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Die Erfindung betrifft neue und wirksame Röntgenkontrastmittel, die als schattengebende Substanz in Kombination mit inerten Trägerstoffen und Zusätzen eine neue Verbindung der allgemeinen Formel
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worin RI Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, welche auch durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituiert sein kann, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen, welche auch durch eine oder zwei Hydroxylgruppen substituiert sein kann oder die Gruppe
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Acyl eineAcetyl-oderPropionylgruppe und X einenAlkylenrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie Salze dieser Verbindungen mit physiologisch inerten anorganischen oder organischen Basen enthalten.
Die durch die oben angegebene allgemeine Formel (I) definierten Verbindungen und die funktionellen Derivate dieser Verbindungen sind entsprechend der Erfindung als Röntgenkontrastmittel für spezielle Arten der Röntgendiagnose ausserordentlich gut geeignet, da sie bevorzugte Lösungseigenschaften, gute Verträglichkeit und niedere Toxizität besitzen.
In Anbetracht dessen, dass wasserlösliche Produkte erwünscht sind, können die freien Carbonsäuren in Form ihrer wasserlöslichen, nicht toxischen Salze mit anorganischen oder organischen Basen verwendet werden.
Die verschiedenen Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel (I) können für verschiedene Arten der Röntgendiagnose verwendet werden. Ihre rheologischen Eigenschaften machen sie besonders wertvoll für verschiedene Arten der Angiographie. Darüber hinaus macht sie ihre schnelle Ausscheidung durch die Niere geeignet für die Sichtbarmachung der Nieren und des Harnweges.
Die Kontrastmittel können in Form von Lösungen oder Dispersionen in Wasser verabreicht werden, unter Anwendung an sich bekannter Lösungsmittel und Trägerstoffe.
Die Herstellung der als Wirkstoff bei den Röntgenkontrastmitteln in Betracht kommenden neuen Verbindungen erfolgt in der Weise, dass ein Derivat der 3, 5-Diamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure der allgemeinen Formel
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oder der allgemeinen Formel
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mit einer andern 3, 5-Diamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure der allgemeinen Formel
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umgesetzt wird.
In den Formeln (II), (III) und (IV) bedeuten Hal Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, R eine leicht abspaltbare Gruppe, wie z. B. die Methyl- oder Benzylgruppe oder in Formel (IV) Wasserstoff, X hat die weiter oben angegebene Bedeutung und Y ist eine Aminogruppe oder eine Gruppe
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worin R5 Wasserstoff oder eineAlkylgruppe mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Acyl die oben angegebene Bedeutung hat.
Nach der Umsetzung können gewünschtenfalls freie Aminogruppen acyliert, Acylaminogruppen alkyliert oder hydroxyalkyliert und freie Carboxylgruppen durch Abspaltung des Restes bzw. der Gruppe R erhalten werden.
Weiters können die als Wirkstoff bei den Röntgenkontrastmitteln in Betracht komm enden neuen Verbindungen auch in der Weise hergestellt werden, dass ein Derivat einer 3, 5-Diamino-2, 4,6-trijodbenzoesäure mit einem Alkylendihalogenid umgesetzt wird.
Es ist gebräuchlich, solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die aus Ausgangsprodukten der allgemeinen Formel (II) gewonnen werden, als "dimere" Kontrastmittel zu bezeichnen. Analog dazu werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die aus Verbindungen der allgemeinen Formel (III) gewonnen werden, als"trimere"Kontrastmittel bezeichnet.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (III) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) wird in den Herstellungsvorschriften 1 und 2 erläutert. Die Herstellung der als Ausgangsstoffe zur Anwendung gelangenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) wird in den Vorschriften 4 bis 6 erläutert. Die wirksamen Verbindungen wurden durch die Herstellungsmethode, Elementaranalyse und NMR-Spek- tren identifiziert.
Herstellung 1 : 6, 42 g (0,01 Mol) N- Methyl- 3, 5 - diacetamido - 2, 4, 6-trijodbenzoesäuremethylester und 0, 25 g (0,01 Mol) Natriumhydrid werden in 25 ml Dimethylformamid so lange gerührt, bis die Lösung klar ist.
Zu dieser klaren Lösung werden unter Rühren ?, 75 g (0,01 Mol) N- (41-Brombutyl)-NI-methyl-3, 5-diacetamido- 2, 4, 6-trijodbenzoesäuremethylester hinzugefügt. Es wird über Nacht weitergerührt und anschliessend die Reaktionsmischung in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Der entstandene Methylester schmilzt bei 235 bis 240 C. Durch Hydrolyse erhält man die entsprechende freie Säure (Substanz Nu. 1 in Tabelle 1) mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 253 C. Die gleiche Verbindung kann auch in der Weise hergestellt werden, dass 2 Mol der monomeren Verbindung mit 1 Mol einer Dihalogenverbindung umgesetzt werden, wobei in diesem Fall die freien Säuren verwendet werden können.
Wenn als Ausgangsprodukte 3-Acetamido-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäuremethyl- oder -benzylester und N-(4'-Brombutyl)-N'-methyl-3,5-diacetamido-2,4, 6-trijodbenzoesäuremethylester verwendet werden, so erhält man die entsprechenden dimeren Ester, welche nach Acetylierung mit Essigsäureanhydrid und anschlie- ssender Hydrolyse zur Entfernung der Methyl- oder Benzylgruppen die in Tabelle 1 als Nr. 6 angeführte Verbin-
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dung ergeben.
Wird dieAcylierung an Stelle von Essigsäureanhydrid mit Propionsäureanhydrid durchgeführt, so erhält man die entsprechende asymmetrische dimere Verbindung, welche drei Acetylgruppen und eine Propionylgruppe enthält. Der Schmelzpunkt der freien Säure (Verbindung Nr. 14) beträgt 240 bis 248 C.
Die Hydroxyalkylierung der Verbindungen kann durch Reaktion mit einem Epoxyd oder einem Halogenalkanol leicht durchgeführt werden. So ergibt z. B. die als Nr. 7 in Tabelle 1 angeführte Substanz nach Um- setzung mit 2-Chloräthanol die Verbindung Nr. 11. In ähnlicher Weise reagiert die Verbindung Nr. 6 mit 2-Chloräthanol unter Bildung der Verbindung Nr. 12.
Die Substanz Nr. 7 in Tabelle 1 kann durch Umsetzung von 2 Molen 3-Acetamido-5-amino-2,4, 6-trijodbenzoesäure mit 1 Mol l, 3-Dibrompropan und Acetylierung der entstandenen dimeren Säure mit Essigsäureanhydrid hergestellt werden.
Wird an Stelle von Essigsäureanhydrid Propionsäureanhydrid verwendet, so erhält man die entsprechende symmetrische dimereVerbindung, welche zweiAcetylgruppen und zwei Propionylgruppen enthält. Der Schmelzpunkt der freien Säure liegt bei 259 bis 2620C (Verbindung Nr. 13).
Die in derTabelle angegebene Verbindung Nr. 7 kann aus einem Überschuss von 3, 5-Diacetamido-2, 4, 6-tri- jodbenzoesäure und 1, 3-Dibrompropan hergestellt werden.
Alle erwähnten Reaktionen werden entweder in einem Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Dimethylformamid ist für diese Reaktionen als Lösungsmittel sehr gut geeignet, aber auch andere Lösungsmittel, z. B. Aceton oder Methyläthylketon können verwendet werden. Natriumhydrid oder Natriumhy- droxyd können als Kondensationsmittel verwendet werden, und den Reaktionen kann zweckmässig Dünnschicht- chromatographie folgen. Die Dünnschicht- oder Papierchromatographie ist ausserdem sehr geeignet, um die Reinheit des gewünschten Endproduktes zu kontrollieren.
Herstellung 2 : 25,7 g (0,04 Mol) N-Methyl-3, 5-diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäuremethylester, 1, 0 g (0, 04 Mol) Natriumhydrid und 75 ml Dimethylformamid werden bei 250C so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Zu dieser Lösung werden unter Rühren 18,0 g (0,02 Mol) N, NI- Bis- (41-brombutyl) -3, 5-diacetamido-2,4, 6-trijodbenzoesäuremethylester hinzugefügt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt und der Rückstand mit Wasser und Methyläthylketon behandelt. Die entstandene Verbindung schmilzt bei 205 bis 215 C. Durch Hydrolyse erhält man die entsprechende freie Säure, welche als Nr. 15 in Tabelle 2 angeführt ist.
Alle schattengebenden Verbindungen können nach den in den Herstellungsvorschriften beschriebenen Methoden hergestellt werden, wobei auch Abänderungen angewendet werden können, die jedem Fachmann ge- läufig sind.
Eine Anzahl der so erhältlichen Verbindungen gemäss Formel (I) wurde auf ihre Verwendbarkeit als Kontrastmittel in der Arteriographie, Angiocardiographie und intravenösen Urographie getestet. Die Verbindungen wurden mittels Tierversuchen geprüft, u. zw. im Hinblick auf Toxizität, Verträglichkeit, Blutdruckeffekt und und die Hämolyse bewirkende Eigenschaften.
In Tabelle 1 ist eine Anzahl von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) angeführt, welche ausgezeichnete Eigenschaften als für Röntgenstrahlen undurchlässige Mittel aufweisen.
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Tabelle 1
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<tb>
<tb> Verbindungen <SEP> der <SEP> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> (I)
<tb> Substanz
<tb> Nr. <SEP> RI <SEP> R2 <SEP> Acyl <SEP> X <SEP> F. <SEP> C <SEP>
<tb> 1 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3CO <SEP> CH2CH2CH2CH2 <SEP> 250 <SEP> -253
<tb> 2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3CO <SEP> CH2CH2CH2CH2CH2 <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 240
<tb> 3 <SEP> CH <SEP> 3 <SEP> CHOCO <SEP> CH2CH2CH2CH2CH2CH2 <SEP> 241-245
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3CH2CO <SEP> CH2CH2CH2 <SEP> 251-255
<tb> 5 <SEP> C2Hs <SEP> H <SEP> CHOCO <SEP> CH2CH2CH2CH2 <SEP> 252-256
<tb> 6 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CHOCO <SEP> CH2CH2CH2CH2 <SEP> 246 <SEP> - <SEP> 249 <SEP>
<tb> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> CHOCO <SEP> CH2CH2CH2 <SEP> 242-248
<tb> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> CHOCO <SEP> CH2CH2CH2CH2 <SEP> 240-245
<tb> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> CHOCO <SEP> CH2CH2CH2CH2CH2 <SEP> 240-244
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> CHOCO
<SEP> CH2CH2CH2CH2CH2CH2 <SEP> 240-244
<tb> 11 <SEP> CH2CH2OH <SEP> CH2CH2OH <SEP> CH3CO <SEP> CH2CH2CH2 <SEP> 288-290
<tb> 12 <SEP> CH2CH2OH <SEP> CH3 <SEP> CH3CO <SEP> CH2CH2CH2CH2 <SEP> 247-249
<tb>
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 die Gruppe
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darstellt, welche der allgemeinen Formel (V) welche der allgemeinen Formel (V)
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entsprechen und ausgezeichnete Eigenschaften als für Röntgenstrahlen undurchlässige Mittel aufweisen, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
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Tabelle 2
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GeeigneteAnwendungsformen der in den Tabellen 1 und 2 angegebenen Verbindungen als Röntgenkontrastmittel sind wässerige Lösungen von Salzen Natrium-, Methylglucamin- und Diäthanolaminsalze sind unter Erzielung ausgezeichneter Ergebnisse verwendet worden.
Derivate (Il) von 3, 5-Diamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure, die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der dimeren Röntgenkontrastmittel der allgemeinen Formel (I) genauso wie zur Herstellung anderer schattengebender Verbindungen dienen, können durch die allgemeine Formel (VI) veranschaulicht werden :
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worin R eine leicht abspaltbare Gruppe, wie z. B. die Methyl- oder Benzylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder R Wasserstoff bzw. eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 3 Kohlenstoffatomen und R4 eine Acetyl- oder Pro- pionylgruppe, Acyl eine Acetyl- oder Propionylgruppe und A eine in w-Stellung halogensubstituierte Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) können in geeigneter Weise dadurch hergestellt werden, dass ein Derivat von 3, 5-Diamino-2, 4,6-trijodbenzoesäure der allgemeinen Formel
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Hal-A, in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat und Hal Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, umgesetzt wird.
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<tb>
<tb> Ausgangsprodukte <SEP> der <SEP> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> (VII)
<tb> R <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Acyl <SEP>
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3CO <SEP> CH3CO
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CHOCO <SEP> CH3CH2CO
<tb> CHS <SEP> C, <SEP> H, <SEP> CH. <SEP> CO <SEP> CH.
<SEP> CO <SEP>
<tb> C6H5CH2 <SEP> CH3 <SEP> CH3CO <SEP> CH2CO
<tb> CHS <SEP> CHS <SEP> CHgCHCO <SEP> CH <SEP> CO
<tb> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3CO <SEP> CH3CO
<tb> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CHOCO
<tb>
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brompentan und 1, 6-Dibromhexan.
Derivate der 3, 5-Diamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Formel (III), die als Ausgangsprodukte zur Herstellung von trimeren Röntgenkontrastmitteln der allgemeinen Formel (I) sowie auch zur Herstellung anderer für Röntgenstrahlen undurchlässiger Mittel geeignet sind, können durch die allgemeine Formel (VIII) dargestellt werden :
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in welcher R, Acyl und A die oben angegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können zweckmässig durch Umsetzung von Derivaten der 3, 5-Diamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure der allgemeinen Formel
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worin R und Acyl die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Dihalogenverbindung der Formel Hal- A, in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat und Hal Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, hergestellt werden.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) wird im folgenden Beispiel näher erläutert.
Herstellung 5 : 62,8 g (0, 1 Mol) 3, 5-Diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäuremethylester, 10,0 g (0, 2 Mol) Natriumhydrid (50%oige Emulsion in Öl) und 250 ml Dimethylformamid werden so lange bei 250C gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wird.
Diese Lösung wird zu einer Mischung von 51, 4 g (0, 24 Mol) 1, 4-Dibrombutan und 250 ml Dimethylformamid mit einer solchen Geschwindigkeit zugetropft, dass eine Temperatur von etwa 250C konstant bleibt. Anschliessend wird über Nacht bei Raumtemperatur weiter gerührt. Ein Teil des Lösungsmittels wird dann durch Destillation entfernt und der Rückstand in Wasser gegossen. Die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 84 g. Nach Behandeln mit Äthanol schmilzt der erhaltene N, NI-Di- (41-brombutyl) -3, 5-diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäuremethylester bei 135 bis 1400 C. An Stelle von Natriumhydrid kann auch eine Lösung von 8,0 g Natriumhydroxyd in 16 ml Wasser verwendet werden.
Der entsprechende Äthyl- (F. = 185 bis 190 C) und Benzylester (F. = 120 bis 125 C) können in analoger Weise hergestellt werde.
Ebenso können in analoger Weise der N, NI -Di- (41-brombutyl) -3, 5-dibrompropionamido-2, 4, 6-trijod- benzoesäuremethylester (F. = 122 bis 1250C) und der-benzylester (F. = 144 bis 147 C) hergestellt werden.
BeiVerwendung von 1, 5-Dibrompentan erhält man den N, Nul (51-brompentyl)-3, 5-diacetamido-2, 4, 6- trijodbenzoesäuremethylester (F. = 180 bis 1900C).
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säuremethylester (F. = 165 bis 1800C).
Geeignete Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel (IX) sind in Tabelle 4 angeführt.
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Tabelle 4
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<tb>
<tb> Ausgangsprodukte <SEP> der <SEP> allgemeinen <SEP> Formel <SEP> (IX)
<tb> R <SEP> Acyl <SEP>
<tb> CHS <SEP> CHOCO
<tb> CHg <SEP> CH <SEP> CHCO
<tb> C6H5CH2 <SEP> CH3CO
<tb>
AlsDihalogenverbindungen sindl, 3-Dichlorpropan, 1, 3-Dibrompropan, 1, 4-Dibrombutan, 1,5-Dibrompentan und 1, 6-Dibromhexan geeignet.
Die Herstellung einer Lösung zur intravenösen Anwendung wird im folgenden Beispiel beschrieben.
Beispiel : Herstellung einer Injektionslösung, welche 300 mg Jod/ml enthält.
51,608 g Substanz Nr. l in Tabelle 1, 0,610 g Methylglucamin und 0, 20 g Natrium-Calcium-EDTA werden in einer Mischung von 50 ml sterilem Wasser und 0,9 ml N-Ammoniak suspendiert. Unter Rühren (mit einem Magnetrührer) wird 10n-Natriumhydroxydlösung bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 7, 4 hinzugefügt und das Rühren so lange fortgesetzt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Die Lösung wird dann auf 100 ml verdünnt und steril filtriert.
Injektionslösungen, die Salze der in den Tabellen 1 und 2 angeführten Kontrastmittel enthalten, können in analoger Weise hergestellt werden. Es ist natürlich auch möglich, Lösungen herzustellen, die eine andere Jodkonzentration als 300 mg/ml haben. Die Menge an jodhaltigem Kontrastmittel, die zur Anwendung gelangen soll, kann leicht berechnet werden. Mittels einer Methode, die als solche bekannt ist, ist es möglich, Injektionslösungen herzustellen, die Salze anderer physiologisch inerter organischer oder anorganischer Basen enthalten ; für den Fachmann ist es auch möglich, Lösungen herzustellen, die Salze verschiedener inerter Basen enthalten, genauso wie die sogenannten Gleichgewicht-Injektionslösungen.