DE2456685C3 - Gluconsäure-2, 4, 6-trijodanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen - Google Patents
Gluconsäure-2, 4, 6-trijodanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel für RöntgenaufnahmenInfo
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Description
-N-CO(CHOH)5H
worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 eine Alkyl- oder
Hydroxyalky!gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R3 eine Gruppe der Formeln
—C —NH
-N-CO-R6
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgrunpe
mit 1 bis 4 C-Atomen, R2 eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe
mit I bis 4 C-Atomen und R3 eine Gruppe der Formeln
in denen R4, R5 und Rn Alkylgruppeti mit 1 bis
4 C-Atomen sind, bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Gluconsäure-2.4,6-trijodaniliden
gernäß Anspruch I, dadurch 35 oder gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter
Weise ein Säurehalogemid der Formel
—C —NH
Il
ο
-N-CO-R6
HaI-CO-(CHOH)5H
deren Hydroxylgruppen vorzugsweise geschützt sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in denen R4, R5 und R,, Alkylgruppen mit 1 bis
4 C-Atomen sind, bedeuten.
Die Stoffe können gemäß vorliegender Erfindung
in der Weise hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise ein Säurehalogenid mit der Formel
HaI-CO-(CHOH)5H
deren Hydroxylgruppen vorzugsweise geschützt sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
NH,
bei dem R2 und R3 die im Anspi uch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, umsetzt, gegebenenfalls die Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls eine
Verbindung gemäß Foimel I, bei der R1 Wasser-Stoff
ist, alkyliert, wobei man die Reaktion des Säurehalogenids mit dem Amin in einem polaren
Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 15 bis 35° C durchführt.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Kontrastmittel Für die Herstellung
von Röntgenaufnahmen, insbesondere für die Myelographie.
65
3ie Erfindung bezieht sich auf tri-jodierte Derivate
Benzols, die in Wasser löslich und nicht ionisch bei dem R1 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, umsetzt, gegebenenfalls die Schutzgruppe abspaltet und gegebenenfalls eine Verbindung
gemäß Formel I, bei der R1 Wasserstoff ist, alkyüert. Die Alkylierung kann insbesondere durch
Einwirkung eines Alkylhalogens in klassischer Weise erfolgen.
Die Reaktion des hydroxylierten Säurehalogenids mit dem Amin wird in einem polaren Lösungsmittel,
τ. B. in Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid,
bei einer Temperatur vou etwa 15 bis 35 C durchgeführt.
Man erhält im allgemeinen eine praktisch vollständige Reaktion nach 24- bis 4tfstündigem Rühren.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung beschrieben
.
Herstellung einer Verbindung mit der Formel I.
beider
R1 = Wasserstoff.
R1 = -CO-NH-CH1-CH1-OH und
R3 = -CO-NH-CH3
CHjOOC
CO-NH-CH1-CH1OH
NH2
CH3NHOC
CO — NH2CH2 — CH2OH
Man verrührt in der Kälte während einer Nacht 238« (1 Mol) des Methvlesters der Amino-3-N-hydroxyäihyl-carbamoyl-5-ben/oesäure
in 175 ml einer 11,4-n wäßrigen Methylamin-Lösung. Es tritt eine
vollständige Auflösung ein. Man läßt die Lösung während einer Nacht im Kühlschrank auskristallisieren
Nach dem Abtrennen und einer Wäsche trocknet man den Stoff in einem Trockenscnrank bei 50 C.
a) Herstellung des Methylesters der
Amino-3-(N-hydroxyäthyI-carbamoyl)-5-benzoesäure
Amino-3-(N-hydroxyäthyI-carbamoyl)-5-benzoesäure
NH1
Untersuchungen
Dünnschicht-Chromatographie auf einer Silikagelplatte: Rf = 0,6 in dem aus 55 ml Äthylacetat. 35 ml
Isopropanol und 20 ml Ammoniak bestehenden Elutionsmittel.
Die Bestimmung des Amins mit Perchlorsäure ergibt einen Reinheitsgrad von 97.7%. Man erhält
114 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 48% entspricht.
c) Herstellung des 2,4,6-Trijod-(N-methyl-
carbamoyl)--3-(N-hydroxyäthy!-carbamoyl)-5-anilin
der Formel
NH2
J
J
Es wird zunächst eine Suspension von 260,5 g
(1 Mol) des Chlorhydrats der entsprechenden Säure, wie in der FR-PS M 6 777 beschrieben ist, in 1540 ml
Methanol hergestellt. Man gibt tropfenweise 75 ml konzentrierter Schwefelsäure zu. Es tritt eine Erwärmung
und eine teilweise Lösung auf.
Man erwärmt während einer Nacht bei 70 C: dabei erfolgt eine vollständige Auflösung. Anschließend
wird die Lösung abgekühlt.
Eine chromatographische Untersuchung bei der als Elutionsmittel 55 ml Äthylacetat. 35 ml Isopropanol
und 20 ml Ammoniak benutzt werden, zeigt, daß sich etwa 10% des Diesters gebildet haben.
Die Lösung wird mit einer 9%igen NaJHCO3-Losung
neutralisiert, wobei ein Niederschlag ausfallt. Man verdampft das Methanol im Vakuum bis auf
ein Volumen von 95OmI. Nach der Abkühlung wird der aus dem Diester bestehende Niederschlag abgetrennt.
Durch Extraktion mit Äther werden die letzten Spuren des Diesters beseitigt. Der Ester wird kontinuierlich
mit Äthylacetat extrahiert.
Untersuchungen
Dünnschicht-Chromatographie auf einer Schicht aus Silikagel: Rf = 0,8 in einem Elutionsmittel aus
55 ml Äthylacetat, 35 ml Isopropanol und 20 ml Ammoniak.
Die Rückbestimmung mittels Soda-Schwefelsäure ergibt einen Reinheitsgrad von 104%. Man erhält
119 g der Verbindung, d. h. die Ausbeute betrug 52%.
b) Herstellung des (N-Methyl-carbamoyl)-3-(N-hydroxyäthyi-carbamoyl)-5-anilin
CH3NH-OC I CO-NH-CH1-CH2OH
J
durch lodierung des (N-Methyl-carbamoyl)-3-(N-hydroxyäthyl-carbamoyl)-5-anilin
der Formel
CH3NH-OC
CO-NH-CH1-CH1OH
Man gibt 237 g (1 Mol) des substituierten Anilin als Suspension in ein Gemisch von 6 1 Wasser und
0,1 1 konz. Salzsäure und erwärmt auf 80 C. Anschließend werden tropfenweise in einer Stunde 750 ml
Jodchlorid (mit 70% Jod) zugegeben. Das Gemisch wird während einer Nacht auf 95° C erwärmt.
Das Ende der Reaktion wird du^ch Dünnschicht-Chromatographie
auf einer Silikagelplatte ermittelt.
Nach dem Abkühlen, der Zugabe von Bisulfit, Abtrennen und einer Wäsche mit Wasser bis zu einem
pH-Wert von 4 bis 6 des Waschwassers wird das Produkt eine Nacht lang im Wärmeofen bei 8O0C
getrocknet.
Untersuchungen
Dünnschicht-Chromatographie auf einer Silikagelplatte: Rf = 0,4 in einem Elutionsmittel mit folgender
Zusammensetzung:
Benzol 60 ml
Methyläthyl-Keton 25 ml
Ameisensäure 20 ml
Die Bestimmung des Jods ergab einen Wert von 61,8% (theoretisch^!,9%).
Man erhält 553 g der Verbindung, was einer Ausbeute von 90% entspricht.
dl Herstellung der Verbindung der allgemeinen
Formel I
Formel I
In einem Dreihalskolben werden 106 g (0,172 Mol)
2,4,6-Trijod- (N -methylcarbamoyll- 3 -(N -hydroxyäthyl-carbamovl)-5-anilin
ir 250ml Dimeihylacetamid
aufgelöst. Beim Abkühbn im Wasserbad zur Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter 25 C
fugt man in Teilmengen 219 g (0.515 MoI) des Chlorids
der penta-acetylierten Glukorisäure zu, d'c gemäß
C.E. Braun und CD. Cook (Oraar.ic Synthese
Vol.. 4!, S. 79 bis 82) hergestellt ist.
Man setzt das Rühren 4 Tage lang bei Raumtemperatur fort und gießt den Inhalt auf 1 Feines Eis-Wasser-Gemisches.
Es bildet sich ein sehr harter Gummi. Man dekantiert die überschüssige Lösung ab und
nimmt den Gummi in 1 1 Eiswasser auf. Das Produkt kristallisiert langsam aus. Man trocknet an der Luft
und wäscht mit Wasser. Anschließend wird das Produkt
in 1,7 1 2n-Soda aufgenommen, worin es sich sofort auflöst. Es wird eine Nacht lang bei Raumtemperatur
gerührt. Nach dem Abtrennen eines Niederschlages verändert man den pH-Wert der Lösung auf
5 bis 6 durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. dann auf 7 mit Kaliumcarbonat. Die
wäßrige Lösung wird dreimal mit 50ml Chloroform gewaschen und dann viermal mit 75g Phenol extrahiert.
Die organische Phase wäscht man viermal mit 50 ml Wasser, gibt 1500 ml Äthyläther in die phenolische
Lösung und extrahiert viermal mit 200 ml Wasser. Die wäßrige Phase wird anschließend viermal
mit 200 ml Äthyläther gewaschen und zweimal 24 Stunden lang bei Raumtemperatur mit Aktivkohle
oder einer anderen Kohle behandelt.
Nach dem Verdampfen im Vakuum erhält man 50 g (Ausbeute = 37%) des Trijod^Ao-iN-methyl-carbamoyl)-3-(N-hydroxyäthyl-carbamoyl)-5-N-gluconylanilin
in Form eines festen beigebraunen Niederschlages. Dieser Stoff wird mit 400 ml warmem Äthanol
gewaschen und getrocknet. Man erhält 40 g, die man in 1300 ml Methanol im Rücklauf auflöst. Die Lösung
wird 1Z4 Stunde lang mit Kohle behandelt. Man filtert,
verdampft bis auf ein Volumen von 150 ml und läßt 48 Stunden lang auskristallisieren.
Das nach dem Absaugen und Trocknen erhaltene Produkt wird dreimal mit 50 ml warmem Äthanol
gewaschen und dann in 50 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wird viermal mit Kohle behandelt. Nach dem
Filtrieren, Verdampfen und Trocknen während 24 Stunden bei 600C erhält man 25 g (Gesamtausbeute
18%) des Trijod-2,4,6-(N-methyl-carbamoyl)-3-(N-hydroxyäthyl-carbamoyl)-5-N-gIuconyl-anilin.
Bestimmung: 98% Reinheitsgrad nach Jod; 100,5% nach Natriummethylat.
Untersuchungen
Dünnschicht - Chromatographie auf Silikagel: Rf = 0,2 in dem 50 ml Isobutanol, 20 ml Isopropanol
und 30 ml Ammoniak enthaltenden Elutionsmittel.
Die Verseifung und die Reinigung des 2,4,6-Trijod-(N - methyl - carbamoyl) - 3 - (N - hydroxyäthyl - carbamoyi)-5-N-gluconyl-anilin,
das durch Glukonierung von 106 g des trijodierten Anilin erhalten wird, kann auch, wie nachstehend beschrieben, durchgeführt
werden.
Man löst den erhaltenen Gummi in 580 ml konz. Ammoniak und rührt 4 Stunden lang bei Raumtemperatur.
Nach dem Verdampfen bis zur Trockne erhält man einen öligen Niederschlag, den man in
360 ml 95 C warmem Äthanol aufnimmt. Man läßt 40 Stunden lang im Kühlschrank rekristallisieren.
Der Niederschlag wird getrocknet, zweimal mit 70 in! >
Äthylalkohol bei 95 C gewaschen. Nach dem Trocknen im Wärmeofen erhält man 124 g des Stoffes mit
65% Jod.
Man löst diesen Stoff in einem Gemisch von KX) ml Wasser und 144 g Phenol auf. wäscht die phenolische
ίο Schicht viermal mit 30rnl Wasser, löst sie in 500 ml
Äth;,iäfher und extrahiert dann einmal mit 70 ml Wasser und dreimal mit 35 ml Wasser. Anschließend
wird die wäßrige Schicht dreimal mit 70ml Äth_\läther gewaschen, gealtert und bis zur Trockne ver-
dampft. Man erhält 65 g des Produktes mit 98% Jod.
Dieses Produkt löst man in 65 ml Wasser, fügt dann
360 ml Äthylalkohol hinzu, worauf sich langsam der
Niederschlag bildet. Man läßt 48 Stunden lang ii:i
Kälteschrank auskristallisieren. Der Niederschlag wird
zo getrocknet und dreimal mit 45 ml Äthylalkohol gewaschen.
Man erhält 50 g des Produktes, das man
in 140ml Wasser wieder auflöst, und führt eine erste
Behandlung mit Kohle (2%) 48 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann eine zweite Behandlung
während einer Nacht bei 60 C durch. Nach dem Abfiltneren der Kohle verdampft man auf ein Volumen
von etwa 45 ml. Man läßt während 48 Stunden im Kälteschrank auskristallisieren, trocknet den Niederschlag
und wäscht ihn mit 10 ml Wasser, trocknet unter Vakuum im Wärmeschrank bei 50 C und erhält
30g (Gesamtausbeute 22%) des Trijod-2.4.6-(N - methyl - carbamoyl) - 3 - (N - hydroxyäthyl - carbamoyl)-5-N-gluconyl-anilin
Untersuchungen
Durch Dünnschicht-Chromatographie: Rf = 0,2 in dem Elutionsmittel aus 50 ml Isobutanol, 20 ml Isopropanol
und 30 ml Ammoniak. Jodbestimmung: 98% Reinheitsgrad. Bestimmung mit 0,1 n-Natriummethylat:
101% Reinheitsgrad.
Verbindung mit der Formel I bei der R1 = H und
R2 = R3 = _co — NH-CH3 ist
Man stellt zunächst eine Suspension von 108 g (0,185 MoI) des Trijod-2,4,6-di-(N-methyl-carbamoyl)-3,5-anilin,
das gemäß der FR-PS 11 72 953 gewonnen worden ist, in 250 ml Dimethylacetamid her. Dieser
werden schnell 235 g (0,552 Mol) des Chlorids der penta-acethylierten Glukonsäure zugegeben. Nach
dem Rühren während 30 Stunden bei Raumtemperatur erhält man eine Lösung, die man auf 500 ml
eines Gemisches von Wasser und Eis schüttet. Man läßt bei Raumtemperatur während 72 Stunden auskristallisieren
und trocknet den Niederschlag. Dieser wird anschließend mit Wasser gewaschen und während
einer Nacht bei 60°C getrocknet. Man erhält 98 g (Ausbeute 60%) des zu verseifenden Stoffes.
Untersuchungen
Bestimmung durch Natriummethylat in Benzol: 100%. Dünnschicht-Chromatographie: Rf = 0,8 in
dem Elutionsmittel Isobutanol (50 ml). Isopropanol (20 ml), Ammoniak (30 ml): Rf = 0,6 in dem Elutionsmittel
Benzol (60 ml), Methyläthyl-Keton (25 ml), Ameisensäure (20 ml).
Verseifung
Während des Abkühlens im Wasserbad zur Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 15 und
2O0C fügt man in Teilmengen die 97 g (0,1 Mol) des
erhaltenen Produktes in 550 ml normaler Sodalösung zu. Man rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
und filtriert einen leichten Niederschlag ab bevor die Lösung durch Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht
wird. Man wäscht die wäßrige Schicht dreimal mit 200 ml Chloroform, bevor sie viermal mit 50 g
Phenol extrahiert wird. Die organische Schicht wird dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen. Man gibt I 1
Äthyläther in die phenolische Lösung, extrahiert viermal mit 200 ml Wasser und wäscht die Lösung
dreimal mit 200 ml Äthyläther. Anschließend behandelt man sie 1 Stunde lang bei Raumtemperatur mit
Kohle. Nach dem Filtrieren, Verdampfen und Trocknen während einer Nacht bei 60° C erhält man 53 g
(Ausbeute 70%) des Trijod-2,4,6-di(N-methyl-carbamoyl)-3,5-N-glukonyl-anilin.
Untersuchungen
Bestimmung mit Natriummethylat in Benzol: 101 %,
Jodbestimmung: 99%. Dünnschicht-Chromatographie: Rf = 0,25 in dem Elutionsmittel Isobutanol
(50 ml), Isopropanol (20 ml), Ammoniak (30 ml).
Verbindung der Formel I. bei der R1 = CH3 und
R2 = R3 = — CO — NHCH3 ist
In einem Dreihalskolben löst man 38 g (0,05 Mol) des Trijod-2,4,6-di(N-methyl-carbamoyl)-3,5-N-gluconyl-anilin
(Verbindung gemäß Beispiel II) in 35 ml 2n-Soda und 20 ml Aceton. Man gibt tropfenweise
bei Raumtemperatur 0,25 g (0,065 MoI) Methyljodid zu und rührt während weiterer 40 Stunden.
Da die Reaktion nicht vollständig ist, gibt man 0,9 g (0,0065 Mol) Methyljodid zu. Man rührt 24 Stunden
bei Raumtemperatur und zieht einen leichten Niederschlag ab. Das Filtrat wird dreimal mit 50 ml Chloroform
gewaschen und dann dreimal mit 40 g Phenol extrahiert. Die phenolische Lösung wird dreimal
mit 20 ml Wasser gewaschen.
Nach Zugabe von 500 ml Äthyläther zu der phenolischen Lösung extrahiert man diese viermal mit
400 ml Wasser. Man wäscht die wäßrige Schicht dreimal mit 150 ml Äther und behandelt sie dann während
einer Nacht bei Raumtemperatur mit Kohle.
Nach dem Filtrieren und Verdampfen im Vakuum erhält man 28 g eines festen weißen Stoffes (Ausbeute
.72%).
Man löst diesen Stoff in 250 ml Isopropanol und 120 ml warmem Äihanol. Ein leichter Niederschlag
wird abfiltriert
Nach dem Verdampfen zum Austreiben des Äthanols läßt man die Lösung während einer Nacht bei
0° C stehen. Die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt
und getrocknet Man erhält 22,7 g. 16 g dieses Stoffes
werden in 90 ml warmem Propanol gelöst. Man behandelt die Lösung 1Z4. Stunde lang bei Siedetempera
tur mit Kohle. Nach dem Filtrieren erhält man eine farblose Lösung, die man 48 Stunden lang im Kälteschrank auskristallisieren läßt
Nach der Abtrennung und Trocknung während einer Nacht bei 60° C und einer weiteren Nacht bei
lOCPC erhät man 9,2 g-des Trijod-2,4,6-di(N-methylcarbamoyl)-3,5-N-methyl-N-gluconyl-anilin.
Jodbestimmung: 98% Reinheitsgrad. Kontrolli durch Dünnschicht-Chromatographie: Elutionsmitte
50 ml Isobutanol, 20 ml Isopropanol, 30 ml Ammo niak. Rf = 0,3 und 0,5 (entsprechend den beiden Iso
meren).
Beispiel IV Stoff gemäß Formel I, bei der R1 = H
R2 = -CO-NHCH2CH2OH und
COCH3
R3 = N
CH,
ist.
a) Herstellung des Trijod-2,4,6-(N-methyl-acetamid)-3-(N-hydroxyäthyl-carbamoyl)-5-anilin
CH3CON
COHNCH,CH,OH
Einer Lösung von 200 g des Chlorids der Trijod-2,4,6 - (N - me thy I - acetamid) - 3 - amino - 5 - benzoesäure,
die gemäß der GB-PS 13 21592 hergestellt ist, in 350 ml Dimethylacetamid gibt man unter Rühren
ohne die Temperatur von 300C zu überschreiten, 61 g
Monoäthanolamin zu.
Nach 4 Stunden bei 20 bis 25° C verdampft man noch 200 ml des Dimethylacetamid im Vakuum und
schüttet die Reaktionsflüssigkeit unter ständigem Rühren in 500 ml Eiswasser.
Man trennt den Niederschlag ab und wäscht ihn zweimal mit 200 ml Wasser. Nach dem Trocknen bei
70° C erhält man 179 g des rohen Produktes (Ausbeute 85%). Der Stoff wird durch Waschen mit 250 ml
Äthanol bei 95° C im Rückfluß während einer Stunde gereinigt.
Trockengewicht: 154 g (Ausbeute 86%).
Untersuchungen
1. Dünnschicht-Chromatographie auf einer Silikagelplatte:
Rf =0,45 in 60 ml Benzol, 25 ml Methyläthylaceton, 20 ml Ameisensäure als Elutionsmittel.
2. Reinheitsgrad durch Bestirmrmng des Jod: 100%.
b) Herstellung des Trijod-2,4,6-(N-methyl-acetamido)-S-iN-hydroxyäthyl-carbamoyy-S-N-gluconyl-anilin
NHCO(CHOH)5H
60
CONHCH2CH2OH
Einer Menge von 144g (03MoI) Trijod-2,4,6^
(N - methylacetamido) - 3 - (N -liydroxyäthyi -carB-
609642/355
3
amoyl)-5-anilin, das in 50 ml Dimeth) !acetamid gelöst
ist, fügt man in Teilmengen 300 g (d'h. 0.69 Mol) des Chlorids der penta-acetylierten Glukonsiiure zu. ohne
eine Temperatur von 25 C zu überschreiten. Die Lösung wird 48 Stunden lang bei einer Temperatur von
20 bis 25~C gerührt und die Reaktionsflüssigkeit auf 800 ml Eiswasser geschüttet. Nach zweistündigem
Rühren bei einer Temperatur von unterhalb oder von 10"C trennt man den Niederschlag ab und wascht
zweimal mit 1 1 Eiswasser. ι ο
Man löst den feuchten Stoff in 100 ml Wasser und 330 ml Ammoniak, um die Funktionsester zu verseifen.
Nach 16stündigem Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 25 C verdampft man das überschüssige
Wasser und Ammoniak im Vakuum und erhält eine is ölige Schicht. Diese wird in 400 ml Wasser gelöst und
mit 200 g und 100 g Phenol extrahiert, wie es im Beispiel I beschrieben wurde. Die organische Phase wird
viermal mit 60 ml Wasser gewaschen. Man fügt dann 1 1 Äthyläther hinzu, extrahiert viermal mit 100 ml
Wasser und wäscht die wäßriee Schicht dreimal mit 150 ml Äther.
Nach dem Verdampfen im Vakuum erhält man 157g
der öligen Schicht (Ausbeute 84%}. die man in 150 ml Methanol löst und mit 1 1 Isopropyläther ausfallt.
Der erhaltene Gummi wird in 200 ml Methanol unter Rückflußbedingungen gelöst. Das Produkt beginnt
beim Abkühlen zu kristallisieren und gummiert dann. Man erhält 49 g des Stoffes. Nach der Auflösung in
150 ml absoIutemÄthanol unterRückflußbedingungen
und zwei Behandlungen mit Kohle bei 80 C stellt man das Filtrat 2 Tage lang in einen Kälteschrank.
Man trennt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äthyläther und erhält nach dem Trocknen an der
Luft und anschließend in einem Wärmeofen bei 80' C 26,5 g, was einer Gesamtausbeute von J 6% entspricht.
Untersuchungen des gereinigten Produktes
Dünnschicht-Chromatographie auf Silikagelplatten. Es ergibt sich eine Trennung der beiden Isomere
Rf = 0,2 und 0,3 in dem aus 50 ml Butanol, 11 ml Essigsäure und 25 ml Wasser bestehenden Elutionsmittel.
Die Bestimmung des organischen Jods ergab einen Reinheitsgrad von 99%, die Bestimmung mit Natriummethylat
einen Reinheitsgrad von 101%.
CHsHNCO
Beispiel V
CH3N — CO — (CHOH)5H
J
CH3N — CO — (CHOH)5H
J
CONHCH2CH1OH
Trijod-2,4,6-(N-methyl-carbamoyl)-3-(N-hydroxyäthyl-carbamoyl^-N-methyl-N-gluconyl-anilin
ist
Man löst 45 g (0,0565 Mol) des Trijod-2,4,6-(N-mehyl - carbamoyl) :- 3 - fN - hydroxyäthyl - carbamoyl)-
5-N-gluconyl-anilin in 42.5 ml 2n-Soda und 20m
Aceton auf. Man fügt nach und nach schnell 13,2j
Methyljodid (0,093 Mol) zu, rührt 48 Stunden lang be Raumtemperatur und filtriert einen leichten Nieder
schlag ab. Der pH-Wert liegt bei 7 bis 8. Man extra hiert kontinuierlich mit Äthylacetat während 24 Stun
den und gibt die Lösung auf 10 g eines entfärbender Harzes (Duolit S 30). dann auf 60 g eines Kationen
harzes (Duolit C 26) in der H+-Form und auf 120 j
eines Anionenharzes (Duolit A 161) in der OH-Form Anschließend wird bis zur Trockne verdampft. Mar
erhiilt 30 g eines amorphen Stoffes, den man in 750 m warmem Äthylalkohol aufnimmt. Man filtriert einer
Niederschlag ab, verdampft bis auf ein Volumen von 150 ml und läßt die Lösung 48 Stunden lang im Kälteschrank
auskristallisieren. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit 50 ml Äthylalkohol gewaschen und
dann getrocknet. Das Produkt enthält 95% Jod und etwa I % mineralisches Chlor. Man nimmt es in 50 ml
Wasser auf, schüttet die Lösung in ein Gemisch von 6 g eines Kationenharzes (C 26) und 20 g eines Anionenharzes
(A 161). Nach dem Verdampfen bis zur Trockne wäscht man das Produkt in 100 ml Äthylalkohol.
Nach dem Rühren und Abtrennen wird der Stoff in 200 ml Isopropanoi gegeben. Nach dem Abtrennen
und Trocknen in einem Wärmeofen bei 60' C und anschließend bei 100 C während 4 Stunden erhält
man 6 g Trijod-2,4,6-(N-methyl-carbamoyl)-3-(N-hydroxyäthyl - carbamoyl) - 5 - N - methyl - N - gluconylanilin.
Untersuchungen
1. Dünnschichl-Chromatographie auf Silikagelplatten
in einem aus 50 ml Isobutanol, 20 ml Isopropanoi und 30 ml Ammoniak bestehenden Elutionsmittel:
Rf = 0,25 und 0,3 (entsprechend den beiden Isomeren).
2. Bestimmung des Jods: Reinheitsgrad 98%.
Untersuchung der Toxizität
Um die Toxizität zu untersuchen, wurden Lösungen mit Konzentrationen von 26 bis 28 g Jod pro
100 ml durch Auflösen der Stoffe in Wasser hergestellt, um Lösungen zu erhalten, die durch Injektion verabreicht
werden können. Die Lösungen wurden in eine Ampulle gegeben und 10 Minuten lang bei HO0C
sterilisiert.
Die Untersuchung wurde bei Ratten durch intracisternale Verabreichung nach der Methode von
E. Melartin durchgeführt, die in der Zeitschrift »Investigative Radiology«, 1970, 5, 1, 13 bis 21, beschrieben
wurde.
Meerschweinchen wurde das Produkt durch intracerebrale Injektion nach der Methode von Dr.Gons
e 11 e verabreicht, die in der Zeitschrift »Revue Neurologique«, 1957, 96, 6, auf den S. 490 bis 497,
beschrieben ist
Man hat ferner versucht, die Dosis letaKs 50 bei
intracerebraler Verabreichung bei einer Maus nach
dem Verfahren von Haley und Mc. C ο r η i c k zu
bestimmen, das in der Zeitschrift »British Journal of Pharmacology«, 1957,12, S. 12 bis 15, beschrieben ist
Die sekundären Effekte, die bei einem Hund nach intracisternaler Injektion auftraten, wurden ebenfalls'
beobachtet ;
Zum Vergleich wurden Ergebnisse herangezogen, die unter den gleichen Bedingungen nach der Injek-1
tion einer Lösung des Jodcarmat des Meihyiglucamin
öb böö
mit 28% Jod, die laufend für Menschen bei der röntgenologischen Darstellung des Rückenmarks im
Bereich der unteren Wirbelsäule (Lenden-Kreuzbein-
Gegend) benutzt wird und ebenfalls nach der In jektion einer Lösung von Metrizamid mit 28% Joe
Bekanntlich hat die Jodcarminsäure die Formel
CH3NHOC I NHCOtCH2UCONH | CONHCH3
J J
J J
und Metrizamid ist das N^dilN-methyl-acetamidol-S^-trijod^Ao-benzoylJ-glucosamin, das der Ver
bindung Nr. 11 der Tabelle 1 der FR-PS 20 31724 entspricht.
1. Intracisternale Injektion bei Ratten nach dem Verfahren von M e I a r ί i η
Nach einer leichten Anästhesie mit Äther wurde abreicht. Die Tiere wurden dann in senkrechter Stel
männlichen und weiblichen Ratten, die 250 ± 20 g lung gehalten. Die Sterblichkeit wurde 24Stundei
wogen, der Stoff durch intracisternale Injektion ver- lang beobachtet.
Verabreichter Stoff | Dosis pro Ratte | Volumen | Sterblichkeit | Reaktionen |
Jodcarmat des | 11 mg J | 0,039 ml | 1/10 | Ubererregbarkeit |
Methylglucamin | 14 mg J | 0,05 ml | 4/10 | Epilepsie (deren Stärke sich mit |
28% Jod | 16 mg J | 0,057 ml | 6/10 | der Dosis vergrößert) |
17 mg J | 0,060 ml | 9/10 | ||
Metrizamid | 28 mg J | 0,10 ml | 8/10 | Atmungsstillstand |
28% Jod | ||||
Stoff gemäß Beispiel | ||||
I | 26 mg J | 0,10 ml | 0/10 | schwache Muskelhypotonie |
52 mg J | 0,20 ml | 2/10 | Muskelhypotonie | |
III | 28 mg J | 0,10 ml | 0/10 | Hypotonie und leichte Schläfrig |
keit während 6 Stunden | ||||
IV | 28 mg J | 0,10 ml | 0/10 | RAS |
56 mg J | 0,20 ml | 1/10 | 1/10 vorübergehende Bewegungs- |
28 mg J
0,10 ml
störung
9/10 RAS
9/10 RAS
leichte Schläfrigkeit und Muskelhypotonie während 6 Stunden
(10/10)
(10/10)
2. Intracerebrale Injektion bei Meerschweinchen
nach dem Verfahren von Dr. G ο η s e 11 e
Diese Injektionen wurden bei Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300 g vorgenommen.
Verabreich- Sterb- Reaktionen tes Volumen lichkeit
pro Tier
zu 0,10 ml der Lösung des Stoffes gemäß Beispiel 1 pro Maus injiziert, d.h. 1,3g pro Kilogramm, ohne
daß eines der Tiere einging. Im übrigen haben größere Mengen des Stoffes wegen des erheblichen Volumens
der injizierten Menge eine toxische Wirkung.
4. Toxizität bei intracerebraler Injektion
bei Mäusen
bei Mäusen
Stoff gemäß
Beispiel I
26% J
Beispiel I
26% J
Jodcarmat des
Methylglucamin
28% J
Metrizamid
28% J
0,30 ml 0/6
muskuläre Hypotonie
55
Verabreich- Dosis pro kg Sterbtes Volumen Körpergewicht lichkeit
pro Maus
von 20 g
0,075 ml 616 hyperreflektive Epilepsie
0,20 ml 0/6 Hypotonie
3. Intracerebrale Injektion bei Mäusen nach dem Verfahren von Ha 1 ey und Mc Cοrnick
Diese Injektionen wurden bei Mäusen mit einem Gewicht von 20 ± 2g vorgenommen. Es wurden bis
Stoff gemäß
Beispiel I 26% J
Beispiel I 26% J
Jodcarmat des
Methylglucamin
28% J
0,10 ml 1,3 g/kg
0/10
0,02 ml 0,290 g/kg 5/10
65
5. Intracisternale Injektion bei einem Hund
Bei einem Hund mit einem Gewicht von 13 kg wurden nach einer leichten Anästhesie mit Penthotal
3
und der Entnahme von 2 ml Kopf-Rückgrat-Liquor
2 ml des Stoffes gemäß Beispiel 1 mit 26% Jod in Lösung injiziert. Der Kopf des Tieres wurde während
50 Minuten nach der Injektion hoch gehalten. Die Reaktionen, die während der folgenden Stunden beobachtet
wurden, waren minimal. Man beobachtete beim Gehen eine leichte, sichtbare muskuläre Hypotonie,
ebenso wie eine Schwindelneigung.
Unter den gleichen Bedingungen führte eine Injektion
von 2 ml Jodcarmanat des Methylglucamin mit 28% Jod zu einer starken Ubererregbarkeit mit
Myoklonien und Kontrakturen.
Starke epileptische Krisen erforderten die Injektion
von Diazepam, um das Tier am Leben zu halten.
6. Dosis letalis 50 bei Meerschweinchen durch
intravenöse Injektion
intravenöse Injektion
Die Dosis letalis 50 wurde bei Meerschweinchen durch intravenöse Injektion bestimmt. Die Geschwin-V/
digkeil der Injektion betrug 2 ml pro Minute. Di
Sterblichkeit wurde 24 Stunden lang beobachtet.
Stoff yemiiU Beispiel Dosis letalis 50
in j; Jod/kg
IV
15g
9g
9g
Die Auswertung der Versuche ergibt, daß di< Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung erheb
lieh weniger toxisch sind, nicht nur als das Jodcarma
des Methylglucamin, sondern auch als das Metrizamid bei dem es sich um eine nicht ionische Verbindunj
handelt, die in der FR-PS 20 31 724 beschrieben ist.
3
Claims (1)
- Patentansprüche:I. Gluconsäure-iAo-trijodanilide der allgemeinen Formelsind und die als. Kontrastmittel zur Herstellung von Röntgenaufnahmen und insbesondere für die Myeloeraphie benutzt werden können.
"" In der FR-PS 2C31 724 sind nicht ionische Verbindungen beschrieben, die als Kontrastmittel zur Herstellung von Röntgenaufnahmen verwendet werden können; es handelt sich dabei insbesondere um trijodierte Derivate von Benzamiden.Die Erfindung bezieht sich auf nicht ionische Verbindungen mit guter Löslichkeit, die erheblich besser verträglich sind als diese bekannten Stoffe. Gegenstand der Erfindung sind Gluconsäure-IAo-trijodanilide der allgemeinen Formel
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5683173 | 1973-12-07 | ||
GB5683173A GB1436357A (en) | 1973-12-07 | 1973-12-07 | Tri-iodo benzene derivatives and their use as x-ray contrast |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2456685A1 DE2456685A1 (de) | 1975-06-12 |
DE2456685B2 DE2456685B2 (de) | 1976-02-26 |
DE2456685C3 true DE2456685C3 (de) | 1976-10-14 |
Family
ID=
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7780875B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-08-24 | Cinvention Ag | Composite materials containing carbon nanoparticles |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7780875B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-08-24 | Cinvention Ag | Composite materials containing carbon nanoparticles |
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