DE2624153C2

DE2624153C2 - N,N'-acylamido-trijod-benzoylierte Alkylendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen

Info

Publication number: DE2624153C2
Application number: DE2624153A
Authority: DE
Inventors: Michel Jean-Charles Hardouin; Jean Aulnay-Sous-Bois Lautrou; Guy Tilly
Original assignee: Guerbet SA
Current assignee: Guerbet SA
Priority date: 1975-06-04
Filing date: 1976-05-29
Publication date: 1981-10-15
Also published as: DK241876A; CA1075712A; SE428921B; CH614700A5; DK147734B; NO761880L; FR2313018B1; SE7606203L; US4062934A; DE2624153A1; JPS51146431A; NO146907C; BR7603602A; NO146907B; BE842374A; JPS6023108B2; GB1491129A; FR2313018A1; ES448475A1; NL7605980A

Description

in der

η eine ganze Zahl zwischen O bis 4,

Ri und R₂ unabhängig voneinander entweder ein

Radikal mit der Formel -CONHR₅ oder

ein Radikal milder Formel

-N-COR₇

bedeuten, worin

R₅ ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoff

atomen oder ein Hydroxyalkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und

R₆ und R7 Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind und

R₃ und R₄ unabhängig voneinander ein Waserstoffatom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.

2. N,N'-bis(trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 N-gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan.

3. Verfahren zur Herstellung der Ν,Ν'-acylamidotrijod-benzoylierten Alkylendiamine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurehalogenid mit der Formel Hal CO(CHOH)₅H, dessen Hydroxygruppen geschützt sind, mit einem Diamin mit der allgemeinen Formel

NH₂

CO-N—(CH₂),,-N —CO R₃ R4

(H)

worin n, Ri, R₂, R₃ und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, reagieren läßt und das Kondensalionsprodukt verseift.

4. Verwendung der Ν,Ν'-acylamido-trijod-benzoylierten Alkylendiamine gemäß Anspruch 1 als Kontrastmittel für die Herstellung von Röntgenaufnahmen, vorzugsweise in einer wäßrigen Lösung, die insbesondere 5 bis 100 g einer Verbindung mit der Formel I pro 100 ml enthält.

Die Erfindung bezieht sich auf trijodicrtc Derivate des Benzols, die in Wasser löslich und nicht ionisch sind, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen. Sie können insbesondere für die Myelographie benutzt werden.

In der US-PS 37 01 771 sind nicht ionische Verbindungen beschrieben, die als KontraslmiUel für Röntgemuifnahinen verwendbar sind; es handelt sich dabei insbesondere um trijodierte Derivate von Benzamideii.

3 4

Gegenstand der Erfindung sind Ν,Ν'-acylamido-trijod-benzoylierte Alkylendia-nine mit guter Löslichkeit, die erheblich besser verträglich sind als die bekannten Stoffe und die die folgende allgemeine Formel haben:

CO-N—(CH₂),,-N —CO
R₃ R<

i_n der men oder ein Hydroxyalkylradikal mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen ist, und

η eine ganze Zahl zwischen O bis 4, R₆ und R₇ Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

Ri und Rj unabhängig voneinander entweder ein Radi- sind und

- * kai mit der Formel -CONHR₅ oder ein 20 R₃ und R.) unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Radikal mit der Formel atom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4

Kohlenstoffatomen sind.

-N-COR₇

R₆

bedeuten, worin
ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-Die Herstellung der Ν,Ν'-acylamido-trijod-benzcylierten Alkylendiamine mit der allgemeinen Formel 1 kann in der Weise erfolgen, daß man ein Säurehalogenid mit der Formel HaI-CO(CHOH)₅H, dessen Hydroxygruppen geschützt sind, mit einem Diamin mit der allgemeinen Formel

NH,

NH₂

CO —Ν—(CH₂),,-Ν —CO

I I

R₃ R₄

(II)

worin η, Ri, R₂, R3 und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagieren läßt und das Kondensationsprodukt verseift.

Die Kondensationsreaklion des Säurechlorids mit dem Diamin Il erfolgt vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmitlei, wie z. B. Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa 15 bis 35°C. Eine praktisch vollständig ablaufende Reaktion erhält man im allgemeinen durch Umrühren während 1 bis 4 Tagen.

Die Amine der allgemeinen Formel Il können durch Kondensation eines Amins der allgemeinen Formel

NH

CO —N-(CH₂),,-NH

bei der R'i die Bedeutungen von Ri hat oder eine -COOH-Gruppe ist und n, R₃ und R.i die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen hat.

mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel
NH₂

(IV)

hergestellt werden, bei der R'2 die Bedeutung von R₂ hat, η dessen Hydroxygruppen jedoch gegebenenfalls geschützt sind, worauf, wenn R'i eine —COOH-Gruppe ist, eine Umwandlung in eine —CONHRs-Gruppe erfolgt, was nach klassischen Methoden durch Durchleiten durch das Säurechlorid und Reaktion mit einem fa» Amin mit der allgemeinen Formel NH₂R? vorgenommen wird.

Die Kondensationsreaktion des Amins Hl mit dem Säurechlorid erfolgt vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dimelhyl-M formamid oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von 20 bis 6O'^JC in Anwesenheil eines Säureakzeptors im Überschuß, wie z. B. Triethylamin oder Natriumkarbonat. Die Reaktionszeit kann zwischen 2 Stunden bis

zu 4 Tagen variieren.

Die Amine mit der allgemeinen Formel II, bei denen Ri und R2 identisch sind, können ebenfalls durch Kondensation eines Diamins mit de*· allgemeinen Formel

NH-(CH₂),,-NH

(V)

werden, indem man die Kondensation an den nicht jodierten Verbindungen und die Jodierung zum Schluß vornimmt.

Diese Variante läuft wie folgt ab:

a) Man kondensiert ein Diamin mit der allgemeinen Formel V mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel

NO₂

bei der n, R3 und R₄ die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Säurechlorid mit der Formel IV hergestellt werden. Die Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie bei der π Kondensation mit einem Amin mit der Formel III.

Die Amine mit der allgemeinen Formel II, bei denen Ri und R2 identisch sind und die —CONHRs-Gruppe bedeuten, können auch in anderer Weise hergestellt

NO₂

ClOC

COOR

bei der R ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Methylradikal ist und erhält so einen Diester mit der allgemeinen Formel

NO₂

Ol IO I (VH)

ROOC CO- N—(CH₂),,- N — CO COOR

R₃ R₄

b) Man läßt diesen Diester mit der allgemeinen Formel VlI mit einem Amin der allgemeinen Formel NH₃R₅ reagieren und erhält so ein Diamid mit der allgemeinen Formel

NO,

NO₂

Ol I O I (VIII)

\ R₅NHOC CO-N—(CH₂),,-N —CO CONlIR,

I I

R₃ R₄

c) Man reduziert die Nitrogruppen des Diamids der allgemeinen Formel VIII und erhält so ein Dianiin mit der allgemeinen Formel

NH₂

Ol ΙΟΙ UX)

R₅NHOC CO-N-(CH₂X₁-N-CO CONHR₅

R₃ R₄

d) Es wird eine Jodierung der Verbindung der allgemeinen Formel IX vorgenommen, so daß man ein Dianiin mit der allgemeinen Formel

NH₂

R₅NHOC

(IUi)

CO-N—(CH₂),,-N —CO I CONHR,

I I '

R, Rj

Die Kondensation eines Diamins mit der allgemeinen Formel V mit einem Säurechlorid mit der allgemeinen Formel Vl kann in alkalischem Medium oder in Dioxan unter für diese Art der Kondensation üblichen Temperaturbindungen, beispielsweise bei einer Temperatur von 50° C, durchgeführt werden.

Die Reaktion eines Diesters mit der allgemeinen Formel VII mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2R5 kann in Lösung in dem Diamin unter üblichen Temperaturbedingungen erfolgen, dem Wasser oder ein Alkohol zugesetzt werden kann.

Die Reduktion der Nitrogruppen des Diamids VIII kann auf katalytischem Wege, beispielsweise in Anwesenheit von Raney-Nickel oder Palladium erfolgen.

Die Jodierung der Verbindung mit der allgemeinen

Formel IX kann unter üblichen Halogenisierungsbedingungen von Benzolkernen vorgenommen werden, insbesondere durch Einwirkung von Jodchlorid in

■3 saurem Medium.

Es ist auch möglich, ein Diamin der allgemeinen Formel II, bei der R₃ und/oder R₄ WasserstoFFatome sind, zu alkylieren, um so ein Diamin zu erhalten, bei dem R3 und R4 Alkylradikale sind. Man kann dabei die in üblichen AlkylierungsverFahren benutzen, beispielsweise unter Verwendung eines geeigneten Alkyljodids oder -sulfates.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel I

Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-melhyl-N-acetyIamino-3 N-gluconylamino-5 benzoyl)

diamino-],2-älhan

NH-CO-(CHOH)₅H

CO-NH-Ch₂CH₂NH-CO

NH-CO— (CHOH)₅H

N —CO —CH₃
CH₃

a) Herstellung von

N.N'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl-N-acetyiamino-3 amino-5 benzoyl) diamino-1.2 äthan

Einer Lösung von 280 g (0.4b5 Mol) des Chlorids der Trijod-2.4.6 N-methyl aceiamido-3 amino-5 benzoesäure, die gemäß der GB-PS 13 21 592 hergestellt ist. in 500 ml Dimethylacetainid und 130 ml Triethylamin (0.93 Mol) fügt man unter Rühren, ohne die Temperatur von 25'C zu überschreiten, 18.7 ml {0.29 Mol) Äthylendiamin zu. Nach dem Rühren während einer Nacht bei Raumtemperatur stellt man durch Chromatographie fest, daß kein Ausgangs-Säurechlorid mehr vorhanden ist. Man schüttet die Reaktionsflüssigkeit unter ständigem Rühren in 3 Liter F.iswasser. trennt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man erhält nach dem Trocknen in einem Ofen bei 70^rC 186 g des ziemlich verfärbten Stoffes, den man durch Auflösen in 300 ml Dimcthylacciamid auflöst und durch Zugabe von Wasser Fraktioniert ausfällt.

Nach dem Waschen mit Wasser. Abtrennen und Trocknen Fallen 132 g des beigen, sehr klaren StoFfes an. Der Reinheitsgrad des Stoffes wird bestimmt durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte unter Verwendung von Benzol/Methyläthylketon/ Ameisensäure (60/25/20) als Fließmittel.

Chlorid der Ausgangssäurc

Kondensationsprodukt

— Jodbestimmung = 98%.

Rf = 0.80 Rf= 0.45

einer Lösung in 200 ml Diniethylacetamid fügt man nach und nach 172 g (0.404 Mol) des Chlorids der

π pentaacctylierten Glukonsäure hinzu, die gemäß C. E Braun und C. D. Cook, siehe Organic Syntheses Vol. 41. Seiten 79 bis 82. hergestellt ist. Nach 4 Tagen ständigen Rührens bei einer Temperatur von 20 bis 25° C schüttet man die Reaklionsflüssigkeit unter gutem Durchrühren

au in 1 Liter Eiswasser. Man trennt den kristallisierten Stoff ab. wäscht mit Eiswasser, trennt erneut ab und gibt den feuchten Stoff in 100 ml Wasser und 200 ml Ammoniak, um die funktionellen Ester zu verseifen.

Nach 16stündigem Rühren bei 20 bis 25^C C verdampft

■π man das Wasser und das überschüssige Ammoniak im Vakuum und erhält eine ölige Schicht (210 g). die man in 300 ml Wasser auflöst.

Die wäßrige Lösung wird zweimal mit 200g und 100 g Phenol extrahiert. Man wäscht die organische

in Phase mit viermal 60 ml Wasser, gibt 1 Liter Äthyläther zu und extrahiert mit viermal 100 ml Wasser; die wäßrige Phase wird mit dreimal 150 ml Äthyläther gewaschen.

Nach dem Verdampfen im Vakuum erhält man 135 g

)ö des halb gummiartigen, halb kristallisierten Stoffes. Der Reinheitsgrad des Rohproduktes wird überprüFt durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte unter Verwendung von Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25) als Fließmittel.

b) Herstellung von

N.N'-bis (lrijod-Z4.6 N-methyl-N-acetyl-amino-3 N-gluconylamino-5 benzoyl) diamino-12 äthan

Zu 121 g (0.101 Mol) N.N'-bis (trijod-2.4.6 N-methyi-N-acetylamino-3 amino-5 benzoyl) diamino-U äthan in M> Ausgangsamin

Kondensationsprodukt
vor der Verseifung

tn Kondensationsprodukt
nach der Verseifung

— Jodbestimmung

RF=0.60 bis 0.65
(zwei Isomere)

RF = zwischen 0.52 und
037

RF= 0.12 -0.18 -0.23
(drei Isomere)
87% Reinheitsgrad

Das Rohprodukt wird in 50 ml Wasser aufgelöst und unter Rühren 500 ml Äthylalkohol zugegeben. Man trennt den ausgefällten Stoff ab, wäscht mit Äthylalkohol und erhält nach dem Trocknen bei 60°C 64,5 g des Stoffes, den man zweimal in Äthylalkohol kristallisiert, wobei man einen unlöslichen Rückstand in der Wärme entfernt.

Der erhaltene Stoff wird 16 Stunden lang bei 60⁰C mit Kohle in einer 50%igen wäßrigen Lösung behandelt, die Kohle abfiltriert und das Wasser im Vakuum verdampft. Das erhaltene Pulver wird in einem Ofen bei 80°C getrocknet; man erhält 9 g des Stoffes, dessen Reinheitsgrad wie folgt bestimmt wird:

10

— Dünnschichtchromatographie auf einer
Silikagelplatte;

Fließmittel;

Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).
Es gibt drei Isomere Rf=0,12-0,l8-0,23.

— Jodbestimmung 99% Reinheitsgrad.

— Bestimmung mit

Natriummethylat 103% Reinheitsgrad.

c) Auflösung

Der Stoff wird in Wasser mit einer Konzentration von 25 g Jod pro 100 ml gelöst; die Lösung hat eine Viskosität von 7,4 Zentipoise bei 37°C.

Beispiel II

Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 N-gluconylamino-5 benzoyl) hydrazid NHCO(CHOH)₅H NHCO(CIIOH)₅H

1 I I

CH₃CON

CONHNHCO

CH₃

a) Herstellung von Trijod-2,4,6 N-methyl
N-acetylamino-3 amino-5 benzohydrazid

NH,

CH₃CON

CONHNH₂

CH₃

Nach 5stündiger Reaktionszeit bei 20°C trennt man den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und erhält nach dem Trocknen im Ofen bei 100⁰C 755 g des weißen Stoffes (Ausbeute 50%). Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt geprüft:

Zu einer Lösung von 372 ml (7.45 Mol) 98%igem Hydrazinhydrat und 500 ml Wasser gibt man unter Kühlen und gutem Rühren 1500 g (2,48 Mol) des Chlorids der Trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 amino-5 benzoesäure in einer Lösung in 3 Liter Dioxan.

Jodbestimmung
Bestimmung mit
Perchlorsäure

100%

98,5%

— Dünnschichtchromatographie auf einer
Silikagelplatte;
Fließmittel:

Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure

(60/25/20).

Chlorid der Ausgangssäure Rf=0,80

Kondensationsprodukt Rf=0,70

b) Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 amino-5 benzoyl) hydrazid

NH₂

CH₃CON

CONHNHCO

CH₃

Zu einer Lösung von 750 g (1,25 Mol) des gemäß a) erhaltenen Stoffes in 1,250 Liter Dimethylacetamid plus 345 g Natriumkarbonat (2,5 Mol) gibt man unter Rühren 755 g (1,25 Mol) des Chlorids der Trijod 2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 amino-5 benzoesäure. Nach zweitägiger Erwärmung unter ständigem Rühren bei 50⁰C gibt man die Reaktionsflüssigkeit in 7,5 Liter Wasser, neutralisiert bis zum pH-Wert 7 mit Chlorwasserstoffsäure, trennt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Man reinigt das feuchte Produkt durch vierstündiges Erwärmen bei 70° C in 4 Liter MethanoL Nach dem Abtrennen und Trocknen erhält man 869 g des Stoffes (Ausbeute 60%). Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt ermittelt:

Jodbestimmung 97%.

Dünnschichtchromatographie auf einer

Silikagelplatte;

Fließmittel:

Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure

(60/25/5).

(Ausbeute 72%). Der Reinheitsgrad des Rohproduktes wurde wie folgt bestimmt:

— Jodbestimmung

95%

Chlorid der Ausgangssäure
Ausgangsaminoprodukl
Kondensationsprodukt,
zwei Isomere

Rf = 0,70
Rf = 0,60

Rf = 0,30-0,22.

Dünnschichtchromatographic auf einer Silikagelplatte unter Verwendung von Butanol/Essigsäure/ Wasser (50/11/25) als Fließmittel.

Kl

c) Herstellung von

Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 N-giuconylamino-5 benzoyl) hydrazid

Zu 400 g (0,342 Mol) Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-melhyl N-acetylamino-3 aniino-5 benzoyl) hydrazid in einer Lösung in 700 ml Dimelhylacetamidgibt man 725 g (1,7 ί Mol) des Chlorids der penlaacetylierten Glukonsäure.

Nach 48stiindigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man die Reaktionsflüssigkeit in 5 Liter Wasser. Der ausgefällte Stoff wird zweimal mit warmem Wasser gewaschen. Man trennt ab und verseift die funktionellcn Ester, indem man das feuchte Produkt in 192 g Sodapastillen gibt, die in 2 Liter Wasser aufgelöst sind. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur und säuert mit Essigsäure bis auf einen pH-Wert von 2 bis 3 an. Man extrahiert die wäßrige Lösung mit 600 g und 400 g Phenol, wäscht die organische Phase mit viermal 500 ml Wasser, verdünnt mit 3 Liter Äthyläther und extrahiert mit zweimal 500 ml Wasser, worauf man mit viermal 400 ml Äthyläther wäscht. Die wäßrige Lösung wird nach einer Behandlung mit Kohle im Vakuum verdampft. Man erhält 378 g des amorphen Stoffes Ausgangsamin

Kondensationsprodukt
vorder Verseifung
Kondensationsprodukt
nach der Verseifung

Rf = 0,75-0,80
(zwei Isomere)

Rf = 0,68-0,72

Rf = 0,18-0,22-0,12
(drei Isomere).

20 130 g des Rohproduktes wurden in 100 ml Wasser gelöst und langsam unter ständigem Rühren in 600 ml Äthanol gegeben. Der kristallisierte Stoff wurde abgetrennt und mit Äthanol gewaschen; man erhält 83 g des trockenen Stoffes, den man in 70 ml Wasser aullöst. Man gibt die wäfonge Lösung unter Rühren in 400 ml Äthanol, trennt ab und wäscht mit Äthanol. Man erhält nach dem Trocknen 37 g des fast weißen Stoffes (Ausbeute 28%). Der Reinheitsgrad des gereinigten Stoffes wurde wie folgt bestimmt:

— Dünnschichtchromatographie auf einer
Silikagelplatte;
Fließmiltel:

Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).

Je nach der Trocknung der Platte erhielt man zwei oderdrei Isomere Rf=0,12,0,18,0,22.

— Jodbestimmuiig

— Natriummethylatbestimmung

98%
99,5%

Beispiel

Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 N-gluconyl amino-5 benzoyl)-

dimethyl hydrazid

NHCO(CHOH)₅H

CO-N —N —CO

H₃C CH₃

N-CO-CH₃
CH₃

a) Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 -amino-5 benzoyl)

dimethyl hydrazid

NH₂

NH₂

CH₃CON

CH₃

CO- N—N — CO
H₃C CH₃

Man rührt 117 g (0,1 MoI) Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 amino-5 benzoyl) hydrazid in 200 ml 2-normaler Soda und 150 ml Aceton ein, gibt N-CO-CH₃

dann unter gutem Rühren 38 ml (0,4 Mol) Dimethylsulfat zu. Man trennt den Niederschlag nach 24 Stunden ab und wäscht dreimal mit warmem Wasser. Man erhält

HOg des trockenen Stoffes (Ausbeule 91%). Nach 24slündigem Waschen in 250 ml Methanol im Reflux erhält man 97 gdes trockenen Stoffes.

Der Reinheitsgrad wurde wie folgt bestimmt:

■)

— Dünnschichtchromaiographie auf einer
Silikagelplattc;
Fließmittel:

Benzol/Meihyläthylketon/Ameisensäurc
(60/25/5). Ki

Nicht methyliertes Produkt Rf = 0.22-0,30

(zwei Isomere)
methyliertes Produkt Rf = 0,45-0,50.

b) Herstellung von

N,N'-bis(trijod-2,4,6N-inethyl N-acetylamino-3 N-gluconyl amino-5 benzoyl) dimethyl hydrazid

Zu 95 g (0.08 Mol) des obenerwähnten Stoffes in einer Lösung in 160 ml Dimethylacetamid^ibt man 170 g(0,40 Mol) des Chlorids der pcniaacclyliertcn Glukonsäure.

Nach 48slündigem Rühren bei 20⁰C schüttet man die Reaktionsflüssigkeil in 1,6 Liter Wasser, wäscht zweimal mit Wasser und trennt ab. Man verseift die funktionellen Ester, indem man den flüssigen Stoff in 200 ml Wasser plus 128 ml 10-normaler Soda gibt. Nach vierstündigem Rühren bei 20°C neutralisiert man bis auf einen pH-Wert von 5 bis 6 mit Chlorwasserstoffsäure und trennt einen leichten Niederschlag ab. Man extrahiert den Stoff mit Phenol in der schon beschriebenen Weise und erhält 83 g des Stoffes nach dem Eindampfen bis zur Trockne.

Jodbeslimmung

95%.

— Dünnschichtchromatographie auf einer
Silikagclplatte;
Fließmittel:

Butanol/Essigsäurc/Wasscr (50/11/25).
Rf = 0.15-0,20-0,25;drei Isomere.

Man reinigt den Stoff durch zweimalige Behandlung mit Wasser/Äthanol und erhält 15 g des Stoffes.

Beispiel IV Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-hydroxyälhyl carbamoyl-3 gluconyl amino-5 benzoy!) hydrazid

NHOCtCHOHKH NHCO(CHOH),H

HOCH₂CH₂NHCO

CONHNHCO

CONHCH₂CH₂OH

a) Herstellung von Ν,Ν'-bis (mcthoxycarbonyl-3 nitro-5 benzoyl) hydrazid NO, NO₂

CH₃OOC

CONHNHCO

COOC¹H,

Zu 1000 g (4,1 Mol) des Chlorids der Mcihoxycarbonyl-3 nitro-5 benzoesäure in Suspension in 4 Liter Wasser gibt man 105 ml HydraznihydraH und 120 gSoda in 400 ml Wasser. Nach einer Stunde gibt man 100 g Soda in 400 ml Wnsser zu, rührt 25 Stunden, säuert an, filtriert und wäscht mit Wasser. Man erhält 900 g des

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— Dünnschichtchromaiographie auf einer
Silikagclplatte:
IFlicßmittel:

Benzol/M ethyläthylkcton Ameisensäure
(60/25/20).

Ausgangsstoff Rf = 0,90

Konde!if,a:ifs3iiprodi;k! Rf-GiSG

b) Herstellung von N.N'-bis (N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 nilro-5 bcn?oyl) hydrazid NO₂ NO₂

HOCH₂CH₂NHCO

CONHNHCO

CONHCHXH^OH

Man gibt 3/bg (1.29 Mol) des N.N'-bis (methoxv carbonyl-3 nitro-5 benzoyl) hydrazid in 1.5 Liter Äthanolamin und 1 Liter Methanol. Nach 20stündi2cm Rühren verdünm man mit 1 Liter Wasser und schultet die Lösung auf 10 Liter Wasser und 2 Lner Chlorwassersioifsäurc. !rennt ab. trocknet im Ofen und

erhält 694 g des Stoffes, den man durch Waschen mit Äthanol im Reflux reinigt Man erhält nach dem Trocknen 538 g bei einer Ausbeute von 83%.

— Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte;

Fließmittel:

Butano!/Essigsäure/Wasser (50/11/25).

Diester
amidierter Stoff

Rf= 0,90 Rf=0,0S

c) Herstellung von Ν,Ν'-bis (N-hydroxyäthyl carbamoyI-3 amino-5 benzoyl) hydrazid NH₂ NH₂

HOCH₂CH₂NHCO

CONHNHCO

CONHCH₂CH₂OH

Man gibt 326 g (0,65 MoI) des nitrierten Derivates, das in der unter b) beschriebenen Weise erhalten wurde, in 365 ml Hydrazinhydrat, 3,5 Liter Wasser und Raney-Nickel. Nach 20stündigem Rühren säuert man bis zu einem pH-Wert von 3 an, filtriert und fällt durch Zugabe von 10-nonnaier Soda bis zu einem pH-Wert von 5 bis 6 aus. Man filtriert, wäscht mit Wasser und erhält 300 g des trockenen Stoffes, dessen Reinheitsgrad wie folgt überprüft wurde:

— Chromatographie auf einer Silikagelplatte; Fließmittel:

Bu tanol/Essigsäure/Wasser (50/11 /25). Nitriertes Produkt Rf=0,05

reduziertes Produkt Rf=0,45

d) Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) hydrazid

NH₂

HOCH₂CHjNHCO

CONHNHCO NH₂

CONHCHjCH₂OH

Zu 300 g (0,67 Mol) des N.N'-bis (N-hydroxyäthyl-carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) hydrazid in Lösung in 4.1 Liter Wasser und 170 ml Chlorwasserstoffsäure gibt man eine Lösung von 250 ml Jodchlorid in 375 g Kaliumchlorid, das in 1.6 Liter Wasser aufgelöst ist. Nach Rühren während einer Nacht bei 60' C bisulfiert man, trennt ab und wäscht mit Wasser. Man erhält 570 g des Rohproduktes. Dieses wird durch Auflösen in 1100 ml 0.2-normalcr Soda gereinigt und mit 17-normaler Soda wieder aufgenommen. Der kristallisierte Stoff wird in Wasser aufgelöst und mit Chlorwasscrstoffsäurc angesäuert und dann mil Wasser gewaschen.

Man erhält 150 g des trockenen Stoffes, Reinheitsgrad wie folgt überprüft wird:

— Dünnschichichromatographie auf einer Silikagelplatte;
Fließmittel:

Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).

dessen

Rf des Ausgangsstoffes
Rf des jodierten Stoffes

— Jodreinheitsgrad:

0.15 0.25

S7%.

c) Herstellung von N.N'-bis (trijod-2,4,6 N-hydroxyä'-:hylcarbamoyl-3 gluconylaniino-5 benzoyl) hydrazid NHCO(CHOH)₅H NHCO(CHOH)₅H

ill 1

HOCH₂CH₂NHCO

CONHNHCO

CONHCH₂CH₂OH

Zu 60 g (0,05 Mol) N.N'-bis (trijod-2,4.6 N-hydroxyälhylcarbamoyl-3-amino-5 amino-5 benzoyl) hydrazid in Lösung in 200 ml Dimethylaceiamid gibt man 210 g (0,5 Mol) des Chlorids der pcntaacctylierlen Glukonsäure. Nach 24stündigem Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 25°C gibt man das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser, trennt ab und wäscht mit Wasser. Man verseift die funktioneilen Ester durch Behandeln des feuchten Stoffes mit 1,2 Liter 2- normaler Soda während 2 Stunden. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure bis auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und dreimal mit Kohle 3 SA behandelt. Die Lösung wird mit Phenol in der schon beschriebenen Weise extrahiert. Man erhält nach dem Verdampfen bis zur Trockne 58 g des Rohproduktes.

130 242/277

— Dünnschichtchromatographie auf einer
Silikagelplatte;
Fließmittel:

Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).

Amhiiertes Produkt
Glukonester
verseiftes Produkt

Rf=OJO
Rf=0,75
Rf=0,15

Man reinigt das Rohprodukt durch fraktionierte Kristallisation in einem Gemisch von Wasser und Äthanol und erhält 14 g des gereinigten Stoffes, dessen Reinheitsgrad wie folgt bestimmt wurde:

— Jodbestimmung, Reinheitsgrad 97%.

— Chromatographie au:f einer Silikagelplatte;
Fließmittel:

Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).
Rf: 0,15.

Beispiel V

Herstellung von

Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-hydroxyälhyl carbamoyl-3 N-gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan

a)Trijod-2,4,6 N-acetoxy älhyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure

COOH

10

H₂N

CONHCh₂CH₂OCOCH₃

Man löst 133 g (0,22 Mol) Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl-carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure in 500 ml Pyridin, gibt 13,8 ml (0,23 Mol) Essigsäure und 50 g (0,243 Mol) N.N'-dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach dem Abtrennen des Niederschlages gibt man in das Filtrat 6,9 ml (0,115 Mol) Essigsäure und 25 g (0,12 Mol) N.N'-dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 24 Stunden lang bei Raumtemperatur, trennt den Niederschlag ab und verdampft das Filtrat bis zur Trockne. Man nimmt das Konzentrat in 500 ml Wasser auf, rührt 24 Stunden

lang bei Raumtemperatur, trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 103 g (Ausbeute 73%) der Trijod-2,4,6 N-acetoxyäthyl-carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure. Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:

— Dünnschichtchromatographie auf einer
Silikagelplatle;

Fließmittel:

Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure
(60/25/20).

Rf des Ausgangsstoffes 0,55

Rf des acetylierten Stoffes 0,65

— Bestimmung mit 0,1 normalem
Tetrabutylhydroxyammonium 94%.

— Jodbestimmung 94%.

b) Chlorid der Trijod-2,4,6 N-acetoxy
äthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoesäure

COCl

Η,Ν

CONHCH₂Ch₂OCOCH₃

Man löst 103 g(0,160 Mol) der Trijod-2,4,6 N-acetoxyäthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoesäure in 250 ml Thionylchlorid, erwärmt 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 60⁰C, verdampft bis zur Trockne, nimmt das Konzentrat in 200 ml Benzol auf und verdampft erneut bis zur Trockne. Man erhält 106 g (Ausbeute 100%) des Säurechlorids, das man ohne weitere Reinigung verwendet. Der Reinheitsgrad wird durch Dünnsehicluchromatographie auf einer Silikagelplatte bestimmt; Fließmitlcl: Benzol/Melhylälhylketon/ Ameisensäure (60/25/20).

V)

Rf der Ausgangssäure	0,65
Rf des Säurechlorids	0,9
Rf nach der Kondensation mit
Äthanolamin	0,35
Rf nach der Kondensation mit
Äthanolamin und Verseifung	0,25

c) Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-acetoxy iithylcarbamoyl-3 amino-5 benzoyl) diamino-1,2 älhan

NH₂

ClIjCOO(CH₂)₂HNCO | CONHCIi₂CII₂NHCO | CONH(CH₂)₂OCOCH3

I I

Man löst 106 g (0,160 Mol) des Chlorids der Trijod-2,4,6 N-acetoxyäilhylcarbamoyl-S-amino-S benzoesäure in 200 ml Dimethylacetamid und gibt tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 15 und 20⁰C 10,6 ml (0,160 Mol) Äthylendiamin zu. Nach 4stündigem Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 25°C gibt man

wurde. Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).

5,3 ml (0,080 Mol) Äthylendiamin zu, rührt 16 Stunden lang bei Raumtemperatur und gibt die Lösung in 1 Liter Eiswasser. Man trennt den Niederschlag ab, wäscht mit

Wasser und trocknet. Man erhält 37 g (Ausbeute 29%) Rf des Säurechlorids

des Stoffes, dessen Reinheitsgrad durch Dünnschicht- ί Rf des kondensierten Stoffes

Chromatographie auf einer Silikagelplatte ermittelt 0,9 0,4

d) Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-hydroxy-äthylcarbamoyl-3 gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan

NHCO(CHOH)₅H
I

HOCH₂CH₂NHCO

CONHCH₂Ch₂NHCO

CONHCH₂CH₂OH

A Kondensation

Man löst 37 g (0,028 Mol) des vorstehenden Stoffes in 80 ml Dimethylacetamid und gibt fraktionsweise 47,5 g (0,112 Mol) des Chlorids der pentaacetylierten Glukonsäure zu. Nach 3tägigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man die Lösung in 500 ml Eiswasser. Es bildet sich eine gummiartige Masse, die kristallisiert. Man trennt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Anschließend erfolgt direkt die Verseifung.

B Verseifung

Man löst den erhaltenen Stoff durch Kondensation in 150 ml 2- normaler Soda. Nach 24stündigem Rühren bei Raumtemperatur neutralisiert man mit Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mit dreimal 50 g Phenol und wäscht die organische Phase mit dreimal 50 ml Wasser. Der Phenolphase fügt man 600 ml Äthyläther zu und extrahiert mit dreimal 150 ml Wasser. Man wäscht die wäßrige Lösung mit dreimal 150 ml Äthyläther und behandelt sie anschließend 24 Stunden lang mit Kohle bei Raumtemperatur. Nach dem Filtrieren verdampft man bis zurTrockne und erhält 15 g (Ausbeute 30%) des Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3 gluconylamino-5 benzoyl)-diamino-1,2 äthan,

dessen Reinheitsgrad durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silikageiplattc in folgenden Flicßmitteln ermittelt wurde:

— Benzol/Mcthyläthylketon/Ameisensäure
(60/25/20).

Rf des Ausgangsstoffes 0,4

Rf des Kondensationsproduktes 0,2

Rf des verseiften Stoffes 0,0

- Butanol/Essigsäure/Wasser(50/11/25).

Rf des Kondensationsproduktes 0,85

Rf des verseiften Stoffes 0,15.

— Isobutanol/Isopropanol/Animoniak (50/20/30).
Rf des Kondensationsproduktes 0,85

Beispiel VI

Herstellung von N (trijod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-

3 gluconylamino-5 benzoyl) N'(trijod-

2,4,6 N-inethylcarbamoyl-3 gluconylamico-

5 benzoyl) diamino-1,2 äthan

a) Amino-2 äthyl carbamoyl-3 nitro-5 benzoesäure

COOH

O₂N

CONHCH₂CH₂NH₂

Man gibt l'raktionsweise 450 g (2 Mol) des Mononiethylesters der Isophthalsäure zu einer Lösung von 480 g (8 Mol) Äihylendiamin in 400 ml Wasser. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur trennt man 4¹) den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 320 g (Ausbeute 63%) der Amino-2 äthyl carbamoyl-3 nitro-5 benzoesäure. Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:

V) 1) Bestimmung mit

0,1-normaler Soda 103%

Bestimmung mit

Perchlorsäure in Essigsäure 103%

2) Dünnschichtchromatographie in dem Fließmittel Ti Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure

(60/25/20).

Rf des Ausgangsstoffes 0,8

Rf des kondensierten Produktes 0,15

b) Amino-2 äthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure COOH

b¹)

Rf des verseiften Stoffes

0,05.

H₂N

CONHCH₂CH₂NH

Man lösl 200 g (0,79 Mol) der Amino-2 äthyl carbamoyl-3 nitro-5 benzoesäure in 1000 ml Wasser und 75 ml konzentrierter Salzsäure, gibt 20 g palladiierter Kohle zu und hydriert im Autoclaves 2 Stunden lang unter 3 bis 4 kg Wasserstoff. Nach dem Filtern verdampft man im Vakuum bis zur Trockne. Man erhält einen festen Stoff, den man in 500 ml Älhanol aufnimmt, trennt den Niederschlag ab und wäscht mit Äthanol. Nach dem Trocknen erhält man 130 g (Ausbeute 74%) der Amino-2 äthyl carbamoyl-3 aminc-5 benzoesäure. Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:

1) Bestimmung/mit 0,1-normalem Natriummetnylat 96% Bestimmung mit Perchlorsäure

in Essigsäure 98%

2) Dünnschichtchromatographie mit dem Fließmittel: Athylacetat/Isopropanol/Ammoniak (35/35/40).

Rf des Ausgangsstoff es
Rf des reduzierten Stoffes

0,55 0,3

c)Trijod-2,4,6 (amino-2 äthyl carbamoyl)-3 amino-5 benzoesäure COOH

CONHCH₂CH₂NH₂

Zu einer Lösung von 98 g (0,38 Mol) der Amino-2 älhyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure in 3 Litern Wasser und 38 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäule gibt man eine Lösung von 220 g des wasserfreien Jodchlorids in 500 ml Wasser und 102 g Kaliumchlorid. Man rührt 24 Stunden lang bei 50"C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Nach der Bisulfiticrung. dem Abtrennen und Waschen mit Wasser löst man den erhaltenen Stoff in normaler Soda auf und fällt die Säure wieder mit dem Anhydrid der schwefeligen Säure aus. Man trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 90 g (Ausbeute 40%) der Trijod-2.4,6 (amino-2 äthyl-carbamoyl)-3 amino-5 benzoesäure. Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:

1) Bestimmung mit 0,1 normalem Natriummelhylat 100% Jodbestimmung 98%

2) Dünnschiehtchromalographic in folgenden Fließmitteln:

— Isobuianol/Isopropanol/Ammoniak (50/20/30).

Rf des Ausgangssloffcs 0.25

Rf des jodiertcn Stoffes 0.35

- Butanol/Essigsäurc/Wasser(50/11/25).

Rf des Ausgangsstoffe 0,3

Rf des jodiertcn Stoffes 0,35.

d) Trijod-2,4,6 ainino-3 [(trijod-2,4,6 N-niclhylcarbanioyl-3 amino-5 bcnzoyl) amino-2 äthyl]

carbamoyl-5 benzoesäure

COOH

CONHCH,

H₂N

CONHCH₂Ch₂NHCO

Der Suspension von 85 g (0.142 Mol) Trijod-2,4,6 (amino-2 äthyl carbamoyl)-3 amino-5 benzoesäure in 200 ml Dimeihylacctamid in Anwesenheit von 3b g (0,353 Mol) Triethylamin gibt man 88 g (0,148 Mol) des Chlorids der Trijod-2,4,b N-mcthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure zu. Man erwärmt 16 Stunden lang auf 50⁰C. Die Lösung wird in 1000 ml Wasser geschüttet und nach Abfiltriercn eines unlöslichen Niederschlages auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Man trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 140 g des Stoffes, den man in 120 ml normaler Soda auflöst. Nach 5tägigem Rühren bei Raumtemperatur trennt man den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Man lösl das Natriumsalz wieder in 1200 ml Wasser bei 90°C auf und säuert dann bis auf einen pH-Wert von 1 mit Chlorwasserstoffsäure an. Nach dem Abtrennen. Wa-Trockncn erhält man 68 g

sehen mit Wasser und

(Ausbeute 39%) der

Trijod-2,4,6 amino-3 [(trijod-2,4,6 N-mcihylcarbamoyl-3 amino-5 benzoyl) amino-2 äthyl] carbamoyl-5 benzoesäure.

Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:

1) Bestimmung mit 0,1 normalem Natriummcthylat: 100%

2) Dünnschichtchromatographic mit dem Fließmittel Bcnzol/Mclhylälhylkclon/Aniciscnsäurc (60/25/20).

Rf des Ausgangsamins

Rf des kondensierten Stoffes

0.05 0.45

e) Chlorid der Trijod-2,4,6 amino-3 [(trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) amino-2 ä'thyl]

carbamoyl-5 benzoesäure

COCl

CONHCH,

H₂N

CONHCH₂Ch₂NHCO

Man erwärmt 16 Stunden lang eine Suspension von 11,6 g (0,1 Mol) der Trijod-2,4,6 amino-3 (trijod-2,4,6 N-niclhy!carbamoy!-3 amino-5 bcnzoy!) amino-2 äthylcarbamoyl-5 benzoesäure in 50 ml Thionylchlorid. Man kühlt ab, trennt ab, wäscht mit 100 ml Iscpropyläthcr und 100 ml Äthylacetat. Nach dem Trocknen erhält man 10 g (Ausbeute 84%) des Chlorids der

Trijod-2,4,6 amino-3 (trijod-2,4,6 N-melhyl-

carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) amino-

2 äthylcarbamoyl-5 benzoesäure,

deren Reinheitsgrad durch Dünnschichtchromaiographie auf einer Silikagelplatte ermittelt wird:

r>

211 Fließmitlei:

Benzol/Methyiäthylketon/Ameisensäure (60/25/20).

Rf Ausgangssäure	0.45
Rf Säurechlorid	0.7
Rf nach der Kondensation mit
Propylamin	0.65
Rf nach der Kondensation mit
Äihanolamin	0.30

Π N (trijod-2,4,6 N-hydroxyälhyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) N' (trijod-2,4,6 N-mcthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoyl) diumino-1,2 äthan

CONHCH₃CH₂OH

H,N

CONHCH₂CH₂NHCo

Man löst 10 g (0.0085 Mi)I) des Chlorids der Trijod-2,4.6 amino-3 (trijod-2.4.6 N-meihylcarbamo\l 3 amino5- benzo>l) amino-2 äthyl carbamoyl-5 benzoesäure in 20 ml Dimethylaeetamid auf. Man kühlt auf 15' C in einem Eis/Wasscrbad ab und fügt langsam 1.2 ml (0.0187 Mol) Äihaiiulamin zu. Nach 48stündigem Rüh~en bei Raumtemperatur gießt man die Lösung in 80 ml Wasser. Man ι rennt den Niederschlag ab. wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 9.5 g (Ausbeute 93%)
N(trijod-2.4.6 N-hydroxy äthylcarbamo\ I)-

3 amino-5 ben/oyl) N'(trijod-2.4.b N-methyl-

carbamoN 1-3 amino- 5 bcn/oyl)-

diamino-1.2 äthan.

dessen Reinheitsgrad wie folgt ermittelt \vurde:

1) durch Dünnschichtchromaiographic auf einer SiIikagelplatte:
Fließmittel:

Benzol/Meihyläihyiketon/Ameisensäure 4-, (60/25/20).

Rf des Säurechlorids

Rf des kondensierten Stoffes

2) Jodbestimmung

0,65 0.3

96%

g) N-(trijod-2,4.6 N-hydroxyäthyIcarbamoyl-3 gluconylamino-5 benzoyl) N'(trijod-2,4,6 N-mcihylcarbamoyI-3 gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1.2 äthan

CONHCH₂CH₃OH
1 I I

H(CHOHKCONH

CONHCH₃Ch₁NHCO

NHCO(CHOH)₅H

A) Kondensation

Man löst 93 ε (0.0079 Mol) des wie unter f) beschriebenen erhaltenen Stoffes in 20 ml Dimethylaeetamid. Man gibt 13.5 g (0.031/ Mol) des Chlorids der pentaacetylienen Giukonsäure zu. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur gibt man erneut 3.4 g (0.0079 Mol) des

Chlorids der pentaacetylierten Glukonsäure zu. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man die Lösung in 100 ml Wasser. Eis bildet sich eine sehr harte gummiartige Masse, die kristallisiert. Man trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 12,5 g (Ausbeute 67%) des Stoffes, den man direkt verseift. Man überprüft den Reinheitsgrad durch Dünnschichtchromatographie in dem Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).

Rf des Ausgangsstoffes

Rf des kondensierten Stoffes

0,3
0,35

B) Verseifung

Man löst 12,5 g (0,0053 Mo!) des erhaltenen Stoffes durch Kondensation in 50 ml 2-normaler Soda auf. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man einen unlöslichen Niederschlag ab. Man neutralisiert mit Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit dreimal 20 g Phenol und wäscht die organische Phase mit dreimal 20 ml Wasser. Der Phenolphase gibt man 250 ml Älhyläther zu, extrahiert mit dreimal 50 ml Wasser und wäscht die wäßrige Lösung mit dreimal 100 ml Äthyläther, worauf eine Behandlung mit Kohle 35 A während 24 Stunden bei Raumtemperatur erfolgt. Nach dem Eindampfen bis zur Trockne erhält man 5 g (Ausbeute 54%) des

N(trijod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3 gluconylamino-5 benzoyl) N(trijod-2,4,6N-methylcarbamoyl-3gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan,

dessen Reinheitsgrad durch Dünnschichtchromatogra-Ki phie auf einer Silikagelplatte in folgenden Fließmitteln bestimmt wird:

— Benzol/Methylälhylketon/Ameisensäure
(60/25/20) Rf 0,0

r> — Butanol/Essigsäure/Wasser

(50/11/25) RfO₁I

— !sobutanol/lsopropanol/Ammoniak
(50/20/30) Rr 0,05

Die Verbindungen mit der Formel I zeichnen sich durch besonders geringe Osmolalitätswerte und eine ebenfalls schwache Toxizität aus.

In der folgenden Tabelle sind Werte zusammengestellt, die mit Verbindungen mit der Formel I in Form einer wäßrigen Lösung mil 28% Jod erhalten wurden.

Verbindung	Osmolalität	DL 50	Ncurotoxizität	intracercbrale Injek
	mosm/kg	Maus IV		tion bei Mäusen
	(28% I)	gl/kg	intracistcrnale Injektion	Sterblichkeit 0%
			bei Kalten	bei 700 mg I/kg
Beispiel I	200	15	Sterblichkeit 0%
			bei 50 mg I/Ratte
Beispiel Il	204	6
Beispiel II!	140	9

Infolge der geringen Toxizität eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr gut für die Verwendung als Kontrastmittel bei der Herstellung von Röntgenaufnahmen dar, insbesondere bei der Myelographie und der Angiographie.

Die bevorzugte pharmazeutische Form der Kontrastmittel liegt in Form wäßriger Lösungen von Verbindun-4» gen mit der Formel I vor.

Die wäßrigen Lösungen enthalten vorzugsweise 5 bis 100 g der Verbindung pro 100 ml; die injizierbare Menge derartiger Lösungen kann zwischen 50 und 500 ml schwanken.

Claims

Patentansprüche: 1. Ν,Ν'-acylamido-trijod-benzoylierte Alkylendiamine der allgemeinen Formel

NH—CO(CHOH)₅H

NH-CO(CHOH)₅H

R₁ I CO-N—(CH₂),,-N —CO | R₂

ι I I ι

R₃ R₄

(D