DE2456685B2

DE2456685B2 - Gluconsaeure-2, 4, 6-trijodanilide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als kontrastmittel fuer roentgenaufnahmen

Info

Publication number: DE2456685B2
Application number: DE19742456685
Authority: DE
Inventors: Guy; Hardouin Michel Jean-Charles; Lautrou Jean; Aulnay-Sous-Bois Tilly (Frankreich)
Original assignee: Laboratoires Andre Guerbet
Current assignee: Laboratoires Andre Guerbet
Priority date: 1973-12-07
Filing date: 1974-11-30
Publication date: 1976-02-26
Also published as: DK630974A; NO744400L; CH593916A5; NO139128C; NL7415951A; DE2456685A1; SE410966B; DK137311B; BE823029A; NO139128B; GB1436357A; BR7410247A; DK137311C; FR2253509A1; FR2253509B1; ES432566A1; SE7415042L

Description

IS

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R₂ eine Alkyl- oder Hydroxyalk} lgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R₃ eine Gruppe der Formeln

/
—C—NH

R₁-N-COiCHOH)₅H

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 .^s 4 C-Atomen. R₂ eine Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R₃ eine Gruppe der Formeln

in denen R₄, R₅ und R₁, Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen sind, bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von Gluconsäure-2.4,6-trijodaniliden gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Säurehalogenid der Formel

HaI-CO-(CHOH)₅H

deren Hydroxylgruppen vorzugsweise geschützt sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel

NH,

bei dem R₂ und R₃ die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, gegebenenfalls die Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls eine Verbindung gemäß Formel I, bei der R₁ Wasserstoff ist, alkyliert, wobei man die Reaktion des Säurehalogenids mit dem Amin in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 15 bis 35° C durchführt.

3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Kontrastmittel für die Herstellung von Röntgenaufnahmen, insbesondere für die Myelographie.

	R4.	R₅	—C Μ	—	NH
		Il O
oder
		— Ν	—	CO-R,,
in denen		und	R	,, Alkylgruppen mit

40 I bis 4 C-Atomen sind, bedeuten.

Die Stoffe können gemäß vorliegender Erfindung

in der Weise hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise ein Säurehalogenid mit der Formel

HaI-CO-(CHOH)₅H

NH,

Die Erfindung bezieht sich auf tri-jodiertc Derivate des Benzols, die in Wasser löslich und nicht ionisch bei dem R₂ und R₃ die im Anspruch 1 angegebener Bedeutungen haben, umsetzt gegebenenfalls die Schulzgruppe abspaltet und gegebenenfalls eine Verbindung gemäß Formel 1, bei der R₁ Wasserstoff ist alkyliert. Die Alkylierung kann insbesondere durcr Einwirkung eines Alkylhalogens in klassischer Weist erfolgen.

Die Reaktion des hydroxylierten Säurehalogenid! mit dem Amin wird in einem polaren Lösungsmittel /. B. in DimethylacMamid oder Dimethylsulloxid

ei einer Temperatur von etwa 15 bis 35 C durchgeihrt. Man erhält im allgemeinen eine praktisch voll-Ländige Reaktion nach 24- bis 48stündigem Rühren. In den folgenden Beispielen wird die Herstellung er Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung bechrieben.

Beispiel 1

Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, jeider

Ri = Wasserstoff,

R₁ = -CO-NH-CH₁-CH₂-OHuPd

R₃ = -CO-NH-CH₃

•5

a) Herstellung des Methylesters der
Amino-3-(N-hydroxyäthyl-carbamoyl)-5-benzoesäure

CH₃OOC

CO — NH — CH₁

CH₂OH

Es wird zunächst eine Suspension von 260,5 g (1 Mol) des Chlorhydrats der entsprechenden Säure, wie in der FR-PS M 6 777 beschrieben ist, in 1540 ml Methanol hergestellt. Man gibt tropfenweise 75 ml konzentrierter Schwefelsäure zu. Es tritt eine Erwärmung und eine teilweise Lösung auf.

Man erwärmt während einer Nacht bei 70 C; dabei erfolgt eine vollständige Auflösung. Anschließend wird die Lösung abgekühlt.

Eine chromatographische Untersuchung bei der als Elutionsmittel 55 ml Äthylacetat, 35 ml Isopropanol und 20 ml Ammoniak benutzt werden, zeigt, daß sich etwa 10% des Diesters gebildet haben.

Die Lösung wird mit einer 9%igen NaHCO₃-Losung neutralisiert, wobei ein Niederschlag ausfällt. Man verdampft das Methanol im Vakuum bis auf ein Volumen von 950 ml. Nach der Abkühlung wird der aus dem Diester bestehende Niederschlag abgetrennt. Durch Extraktion mit Äther werden die letzten Spuren des Diesters beseitigt. Der Ester wird kontinuierlich mit Äthylacetat extrahiert.

Untersuchungen

Dünnschicht-Chromatographie auf einer Schicht aus Silikagel: Rf = 0,8 in einem Elutionsmittel aus 55 ml Äthylacetat. 35 ml Isopropanol und 20 ml Ammoniak.

Die Rückbestimmung mittels Soda-Schwefelsäure ergibt einen Reinheitsgrad von 104%. Man erhält 119 g der Verbindung, d. h. die Ausbeute betrug 52%.

b) Herstellung dos (N-Methyl-carbamoyl)-3-(N-hydroxyäthyl-carbamoyl)-5-anilin

NH,

CH₁NHOC

CO— NH₂CH₂

CH₂OH

Man verrührt in der Kälte während einer Nacht IHi' (1 Mol) des Methylesters der Amino-3-N-hydroxyäthyl-carbamoyl-5-benzoesäure in 175 ml einer 11,4-n wäßrigen Methylamin-Lösung. Es tritt eine vollständige Auflösung ein. Man läßt die Lösung während einer Nacht im Kühlschrank auskristallisieren. Nach dem Abtrennen und einer Wäsche trocknet man den Stoff in einem Trockenschi ank bei 50" C.

Untersuchungen

Dünnschicht-Chromatographie auf einer Silikagelplatte: Rf = 0,6 in dem aus 55 ml Äthylacetat, 35 ml Isopropanol und 20 mi Ammoniak bestehenden EIutionsmittel.

Die Bestimmung dss Amins mit Perchlorsäure ergibt einen Reinheitsgrad von 97,7%. Man erhält 114 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 48% entspricht.

c) Herstellung des 2,4,6-Trijod-(N-methyl-

carbamoyl)-3-(N-hydroxyäthyl-carbamoyl)-5-anilin

der Formel

NH₂
J I J

CH₃NH-OC I CO-NH-CH₂-CH₂OH J

durch lodierung des (N-Methyl-carbamoyl)-3-(N-hydroxyäthyl-carbamoyl)-5-anilin der Formel

35 CH₁NH-OC

CO-NH-CHj-CH₁OH

40 Man gibt 237 g (1 Mol) des substituierten Anilin als Suspension in ein Gemisch von 61 Wasser und 0,1 1 konz. Salzsäure und erwärmt auf 80 C. Anschließend werden tropfenweise in einer Stunde 750 ml Jodchlorid (mit 70% Jod) zugegeben. Das Gemisch wird während einer Nacht auf 95° C erwärmt.

Das Ende der Reaktion wird durch Dünnschicht-Chromatographie auf einer Silikagelplatte ermittelt. Nach dem Abkühlen, der Zugabe von Bisulfit, Abtrennen und einer Wäsche mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 4 bis 6 des Waschwassers wird das Produkt eine Nacht lang im Wärmeofen bei 80 C getrocknet.

Untersuchungen

Dünnschicht-Chromatographie auf einer Silikagelplatte: Rf = 0,4 in einem Elutionsmiltel mit folgender Zusammensetzung:

Benzol 60 rr.l

Methyläthyl-Keton 25 ml

Ameisensäure 20 ml

Die Bestimmung des Jods ergab einen Wert von 61,8% (theoretisch 61,9%).

Man erhält 553 g der Verbindung, was einer Ausbeute von 90% entspricht.

d) Herstellung der Verbindung der allgemeinen
Formel I

In einem Dreihalskolben werden 106 g (0,172MoI) 2,4,6-Trijod-(N -methylcarbamoyl)-3 -(N -hydroxyäthyl-carbamoyl)-5-anilin in 250 ml Dimethylacetamid aufgelöst. Beim Abkühlen im Wasserbad zur Aufrechterhaltung einer Teirperalur von unter 25 ■ C fügt man in Teilmengen 219 g (0,515 Mol) des Chlorids der penta-acetylierten Glukonsäure zu, die gemäß CE. Braun und CD. Cook iOrgaric Synthese Vol., 41, S. 79 bis 82) hergestellt ist.

Man setzt das Rühren 4 Tage lang bei Raumtemperatur fort und gießt den Inhalt auf 1 1 eines Eis-Wasser-Gemisches. Es bildet sich ein sehr harter Gummi. Man dekantiert die überschüssige Lösung ab und nimmt den Gummi in 1 1 Eiswasser auf. Das Produkt kristallisiert langsam aus. Man trocknet an der Luft und wäscht mit Wasser. Anschließend wird das Produkt in 1,71 2n-Soda aufgenommen, worin es sich sofort auflöst. Es wird eine Nacht lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abtrennen eines Niederschlages verändert man den pH-Wert der Lösung auf 5 bis 6 durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, dann auf 7 mit Kaliumcarbonat. Die wäßrige Lösung wird dreimal mit 50 ml Chloroform gewaschen und dann viermal mit 75 g Phenol extrahiert. Die organische Phase wäscht man viermal mit 50 ml Wasser, gibt 1500 ml Äthyläther in die phenolische Lösung und extrahiert viermal mit 200 ml Wasser. Die wäßrige Phase wird anschließend viermal mit 200 ml Äthyläther gewaschen und zweimal 24 Stunden lang bei Raumtemperatur mit Aktivkohle oder einer anderen Kohle behandelt.

Nach dem Verdampfen im Vakuum erhält man 50 g (Ausbeute = 37%) des Trijod-2,4,6-(N-methyl-carbamoylKl-fN-hydroxyäthyl-carbamoyO-S-N-gluconyianilin in Formeines festen beigebraunen Niederschlages. Dieser Stoff wird mit 400 ml warmem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 40 g, die man in 1300 ml Methanol im Rücklauf auflöst. Die Lösung wird V₄ Stunde lang mit Kohle behandelt. Man filtert, verdampft bis auf ein Volumen von 150 ml und läßt 48 Stunden lang auskristallisieren.

Das nach dem Absaugen und Trocknen erhaltene Produkt wird dreimal mit 50 ml warmem Äthanol gewaschen und dann in 50 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wird viermal mit Kohle behandelt. Nach dem Filtrieren, Verdampfen und Trocknen während 24 Stunden bei 60⁰C erhält man 25 g (Gesamtausbeutc 18%) des Trijod-2,4,6-(N-methyl-carbamoyl)-3-(N-hydroxyäthyl-carbamoyO-S-N-glucony I-anilin. Bestimmung: 98% Reinheitsgrad nach Jod; 100,5% nach Natriummethylat.

Untersuchungen

Dünnschicht - Chromatographie auf Silikagel: Rf = 0,2 in dem 50 ml Isobutanol, 20 ml Isopropanol und 30 ml Ammoniak enthaltenden Elutionsmitiel.

Die Verseifung und die Reinigung des 2,4,6-Trijod-(N - methyl - carbamoyl) - 3 - (N - hydroxyäthyl - carbamoyl)-5-N -gluconyl-anilin, das durch Glukonierung von 106 g des trijodierten Anilin erhalten wird, kann auch, wie nachstehend beschrieben, durchgeführt werden

Man löst den erhaltenen Gummi in 58OmI konz. Ammoniak und rührt 4 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach dem Verdampfen bis zur Trockne erhält man einen öligen Niederschlag, den man in 360 ml 95° C warmem Äthanol aufnimmt. Man läßt 40 Stunden lang im Kühlschrank rekristallisieren. Der Niederschlag wird getrocknet, zweimal mit 70 ml Äthylalkohol bei 95 C gewaschen. Nach dem Trocknen im Wärmeofen erhält man 124 g des Stoffe? mit 65% Jod.

Man löst diesen Stoff in einem Gemisch von i 00 ml Wasser und 144 g Phenol auf, wäscht die phenolische

ίο Schicht viermal mit 30 ml Wasser, löst sie in 500 m! Äthyläther und extrahiert dann einmal mit 70 ml Wasser und dreimal mit 35 ml Wasser. Anschließend wird die wäßrige Schicht dreimal mit 70 ml Äthyläther gewaschen, gefiltert und bis zur Trockne verdampft. Man erhält 65 g des Produktes mit 98% Jod.

Dieses Produkt löst man in 65 ml Wasser, fügt dann

360 ml Äthylalkohol hinzu, worauf sich langsam der Niederschlag bildet. Man läßt 48 Stunden lang im Kälteschrank auskristallisieren. Der Niederschlag wird getrocknet und dreimal mit 45 ml Äthylalkohol gewaschen. Man erhält 50 g des Produktes, das man in 140 ml Wasser wieder auflöst, und führt eine erste Behandlung mit Kohle (2%) 48 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann eine zweite Behandlung während einer Nacht bei 60 C durch. Nach dem Abfiltrieren der Kohle verdampf', man auf ein Volumen von etwa 45 ml. Man läßt während 48 Stunden im Kälteschrank auskristallisieren, trocknet den Niederschlag und wäscht ihn mit 10 ml Wasser, trocknet

yo unter Vakuum im Wärmeschrank bei 50 C und erhält 30 g (Gesamtausbeute 22%) des Trijod-2,4,6-(N - methyl - carbamoyl) - 3 - (N - hydroxyäthyl - carbamoyl)-5-N-gluconyl-anilin.

^ Untersuchungen

Durch Dünnschicht-Chromatographie: Rf = 0,2 in dem Elutionsmittel aus 50 ml Isobutanol, 20 ml Isopropanol und 30ml Ammoniak. Jodbestimmung: 98% Reinheitsgrad. Bestimmung mit 0,1 n-Natriummethylat: 101% Reinheitsgrad.

Beispiel Il

Verbindung mit der Formel I bei der R₁ = H und R₂ = R, =— CO — NH-CH., ist

Man stellt zunächst eine Suspension von 108 g (0.185 Mol) des Trijod-2,4,6-di-(N-methyl-carbamoyl)-3,5-anilin, das gemäß der FR-PS 11 72 953 gewonnen

so worden ist, in 25OmI Dimethylacetamid her. Dieser werden schnell 235 g (0,552 Mol) des Chlorids dei penta-acethylierten Glukonsäure zugegeben. Nacr dem Rühren während 30 Stunden bei Raumtemperatur erhält man eine Lösung, die man auf 500 m eines Gemisches von Wasser und Eis schüttet. Mar läßt bei Raumtemperatur während 72 Stunden aus kristallisieren und trocknet den Niederschlag. Diese wird anschließend mit Wasser gewaschen und wahrem einer Nacht bei 60 C getrocknet. Man erhält 98] (Ausbeute 60%) der. zu verseifenden Stoffes.

Untersuchungen

Bestimmung durch Natriummethylat in Benzol 100%. Dünnschicht-Chromatographie: Rf = 0,8 i dem Elutionsmittel Isobutanol (50 ml), lsopropanc (20ml). Ammoniak (30ml): Rf = 0.6 in dem EIi tionsmittel Benzol (60 ml), Methylälhyl-Kcton (25ml Ameisensäure (20 ml).

Verseifung

Während des Abkühlens im Wasserbad zur Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 15 und 20 C fügt man in Teilmengen die 97 g (0,1 Mol) des erhaltenen Produktes in 550 ml normaler Sodalösung zu. Man rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und filtriert einen leichten Niederschlag ab bevor die Lösung durch Salzsäure auf einen pH-Wert von 4 gebracht wird. Man wäscht die wäßrige Schicht dreimal mit 200 ml Chloroform, bevor sie viermal mit 50 g Phenol extrahiert wird. Die organische Schicht wird dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen. Man gibt 1 I Äthyläther in die phenolische Lösung, extrahiert viermal mit 200 ml Wasser und wäscht die Lösung dreimal mit 200 ml Äthyläther. Anschließend behandelt man sie I Stunde lang bei Raumtemperatur mit Kohle. Nach dem Filtrieren, Verdampfen und Trocknen während einer Nacht bei 6OC erhält man 53 g (Ausbeute 70%) des Trijod-2,4,6-di(N-methyl-carbamoyl)-3,5-N-glukonyl-anilin.

Untersuchungen

Bestimmung mit Natriummethylat in Benzol: 101%, Jodbestimmung: 99%. Dünnschicht-Chromatographie: Rf = 0,25 in dem Elutionsmittel Isobutanol (50 ml), Isopropanol (20 ml), Ammoniak (30 ml).

Beispiel III

Verbindung der Formel I, bei der R₁ = CH, und R₂ = R, = —CO — NHCH₃ ist

In einem Dreihalskolben löst man 38 g (0,05MoI) des Trijod-2,4,6-di(N-methyl-carbamoyl)-3.5-N-gluconyl-anilin (Verbindung gemäß Beispiel 11) in 35 ml 2n-Soda und 20 ml Aceton. Man gibt tropfenweise bei Raumtemperatur 0,25 g (0,065 Mol) Methyljodid zu und rührt während weiterer 40 Stunden.

Da die Reaktion nicht vollständig ist, gibt man 0,9 g (0,0065MoI) Methyljodid zu. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und zieht einen leichten Niederschlag ab. Das Filtrat wird dreimal mit 50 ml Chloroform gewaschen und dann dreimal mit 40 g Phenol extrahiert. Die phenolische Lösung wird dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen.

Nach Zugabe von 500 ml Äthyläther zu der phenolischen Lösung extrahiert man diese viermal mit 400 ml Wasser. Man wäscht die wäßrige Schicht dreimal mit 150 ml Äther und behandelt sie dann während einer Nacht bei Raumtemperatur mit Kohle.

Nach dem Filtrieren und Verdampfen im Vakuum erhält man 28 g eines festen weißen Stoffes (Ausbeute •72%).

Man löst diesen Stoff in 250 ml Isopropanol und 120 ml warmem Äthanol. Ein leichter Niederschlag wird abfiltriert.

Nach dem Verdampfen zum Austreiben des Äthanols läßt man die Lösung während einer Nacht bei 0 C stehen. Die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und getrocknet. Man erhält 22,7 g. 16 g dieses Stoffes werden in 90 ml warmem Propanol gelöst. Man behandelt die Lösung ¹Z₄ Stunde lang bei Siedetemperatur mit Kohle. Nach dem Filtrieren erhält man eine farblose Lösung, die man 48 Stunden lang im Kälteschrank auskristallisieren läßt.

Nach der Abtrennung und Trocknung während einer Nacht bei 60^cC und einer weiteren Nacht bei 100 C erhält man 9.2 g des Tnjod-2,4,6-di(N-methylcarbamoyHO.S-N-methyl-N-gluconyl-anilin. Jodbestimmung: 98% Reinheitsgrad. Kontrolle durch Dünnschicht-Chromatographie: Elutionsmittel 50 ml Isobutanol, 20 ml Isopropanol, 30 ml Ammoniak. Rf = 0,3 und 0,5 (entsprechend den beiden Isonieren).

Beispiel IV Stoff gemäß Formel 1. bei der R, = H
R₂ = -CO-NHCH₂CH₂OH und

COCH.,

R, = N

ist.

a) Herstellung des Trijod-2.4,6-(N-methyl-acetamid)-3-(N-hydroxyäthyl-carbamoyl)~5-anilin

CH₃CON

COHNCH₂CH₂OH

Einer Lösung von 200 g des Chlorids der Trijod-2,4,6-(N-methyl-acetamid)-3-amino-5-benzoesäure, die gemäß der GB-PS 13 21592 hergestellt ist, in 350 ml Dimethylacetamid gibt man unter Rühren ohne die Temperatur von 30 C zu überschreiten, 61 g Monoäthanolamin zu.

Nach 4 Stunden bei 20 bis 25 C verdampft man noch 200 ml des Dimethylacetamid im Vakuum und schüttet die Reaktionsflüssigkeit unter ständigem Rühren in 500 ml Eiswasser.

Man trennt den Niederschlag ab und wäscht ihn zweimal mit 200 m! Wasser. Nach dem Trocknen bei 70 C erhält man 179 g des rohen Produktes (Ausbeute 85%). Der Stoff wird durch Waschen mit 250 ml Äthanol bei 95 C im Rückfluß wahrend einer Stunde gereinigt.

Trockengewicht: 154 g (Ausbeule 86%).

Untersuchungen

1. Dünnschicht-Chromatographie auf einer Silikagelplatte: Rf = 0,45 in 60ml Benzol, 25ml Methyl äthylaceton, 20 ml Ameisensäure als Elutionsmittel

2. Reinheitsgrad durch Bestimmung des Jod: 100%

b) Herstellung des Trijod-2,4.6-(N-methyl-acetamido) 3-(N-hydroxyäthyl-carbamoyl)-5-N-g!uconyl-anilin

NHCO(CHOH)₅H

60

CH₃CON

y w.

CONHCHXH^OH

CH,

Einer Menge von 144 g (0.23 Mol) Trijod-2.4.( (N - methylacetamido) - 3 - (N - hydroxyäthyl - carl

609 509/41

O fiüft

Limoyl)-5-anilin, das in 5OmI Uimcthylucctamid gelöst ist, fügt man in Teilmengen 300 g (d. h. 0,69 Mol) des Chlorids der penta-acetylierten Glukonsäure zu. ohne eine Temperatur von 25 C zu überschreiten. Die Lösung wird 48 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 bis 25 C gerührt und die Reaktionsflüssigkeil auf 800 ml Eiswasser geschüttet. Nach zweistündigem Rühren bei einer Temperatur von unterhalb oder von 10 C trennt man den Niederschlag ab und wasch ι zweimal mit I 1 Eiswasser.

Man löst den feuchten Stoff in 100 ml Wasser und 330 ml Ammoniak, um die Funktionsesler zu verseifen.

Nach I6stündigem Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 25 C verdampft man das überschüssige Wasser und Ammoniak im Vakuum und erhält eine ölige Schicht. Diese wird in 400 ml Wasser gelöst und mit 200 g und 100 g Phenol extrahiert, wie es im Beispiel 1 beschrieben wurde. Die organische Phase wird viermal mit 60 ml Wasser gewaschen. Man fügt dann I 1 Äthyläther hinzu, extrahiert viermal mit 100 ml Wasser und wäscht die wäßrige Schicht dreimal mit 150 ml Äther.

Nach dem Verdampfen im Vakuum erhält man 157 g der öligen Schicht (Ausbeute 84%), die man in 150 ml Methanol löst und mit 1 I Isopropyläther ausfällt. Der erhaltene Gummi wird in 200 ml Methanol unter Rückflußbedingungen gelöst. Das Produkt beginnt beim Abkühlen zu kristallisieren und gummiert dann. Man erhält 49 g des Stoffes. Nach der Auflösung in 150 ml absolutem Äthanol unter Rückflußbedingungen und zwei Behandlungen mit Kohle bei 80" C stellt man das Filtrat 2 Tage lang in einen Kälteschrank. Man trennt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äthyläther und erhält nach dem Trocknen an der Luft und anschließend in einem Wärmeofen bei 80 C 26.5 g, was einer Gesamtausbeute von 16% entspricht.

Untersuchungen des gereinigten Produktes

Dünnschicht-Chromatographie auf Silikagelplatten. Es ergibt sich eine Trennung der beiden Isomere Rf = 0,2 und 0,3 in dem aus 50 ml Butanol, 11 ml Essigsäure und 25 ml Wasser bestehenden Elutionsmittel.

Die Bestimmung des organischen Jods ergab einen Reinheitsgrad von 99%. die Bestimmung mit Natriummethylat einen Reinheitsgrad von 101%.

Beispiel V
CH₃N — CO — (CHOH)₅H
J I .1

CH₁HNCO

CONHCH,CH_?OH

Trijod-2,4.6-(N-methyl-carbamoyI)-3-(N-hydroxyäthyl-carbamoyl)-5-N-methyl-N-gluconyl-anilin

Verbinduns der Formel I, bei der R₁ = —CH₃.

R, = -CONHCH₂CH₂OH. R₃ = -CONHCH₃

ist

Man löst 45 g (0,0565 Mol) des Trijod-2.4.6-(N-methyl - carbamoyi) - 3 - (N - hydroxyaryl - carbamoyl)-5-N-gluconyl-anilin in 42,5 ml 2n-Soda und 20 ml Aceton auf. Man fügt nach und nach schnell 13,2g Methyljodid (0,093 Mol) zu. rührt 48 Stunden lang bei Raumtemperatur und filtriert einen leichten Niederschlag ab. Der pH-Wert liegt bei 7 bis 8. Man extrahiert kontinuierlich mit Äthylacetat während 24 Stunden und gibt die Lösung auf I Og eines entfärbenden Harzes (Duolit S 30), dann auf 60 g eines Kationenharzes (Duolit C 26) in der H '-Form und auf 120g

ίο eines Anionenharz.es (Duolit A 161) in der OH-Form. Anschließend wird bis zur Trockne verdampft. Man erhält 30 g eines amorphen Stoffes, den man in 750 ml warmem Äthylalkohol aufnimmt. Man filtriert einen Niederschlag ab, verdampft bis auf ein Volumen von 150 ml und läßt die Lösung 48 Stunden lang im Kälteschrank auskristallisieren. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit 50 ml Äthylalkohol gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt enthält 95% Jod und etwa 1 % mineralisches Chlor. Man nimmt es in 50 ml Wasser auf, schüttet die Lösung in ein Gemisch von 6 g eines Kaiionenharzes (C 26) und 20 g eines Anionenharzes (A 161). Nach dem Verdampfen bis zur Trockne wäscht man das Produkt in 100 ml Äthylalkohol.

;s Nach dem Rühren und Abtrennen wird der Stoff in 200 ml Isopropanol gegeben. Nach dem Abtrennen und Trocknen in einem Wärmeofen bei 60 C und anschließend bei 100 C während 4 Stunden erhält man 6 g Trijod-2.4,6-(N-methyl-carbamoyl)-3-(N-hydroxyäthyl - carbamoyi) - 5 - N - methyl - N - gluconylanilin.

Untersuchungen

1. Dünnschicht-Chromatographie auf Silikagelplatten in einem aus 50 ml Isobutanol, 20 ml Isopropanol und 30 ml Ammoniak bestehenden Elutionsmittel: Rf = 0,25 und 0,3 (entsprechend den beiden Isomeren).

2. Bestimmung des Jods: Reinheitsgrad 98%.

Untersuchung der Toxizität

Um die Toxizität zu untersuchen, wurden Lösungen mit Konzentralionen von 26 bis 28 g Jod pro 100 ml durch Auflösen der Stoffe in Wasser hergestellt, um Lösungen zu erhalten, die durch Injektion verabreicht werden können. Die Lösungen wurden in eine Ampulle gegeben und 10 Minuten lang bei 110 C sterilisiert.

Die Untersuchung wurde bei Ratten durch intracisternale Verabreichung nach der Methode von E. M e 1 a r t i η durchgeführt, die in der Zeitschrift »Investigative Radiology«. 1970, 5. 1. 13 bis 21, beschrieben wurde.

Meerschweinchen wurde das Produkt durch intracerebrale Injektion nach der Methode von Dr. G ο nsette verabreicht, die in der Zeitschrift »Revue Neurologique«, 1957, 96, 6. auf den S. 490 bis 497, beschrieben ist.

Man hat ferner versucht, die Dosis letalis 50 bei intracerebraler Verabreichung bei einer Maus nach dem Verfahren von Haley und Mc. C ο r η i c k zu bestimmen, das in der Zeitschrift »British Journal of Pharmacology«. 1957. 12, S. 12 bis 15. beschrieben ist.

Die sekundären Effekte, die bei einem Hund nach intracisternaler Injektion auftraten, wurden ebenfalls beobachtet.

Zum Vergleich wurden Ergebnisse herangezogen, die unter den gleichen Bedingungen nach der Injektion einer Lösung des Jodcarmat des Melhylglucamin

i~

mil 28% Jod, die laufend für Menschen bei der röntgenologischen Darstellung des Rückenmarks im Bereich der linieren Wirbelsäule (Lcnden-Kreuzbcin-

Gcgend) benutzt wird und ebenfalls nach der Injektion einer Lösung von Metrizamid mit 28% Jod. Bekanntlich hat die Jodcarminsäure die Formel

COOH

J I .1

Tx

AA

CH₁NHC)C I NHCO(CH₁I₄CC)NH | CONHCH,
J J

und Metrizamid lsi das N-[di(N-melhyl-acctamido)-3,5triiod-2,4,6-benzoyl]-glucosarriin, das der Verbindung Nr. Il der Tabelle I der I-R-PS 20 31724 entspricht.

1. Intracisternale Injektion bei Ratten nach dem Verfahren von Melartin

Nach einer leichten Anästhesie mit Älhcr wurde abreicht. Die Tiere wurden dann in senkrechter Stelmännlichen und weiblichen Ratten, die 250 ± 20 g lung gehalten. Die Sterblichkeit wurde 24 Stunden wogen, der Stoff durch inlracislcrnale Injektion vcr- lang beobachtet.

Verabreichter Stoff	Dosis pro Ratte	Volumen	Sterblichkeit	Reaktionen
Jodcarmat des	11 mg J	0,039 ml	1/10	rjbererregbarkeit
Methylglucamin	14 mg J	0,05 ml	4/10	Epilepsie (deren Stärke sich mit
28% Jod	16 mg J	0,057 ml	6/10	der Dosis vergrößert)
	17 mg J	0,060 ml	9/10
Metrizamid	28 mg J	0,10 ml	8/10	Atmungsstillstand
28% Jod
Stoff gemäß Beispiel
I	26 mg J	0,10 ml	0/10	schwache Muskelhypotonie
	52 mg J	0,20 ml	2/10	Muskelhypotonie
IH	28 mg J	0,10 ml	0/10	Hypotonie und leichte Schläfrig
				keit während 6 Stunden
IV	28 mg J	0,10 ml	0/10	RAS
	56 mg J	0,20 ml	1/10	1/10 vorübergehende Bewegungs
				störung
				9/10 RAS
V	28 mg J	0,10 ml	0/10	leichte Schläfrigkeit und Muskel-
				hvpotonie während 6 Stunden
				(10/10)

2. Intracerebrale Injektion bei Meerschweinchen nach dem Verfahren von Dr. G ο η s e 11 e

Diese Injektionen wurden bei Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300 g vorgenommen.

Verabreichter Stoff

Verabreich- Sterb- Reaktionen tes Volumen lichkcit pro Tier

zu 0,10 m! der Lösung des Stoffes gemäß Beispiel 1 pro Maus injiziert, d.h. 1,3g pro Kilogramm, ohne daß eines der Tiere einging. Im übrigen haben größere Mengen des Stoffes wegen des erheblichen Volumens der injizierten Menge eine toxische Wirkung.

5°

4. Toxizität bei intracerebraler Injektion

bei Mäusen

Stoff gemäß
Beispiel 1
26% J

Jodcarmat des
Methylulucamin
28% J
Metrizamid
28% J

0.30 ml 0/6 muskuläre Hypotonie

0.075 ml 6/6 hyperrefiektive Epilepsie

0.20 ml 0/6 Hypotonie

3. Intracerebrale Injektion bei Mausen nach dem Verfahren von Haley und Mc. C ο r η i c k

Diese Injektionen wurden bei Mäusen mit einem Gewicht von 20 ± 2 g vorgenommen. Es wurden bis

Verabreichter StcfT

55

Stoff gemäß 6ο Beispiel I 26% J

Jodcarmat des
Methylglucamin
28% J

65

Verabreich- Dosis pro kg Sterbtes Volumen Körpergewicht lichkeit pro Maus
von 20 g

0,10 ml

1,3 g/kg

0/10

0,02 ml 0,290 g/kg 3/10

5. Intracisternale Injektion bei einem Hund

Bei einem Hund mit einem Gewicht von 13 kg wurden nach einer leichten Anästhesie mit Penthota

und der Entnahme von 2 ml Kopf-Rückgrat-Liquor digkeit der Injektion betrug 2 ml pro Minute. Die 2 ml des Stoffes gemäß Beispiel I mit 26% Jod in Lö- Sterblichkeit wurde 24 Stunden lang beobachtet.

sung injiziert. Der Kopf des Tieres wurde während

50 Minuten nach der Injektion hoch gehalten. Die

Reaktionen, die während der folgenden Stunden be- 5

obachtet wurden, waren minimal. Man beobachtete stoff μειηϋΒ Beispiel Doms iciulis so

beim Gehen eine leichte, sichtbare muskuläre llypo- mg Jod kp

tonie, ebenso wie eine Schwindelneigung.

Unter den gleichen Bedingungen führte eine Injek- | \r _r

tion von 2 ml Jodcarmanat des Methylglucamin mit io

28% Jod zu einer starken Ubcrerregbarkeit mit ^

Myoklonien und Konlrakturcn.

Starke epileptische Krisen erforderten die Injektion von Diazepam, um das Tier am Leben zu halten. Die Auswertung der Versuche ergibt, daß die

<l r> · ι ,· _cn, . ,. u-u ι u ¹^ Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung erhcb-6. Dosis letal.s 50 bei Meerschweinchen durch ,_{ich wcnj toxjsch smd njch}, _{nur a},_{s das Jodcarmat}

intravenöse Injektion _dcs Methylglucamin, sondern auch als das Melrizamid,

Die Dosis lclalis 50 wurde bei Meerschweinchen bei dem es sich um eine nichl ionische Verbindung durch intravenöse Injektion bestimmt. Die Geschwin- handelt, die in der FR-PS 20 31 724 beschrieben ist.

(2640

Claims

Patentansprüche:
1. Gluconsäure-IAo-trijodanilide der allgemeinen Formel

R₁ -N-CO(CHOH)₅H

oder

— N— CO — R,,

sind und die als Kontrastmittel zur Herstellung von Röntgenaufnahmen und insbesondere für die Myelographie benutzt werden können.

In der FR-PS 20 31 724 sind nicht ionische Verbindungen beschrieben, die als Kontrastmittel zur Herstellung von Röntgenaufnahmen verwendet werden können; es handelt sich dabei insbesondere um trijodierte Derivate von Benzamiden.

Die Erfindung bezieht sich auf nicht ionische Verbindungen mit guter Löslichkeit, die erheblich besser verträglich sind als diese bekannten Stoffe. Gegenstand der Erfindung sind Gluconsäure-2,4,6-trijodanilide der allgemeinen Forme!