentration von 28,2% und einem pH-Wert von 7,0 bis 7,2 verabreicht.
_>-> Die Lösungen wurden dann bei einer Geschwindigkeit
von etwa 1 ml/min injiziert. Im Falle der Verbindungen der Beispiele 1 und 2 wurden übersättigte Lösungen
mit einer |odkonzcntration von 10 bzw. 28% verwendet. Nach den Injektionen wurden die Tiere auf Sofort-
JO reaktionen beobachtet und sodann täglich über einen
Obscrvationszeitraum von 7 Tagen. Die LDio-Wertc wurden nach der Methode von Lilchfield und Wilcoxon
(J. of Pharmac. and Exptl. Therap. 96: 99-113, 1949)
errechnet.
(2) Intracerebralc Toxizität bei Mäusen
Schweizer Albirioniäuse (Charles River) wurden verwendet.
Fixierte Volumina von wäßrigen Lösungen der jodierten Verbindungen wurden inlraccrcbral mit einer
Nadel Nr. 27 (0,64 cm Länge) nach der Methode von Haley et al (Br. J. of Pharmac. 12 : 12— 15, 1957) injiziert.
Wiederum wurde im Falle der Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 6 eine übersättigte Lösung verwendet.
Im Falle der Verbindungen der Beispiele 8 und 9 wur-
r. don Lösungen mit Jodkonzcntralioncn von 35 bzw.
42% verwendet. Im Falle der Verbindung des Beispiels 10 wurde eine Lösung mit einer |odkonzeniration von
40% verwendet. Die Tiere wurden unmittelbar nach den Injektionen und sodann täglich über einen Obscr-
-)0 vationszeitraum von 7 Tagen beobachtet. Die LD-,i>Wcrte
wurden nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon (|. öl Pharmac. and Lxptl. Therap.
96 : 99- 113, 1949) errechnet.
(3) Inlraeisternale Toxizilat bei Ratten
F.s wurden .Spragiie-Dawley-(Carworth)-Ratleii verwendet.
Das verwendete Verfahren war eine Variation des Verfahrens von Melartin et al (Invest. Rad.
5:13 — 21, 1970). Im Falle der Verbindung der Hei-
hii spiele 8 und 9 wurden Lösungen mit einer |odkonzen-Iration
von 35 bzw. 40% verwendet. Im Falle der Verbindung des Beispiels H) wurde eine Lösung mil einer
Jodkon/cniralion \ on 40% verwende!. Nach der Dosierung
wurden die I iere gelrennt untergebracht und auf
h"> Soforireaklionen und periodisch über eine Observalionsperiode
von 2 lagen beobachtet. Die LI)1M-Wei ic
wurden nach der Methode von l.iichfield and Wilcoxon
(|. Of Pharmac. and Ι·ΛριΙ. Therap.. 4b :94-1Γ>. 1449)
19
errechnet.
In Tabeiie I sind die Ergebnisse dieser Toxizitätsuntersuchungen
mit Lösungen von fünf erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt.
Verbindung
Toxizitätswerte von Verbindungen gcmäll der Erfindung
I l>3o Wen (mg |/kg Körpergewicht)
(Mäuse)
intra-
cerebral
(Mäuse)
intra-
cisterr.al
(Rauen)
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiele 8 u. 9
(Jodkonzentrat.)
Beispiel 2
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiele 8 u. 9
(Jodkonzentrat.)
28,2%
40%
35%
42%
35%
40%
Beispiel 10
(Jodkonz.)
(Jodkonz.)
28,2%
40%
> 10 000
8 085
6 400
1 700
11 000
> 13 000 14 500
>750 2 350 1 175 1 700 -2 000
>2 679 2 200
>
100 75 28
180
~ 10 500
2 500
>505 590
405
Die Verbindung des Beispiels I wurde beim Hund mit guten Ergebnissen als Bronchographicniiltcl getestet.
Die Verbindung des Beispiels 2 wurde bei an Hunden durchgeführten intravenösen pyelographisehen Unter-
suchungen verwendet. Bei einer Dosierung von 250 mg J/kg wurden Nierenschatten 1 min nach der Injektion
beobachtet. Die Harnleiter und die Harnblase waren 5 min nach der Injektion sichtbar. Bei einer Dosierung
von 350 mg J/kg gab die Verbindung des Beispiels 4 einen Schatten der Urinblase 40 min nach der Injektion
in den Hund.
Bei einer Dosierung von 350 mg J/kg lieferte die Verbindung des Beispiels 5 einen Nierenschatten mit einer
teilweisen Sichtbarmachung der Harnleiter 5 min nach der Injektion in den Hund. Bei einer Dosierung von
190 mg J/kg ergab die Verbindung des Beispiels 6 einen Nierenschatten mit teilweiser Sichtbarmachung der
Harnleiter 1 min nach der Injektion in den Hund. Die Verbindung der Beispiele 8 und 9 wurde bei an Hunden
durchgeführten intrathecalen myelographischen Untersuchungen verwendet. Bei Dosierungen von 282 bis
2400 mg J/kg wurde festgestellt, daß eine gute Füllung des Subarachnoidraums vom Blindsack bis zur thorocalen,
cervicalen und Cisterna-Magna, je nach dem injizierten
Volumen und der Größe des Testtiers erhalten wurde. Die Verbindung der Beispiele 8 und 9 wurde bei
intracisternalen Toxizitätsuntersuchungen mit Hunden verwende', wobei die Cisterna magna als Verabreichungsweg
verwendet wurde. Bei einer Dosis von 1410 mg J/kg wurde festgestellt, daß eine teilweise
Füllung des cerebralen Subarachnoid-Raums und eine gute Füllung des cervicalen und thoracalen Subarachnoid-Raums
vorlagen. Die Verbindung des Beispiels 10 wurde bei intravenösen pyelographisehen Untersuchungen
mit Ratten verwendet. Bei einer Dosierung von 500 mg J/kg wurden schwach die Nieren und Teile
der Harnleiter > min nach der Injektion beobachtet. Nach 10 min zeigte das Sammelbecken der rechten
Niere eine gute Füllung. Die Harnblase zeigte 10 und 15 min nach der Dosierung einen guten Kontrast.
Claims (1)
1. 3,5-disubst.-2,4,6-Tnjodanilide von einbasischen Polyhydroxysäuren der allgemeinen Formel:
CO-NH-CH3
10
15
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US61708175A | 1975-09-29 | 1975-09-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2643841A1 DE2643841A1 (de) | 1977-04-07 |
DE2643841B2 DE2643841B2 (de) | 1979-12-06 |
DE2643841C3 true DE2643841C3 (de) | 1980-08-14 |
Family
ID=24472169
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19762643841 Expired DE2643841C3 (de) | 1975-09-29 | 1976-09-29 | 33-disubst.-2,4,6-Trijodanilide von einbasischen Polyhydroxysäuren |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
BE (1) | BE846657A (de) |
DE (1) | DE2643841C3 (de) |
FR (1) | FR2325361A1 (de) |
GB (1) | GB1514685A (de) |
NL (1) | NL7610770A (de) |
SE (1) | SE7610681L (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4256729A (en) * | 1979-03-23 | 1981-03-17 | Mallinckrodt, Inc. | N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same |
US4284620A (en) * | 1979-03-23 | 1981-08-18 | Mallinckrodt, Inc. | N-(2-Hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-3,5-bis-(2-keto-L-gulonamido)benzamide and radiological compositions containing same |
US6660248B2 (en) | 2000-11-10 | 2003-12-09 | William Marsh Rice University | Fullerene (C60)-based X-ray contrast agent for diagnostic imaging |
EP2014728A1 (de) | 2005-01-13 | 2009-01-14 | Cinvention Ag | Verbundstoffmaterialbeschichtungen |
-
1976
- 1976-09-27 SE SE7610681A patent/SE7610681L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-09-28 BE BE170999A patent/BE846657A/xx unknown
- 1976-09-28 GB GB4019376A patent/GB1514685A/en not_active Expired
- 1976-09-29 DE DE19762643841 patent/DE2643841C3/de not_active Expired
- 1976-09-29 FR FR7629321A patent/FR2325361A1/fr active Granted
- 1976-09-29 NL NL7610770A patent/NL7610770A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE846657A (fr) | 1977-01-17 |
SE7610681L (sv) | 1977-06-10 |
FR2325361B1 (de) | 1978-11-17 |
DE2643841A1 (de) | 1977-04-07 |
DE2643841B2 (de) | 1979-12-06 |
FR2325361A1 (fr) | 1977-04-22 |
GB1514685A (en) | 1978-06-21 |
NL7610770A (nl) | 1977-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2559866C2 (de) | 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen | |
CH630064A5 (de) | Verfahren zur herstellung von jodhaltigen isophthalamidderivaten. | |
DE2025961C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von N-(M-Dialkyl-3-chloracetonyl)-benzamiden und Derivate von N-(],l-Dimethyl-3-chloracetonyl)-benzamid | |
EP0023992A1 (de) | Neue Derivate der 2,4,6-Trijod-isophthalsäure, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
DE2732825A1 (de) | 2,4,6-trijodbenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende roentgenkontrastmittel | |
DE2624153C2 (de) | N,N'-acylamido-trijod-benzoylierte Alkylendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen | |
US4314055A (en) | 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids | |
DE2643841C3 (de) | 33-disubst.-2,4,6-Trijodanilide von einbasischen Polyhydroxysäuren | |
DE3010153A1 (de) | N,n'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)- 2,4,6-trijodo-5-(2-keto-l-gulonamido)- isophthalamid | |
DE1445186B2 (de) | 3,3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid | |
DE2528795C3 (de) | 2,4,6-trijod-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamische Säure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Salz dieser Säure enthaltendes Röntgenkontrastmittel | |
DE2610500A1 (de) | 1-(3,5-disubstituierte 2,4,6-trijodphenyl)-3-(polyhydroxyalkyl)harnstoffverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel | |
DD205892A5 (de) | Verfahren zur herstellung von in kontrastmitteln verwendbaren brom-verbindungen | |
CH473087A (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Niederalkoxy-4-nitro-benzylamin | |
DE2354931C2 (de) | trans-2-Phenylbicyclooctan-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2216627C3 (de) | 2,4,6-Trijodbenzoe säurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
DE1125587B (de) | Roentgenkontrastmittel | |
US4224440A (en) | 1-(3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodophenly)-3-(polyhydroxy-alkyl)urea compounds | |
DE1443297C3 (de) | 20.07.61 USA 125373 5-Amino-2,4,6-trijodisophthalamidsäurederivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel Mallinckrodt Chemical Works, St. Louis, Mo. (V.St.A.) | |
DE2132614A1 (de) | Jodierte N-Acyl-Derivate von aromatischen Amino-Carbonsaeuren | |
CH533619A (de) | Verfahren zur Herstellung von Pyrrolderivaten | |
AT207997B (de) | Röntgenkontrastmittel | |
AT237606B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen N-(4-Diäthylaminobutyl) -salicylsäureamids, seiner O-Acylderivate und der Salze dieser basischen Amide | |
AT309669B (de) | Röntgenkontrastmittel | |
DE750481C (de) | Verfahren zur Herstellung von in waessrigen Loesungen bestaendigen Abkoemmlingen des2-Methyl-4-amino-naphthols-(1) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |