DE2456685A1 - Kontrastmittel fuer roentgenaufnahmen - Google Patents

Description

74 139 ·

EEF/UQ

Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen

Die Erfindung bezieht sich auf neue tri-jodierte Derivate des Benzols, die in Wasser löslich und nicht ionisch sind, und die als Kontrastmittel zur Herstellung von Röntgenaufnahmen und insbesondere für die Myelographie, benutzt werden können*

In der französischen Patentanmeldung 70/23 704 sind nicht ionische Verbindungen beschrieben, die als Kontrastmittel zur Herstellung von Röntgenaufnahmen verwendet werden können; es handelt sich dabei insbesondere um tri-jodierte Derivate von Benzamiden.

Die Erfindung bezieht sich auf neue, nicht ionische Verbindungen mit guter Löslichkeit, die erheblich besser verträglich sind als die bekannten Stoffe. Die Verbindungen haben die folgende allgemeine Formel

ir - ϊί _ CO(CHOH)^H

wobei R^ ein Wasserstoffatom oder ein niedriges Alkylradikal und R_p ein Radikal der Formel

-O- NC

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ist; dabei sind R^ und R^ unabhängig voneinander ein Wasserst off atom, ein niedriges Alkylradikal oder ein niedriges Hydroxyalkylradikal und R^ ein Radikal mit der Formel

wobei Rg und R₇ Radikale der für R^ und R₁- angegebenen Art sind oder folgende Zusammensetzung haben

-J₁-CO-E₈

¹V

dabei ist R₇ ein Wasserstoffatom oder ein niedriges Alkylradikal und R_Q ein niedriges Alkylradikal.

Unter einem niedrigen Alkyl- oder Hydroxyalkyl-Radikal sollen im wesentlichen Radikale verstanden werden, die -1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Die Stoffe gemäß vorliegender Erfindung können durch Einwirkung eines Säurehalogenids mit der allgemeinen Formel

Hai - GO - (GHOH)₅H

deren Hydroxyl-Gruppen vorzugsweise geschützt sind, auf ein AmIn mit der Formel

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- 3-.· 24566"8B

hergestellt werden,.worauf eine Verseifung in dem Fall, in dem die Hydroxyl-Gruppen geschützt sind, und gegebenenfalls eine Alkylierung erfolgt, um Verbindungen mit der Formel I zu erhalten, bei denen IL ein niedriges Alkylradikal ist. Die Alkylierung kann insbesondere durch Einwirkung eines Alkylhalogens in klassischer Weise erfolgen.

Die Reaktion des hydroxyl!erten Säurehalogenids mit dem Amin wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, z.B. in Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur von etwa 15 bis 35° C durchgeführt. Man erhält im allgemeinen eine praktisch vollständige Reaktion nach 24 bis 48-stündigem Rühren.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung^ beschrieben:

Beispiel I

Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, bei der

R. » Wasserstoff,
R₂ « -GO KH CI
Έ. = -OO EH CH-

-GO KH CH₂ CH₂ OH und

ist.

a) Herstellung des Methylesters der amino-3(lT-hydroxyäthylcarbamoyl)-5-benzoesäure.

CH₃OOC X ^Νχ^ΝϊΟ KH CH₂ CH₂OH 5 0 9 8 2 4 /0992

Es wird zunächst eine Suspension von 260,5 g (1 Mol) des Chlorhydrats der entsprechenden Säure, wie in dem französischen Patent M 6777 beschrieben ist, in 154-0 ml Methanol hergestellt. Man gibt tropfenweise 7^> ml konzentrierter Schwefelsäure zu. Es tritt eine Erwärmung und eine teilweise Lösung auf.

Man erwärmt während einer Nacht bei 70⁰C; dabei erfolgt eine vollständige Auflösung. Anschließend wird die Lösung abgekühlt.

Eine chromatographische Untersuchung, bei der als Elutionsmittel 55 ml Athylacetat, 35 ml Isopropanol und 20 ml Ammoniak benutzt werden, zeigt, daß sich etwa 10 % des Diesters gebildet haben.

Die Lösung wird mit einer 9 %-igen NaHCO,-Lösung neutralisiert, wobei ein Niederschlag ausfällt. Man verdampft das Methanol im Vakuum bis auf ein Volumen von 950 ml. Nach der Abkühlung wird der aus dem Diester bestehende Niederschlag abgetrennt. Durch Extraktion mit Äther werden die letzten Spuren des Diesters beseitigt. Der Ester wird kontinuierlich mit Äthylacetat extrahiert.

Unt ersuchungen:

Dünnschicht-Chromatographie auf einer Schicht aus Silikagel. Rf = 0,8 in einem Elutionsmittel aus 55 ml Äthylacetat, 35 ml Isopropanol und 20 ml Ammoniak.

Die Rückbestimmung mittels Soda-Schwefelsäure ergibt einen Reinheitsgrad von 104 %. Man erhält 119 g der Verbindung, d.h. die Ausbeute betrug 52 %.

b) Herstellung des (N-methylcarbamoyl)-3-(N-hydroxyäthyl carbamoyl)-5 anilin.

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CH_xBH OC

.00 NH₀CH.

C. C

CH₂OH

Man verrührt in der Kälte während einer Nacht 238 g
(1 Mol) des Methylesters der amino-3 N-hydroxyäthyl
carbamoyl-5 benzoesäure in 175 ml einer 11,4-n wässrigen Methylamin-Lösung. Es tritt eine vollständige Auflösung ein. Man läßt die Lösung wahrend einer Nacht im Kühlschrank auskristallisieren. Nach dem Abtrennen und' einer Wäsche trocknet man den Stoff in einem Trockenschrank bei 50⁰C.

Untersuchungen:

Dünnschicht-Chromatogräphie auf einer Silikagelplatte

Bf=» 0,6 in dem aus 55 ml Ä'thylacetat, 35 ml Isopropanol und 20 ml Ammoniak bestehenden Elutionsmittel".

Die Bestimmung des Amins mit Perchlorsäure ergibt einen Reinheitsgrad von 97,7 %. Man erhält 114 g des Stoffes, was einer Ausbeute von 48 % entspricht.

c) Herstellung des 2,4,6 trijod-(N-methyl-carbamoyl)-3 (N-hydroxyäthylcarbamoyl)-5 anilin der Formel

CO NH CH,

CH₂OH

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durch Iodierung des (N metliylcarbamoyl)-3 (N-hydroxyäthyl carbamoyl)-5 anilin der Formel

OC /\/\C0 NH CH₂ CH₂OH

Man gibt 237 g (1 Mol) des substituierten Anilin als Suspension in ein Gemisch von 6 1 Wasser und 0,1 1 konzentrierter Salzsäure und erwärmt auf 8O⁰C. Anschließend werden tropfenweise in einer Stunde 750 ml Jodchlorid (mit 70 % Jod) zugegeben. Das Gemisch wird während einer Nacht auf 95°G erwärmt.

Das Ende der Reaktion wird durch Dünnschicht-Chromatographie auf einer Silikagelplatte ermittelt.

Nach dem Abkühlen, der Zugabe von Bisulfit, Abtrennen und einer Wäsche mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 4 bis 6 des Waschwassers wird das !Produkt eine Nacht lang im Wärmeofen bei 8O⁰C getrocknet.

Untersuchungen:

Dünnschicht-Ohromatographie auf einer Silikagelplatte. Ef « 0,4 in einem Elutionsmittel mit folgender Zusammensetzung:

Benzol	60	ml
Methyläthyl-Keton	25	ml
Ameisensäure	20	ml

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Die Bestimmung-des Jods ergab einen Wert von 61,8 % (theoretisch 61,9 %).

Man erhält 553 g der Verbindung, was einer Ausbeute von 90 % entspricht.

d) Herstellung der Verbindung.mit der Formel I.

In einem Dreihalskolben werden 106 g (0,172 Mol) 2,4,6-trigod (N-methyl-carbamoyl)-3-(N-hydroxyäthyl carbamoyl)-5 anilin in 250 ml Dimethylacetamid aufgelöst. Beim Abkühlen im Wasserbad zur Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter 25°C,, fügt man in Teilmengen 219 g (0,515 Mol) des Chlorids der penta-acetylierten Glukonsäure zu, die gemäß C.E. Braun und CD. Cook (Organic Synthese Vol. 41., Seiten 79 bis 82) hergestellt ist.

Man setzt das Rühren 4 Tage lang bei Raumtemperatur fort und gießt den Inhalt auf 1 1 eines Eis-Wassergemisches. Es bildet sich ein sehr harter Gummi. Man dekantiert die überschüssige Lösung ab und nimmt den Gummi in 1 1 Eiswasser auf. Das Produkt kristallisiert langsam aus. Man trocknet an der Luft und wäscht mit Wasser. Anschließend wird das Produkt in 1,7 1 2-n Soda aufgenommen,¹ worin es sich sofort auflöst. Es wird eine Nacht läng bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abtrennen eines,Niederschlages verändert man den pH-Wert der Lösung auf 5 ^is 6 durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, darm auf 7 mit Kaliumcarbonat. Die wässrige Lösung wird dreimal mit 50^; ml Chloroform gewaschen und dann viermal mit 75 S Phenol extrahiert. Die organische Phase wäscht man viermal mit 50 ml Wasser, gibt 15ΟΟ ml A'thyläther in die phenolische Lösung und extrahiert viermal mit 200 ml- Wasser. Die wässrige Phase wird'anschließend viermal mit 200 ml Äthyläther gewaschen und.· zweimal 24 Stunden lang bei Raumtemperatur mit Aktivkohle oder einer anderen Kohle behandelt. .

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Nach dem Verdampfen im Vakuum erhält man 50 g (Ausbeute = 37 %) des Triood-2,4,6(N~metliyl-carlDamoyl)-3(N-]iydroxyäthylcarbamoyl)-5 N-gluconyl anilin in Form eines festen beige-braunen Niederschlages. Dieser Stoff wird mit 4-00 ml warmem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 40 g, die man in 1300 ml Methanol im Rücklauf auflöst. Die Lösung wird 1/4- Stunde lang mit Kohle behandelt. Man filtert, verdampft bis auf ein Volumen von 150 ml und läßt 4-8 Stunden lang auskristallisieren.

Das nach dem Absaugen und Trocknen erhaltene Produkt wird dreimal mit 50 ml warmem Äthanol gewaschen und dann in 50 ml Wasser aufgelöst. Die Lösung wird viermal mit Kohle behandelt. Nach dem Filtrieren, Verdampfen und Trocknen während 24- Stunden bei 60⁰O erhält man 25 g (Gesamt aus beute 18 %) des Triöod-2,4-,6(N-methyl carbamoyl)-3(N-hydroxyäthylcarbamoyl)-5 N-gluconyl anilin. Bestimmung: 98 % Reinheitsgrad nach Jod; 100,5 % nach Natriummethylat.

Unt ersuchungen

Dünnschicht-Chromatographie auf Silikagel.· Rf = 0,2 in dem 50 ml Isobutanol, 20 ml Isopropanol und 30 ml Ammoniak enthaltenden Elutionsmittel.

Die Verseifung und die Reinigung des 2,4-,6-Trijod (N-methyl carbamoyl)-3(N-hydroxy-äthylcarbamoyl)-5 N-gluconyl anilin, das durch Glukonierung von 106 g des trijodierten Anilin erhalten wird, kann auch, wie nachstehend beschrieben, durchgeführt werden.

Man löst den erhaltenen Gummi in 580 ml konzentriertem Ammoniak und rührt 4- Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach dem Verdampfen bis zur Trockne erhält man einen öligen Niederschlag, den man in 360 ml 95° warmen Äthanol aufnimmt. Man läßt 40 Stunden lang im Kühlschrank rekristalli-

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sieren. Der Niederschlag wird getrocknet, zweimal mit 70 ml Äthylalkohol "bei 95° gewaschen. Nach dem Trocknen im Wärmeofen erhält man 124 g des Stoffes mit 65 % Jod.

Man löst diesen Stoff -in einem Gemisch von 100 ml Wasser und 144 g Phenol auf, wäscht die phenolische Schicht viermal mit 30 ml Wasser, löst sie in 500 ml Üthyläther und extrahiert dann einmal mit 70 ml Wasser und dreimal mit 35 ml Wasser. .Anschließend wird die wässrige Phase dreimal mit 70 ml Ithyläther gewaschen, gefiltert und Ms zur Trockne verdampft. Man erhält 65 g des Produktes mit 98 % Jod.

Dieses Produkt löst man in 65 ml Wasser, fügt dann 360 ml Äthylalkohol hinzu, worauf sich langsam der Niederschlag bildet. Man läßt 48 Stunden lang im Kälteschrank auskristallisieren* Der Niederschlag wird getrocknet und dreimal mit 45 ml Äthylalkohol gewaschen. Man erhält 50 g des Produktes, das man in 140 ml Wasser wieder auflöst, und führt eine erste Behandlung mit Kohle ( 2 %) 48 Stunden lang bei Kaumtemperatur und dann eine zweite Behandlung während einer Nacht "bei 60⁰C durch. Nach dem Abfiltrieren der Kohle verdampft man auf ein Volumen von etwa 45 ml. Man läßt während 48 Stunden im Kälteschrank auskristallisieren, trocknet den Niederschlag und wäscht ihn mit 10 ml Wasser, trocknet unter Yakuum im Wärmeschrank bei 5O⁰O und erhält 30 g (Gesamtausbeute 22 %) des Tri"jod-2>4,6(N>-methyl carbamoyl) - 3 (N-hydroxyäthylcarbamoyl) *- 5 N-gluconylanilin«

TJht er suchungen:

Durch Dünnschicht-^öhromatographie.

Hf = 0,2 in dem Elutionsmittel aus 50. ml Isobutanol, 20 ml Isopropanol und 30 ml Ammoniak. Jödbestimmungi 98 % Reinheitsgrad.
Bestimmung mit 0,1· n/Natriummethylat: 101 % Heinheitsgrad.

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Beispiel IT:

Verbindung mit der ?ormel I, bei der

H und
R =

ist.

Man stellt zunächst eine Suspension von 108 g (0,105 Hol) des Trijod-2,4,6 di(NHiethylcarbamoyl)-3,5 anilin, das gemaß dem französischen Patent 1 172 953 gewonnen wurde, in 250 ml Dimethylacetamid her. Dieser werden schnell 235 S (0,552 Mol) des Chlorids der penta-acethylierten Glukonsäure zugegeben. Nach dem Rühren während 30 Stunden bei Raumtemperatur erhält man eine Lösung, die man auf 500 ml eines Gemisches von Wasser und Eis schüttet. Man läßt bei Raumtemperatur während 72 Stunden auskristallisieren und trocknet den Niederschlag. Dieser wird anschließend mit Wasser gewaschen und während einer Nacht bei 60 G getrocknet. Man erhält 98 g (Ausbeute 60 %) des zu verseifenden Stoffes.

Unt ersuchungen:

Bestimmung durch Natriummethylat in Benzol: 100 %. Dünnschicht-Ghromatographie: Rf = 0,8 in dem Elutionsmittel Isobutanol (50 ml), Isopropanol (20 ml), Ammoniak (30 ml).

Rf a 0,6 in dem Elutionsmittel Benzol (60 ml)

Methyläthyl-

Keton (25 ml)

Ameisensäure (20 ml)

Verseifung .

on Während des Abkühlens im Wasserbad zur Aufrechterhaltung

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einer Temperatur zwischen. 15 und 20⁰O fügt man in Teilmengen die 97 S (0,1 Mol) des erhaltenen Produktes in 550 ml . normaler Sodalösung zu. Man rührt 2 Stunden lang "bei Raumtemperatur und filtriert einen leichten Niederschlag ab "bevor die Losung durch Salzsäure auf einen pH-Wert von 4-gebracht wird. Man wäscht die wässrige Phase dreimal mit 200 ml Chloroform bevor sie viermal mit 50 g Phenol extrahiert wird. Die organische Phase wird dreimal mit 30 ml Wasser gewaschen. Man gibt 1 1 Ithyläther in die phenolisehe Lösung, extrahiert viermal mit 200 ml Wasser und

wäscht die Lösung dreimal mit 200 ml Ä'thyläther. An-. schließend behandelt man sie eine Stunde lang bei Raumtemperatur mit Kohle. Nach dem Filtrieren, Verdampfen und Trocknen während einer Nacht bei 60⁰C erhält man 53 g (Ausbeute ?0 %) des Trijpd-2,4,6 di (N-methylcarbamoyl)-3,5 N-glukonyl-anilin.

Unt er suchungen:

Bestimmung mit Natriummethylat in Benzol: 101 % JodbeStimmung: 99 %.
Dünnschicht-Chromatographie Rf » 0,25 in dem Elutionsmittel . Isobutanol 50 ml

Isopropanol 20 ml Ammoniak 30 ml.

Beispiel III

Verbindung der Formel I, bei der

R₁ - CH₇ und

R₀ = Ä„ = -CO-NHCH-,

-ist.

In einem Dreihalskolben löst man 38 g (0,05 Mol) · des TrIjod-2,4,6 di (N-methylcarbamoyl)-3,5-N-gluconyl anilin

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(Verbindung gemäß Beispiel II) in 35 ml 2-n Soda und 20 ml Aceton. Man gi"bt tropfenweise "bei Raumtemperatur 0,2J? g (0,065 Mol) Methyljodid zu und rührt während weiterer 40 Stunden.

Da die Reaktion nicht vollständig ist, gibt man 0,9 g (0,0065 Mol) Methyljodid zu. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und zieht einen leichten Niederschlag ab. Das Filtrat wird dreimal mit 50 ml Chloroform gewaschen und dann dreimal mit 40 g Phenol extrahiert. Die phenolische Lösung wird dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen.

Nach Zugabe von 500 ml Äthyläther zu der phenolischen Lösung extrahiert man diese viermal mit 400 ml Wasser. Man wäscht die wässrige Phase dreimal mit 150 ml Äther und behandelt sie dann während einer Nacht bei Raumtemperatur mit Kohle.

Nach dem Filtrieren und Verdampfen im Vakuum erhält man g eines festen weißen Stoffes (Ausbeute 72 %).

Man löst diesen Stoff in 250 ml Isopropanol und 120 ml warmem Äthanol. Ein leichter Niederschlag wird abfiltriert.

Nach dem Verdampfen zum Austreiben des Äthanols läßt man die Lösung während einer Nacht bei O⁰C stehen. Die erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und getrocknet. Man erhält 22,7 6· 16 g dieses Stoffes werden in 90 ml warmem Propanol gelöst. Man behandelt die Lösung 1/4 Stunde lang bei Siedetemperatur mit Kohle. Nach dem Filtrieren erhält man eine farblose Lösung, die man 48 Stunden lang im Kälteschrank auskristallisieren läßt.

Nach der Abtrennung und Trocknung während einer Nacht bei 60 0 und einer weiteren Nacht bei 100⁰C erhält man 9»2 g des Trijod-2,4,6 di(N-methyl-carbamoyl)-3,5 N-methyl N-

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gluconyl anilin.

Jodbestimmung: 98 % Reinheitsgrad

Kontrolle durch Dünnschicht-Ohromatographie: Elutionsmittel 50 ml Isobutanol, 20 ml Isopropanol, 30 ml Ammoniak. Rf = 0,3 "und 0,5 (entsprechend den "beiden Isomeren).

Beispiel IV

Stoff gemäß Formel I, bei der
R₁ = H

R « -GO-ITHOH OH OH und
^d GOOH_x ^d

Bx =< ^

ist.

a. Herstellung des Trijod-2,4-,6 (ΐΤ-methyl ac et amid) -3 (β· hydroxyäthyl carbamoyl)-5 anilin.

	^X
J-.
GHx CO %y-	j ■
GH,

Einer Lösung von 200 g des Chlorids der Trijod-2,4-,6 (F-methyl acetamid)-3-amino-5 Benzoesäure, die gemäß dem "britischen Patent 1 321 592 hergestellt ist, in 350 ml Dimethylacetamid gibt man unter Rühren ohne die Temperatur von 30 0 zu überschreiten, 61 g Monoäthanolamin zu.

Nach 4 Stunden bei 20 bis 25°G verdampft man noch 200 ml des Dimethylacetamid im Vakuum und schüttet die Reaktions-

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flüssigkeit -unter ständigem Rühren in 500 ml Eiswasser.

Man trennt den -Niederschlag ab und wäscht ihn zweimal mit 200 ml Wasser. Nach dem Trocknen bei 70⁰C erhält man 179 g des rohen Produktes (Ausbeute 85 %). Der Stoff wird durch Waschen mit 250 ml Äthanol bei 95°C im Rückfluß während einer Stunde gereinigt.

Trockengewicht:· 154 g (Ausbeute 86 %).

Unt ersuchungen:

1. Dünnschicht-Chromatographie auf einer Silikagelplatte: Rf =» 0,45 in 60 ml Benzol, 25 ml Methyläthylacebon, 20 ml Ameisensäure als Elutionsmittel.

2. Reinheitsgrad durch Bestimmung des Jod: 100 %.

b. Herstellung des trijod-2,4,6 (N-methyl acetamido)-3 (N-hydroxyäbhyl carbamoyl)-5 N-gluconyl anilin

NHCO(CHOH) H

.CONHCH₂CH₂OH

Einer Menge von 144 g (0,23 Mol) trijod-2,4,6 (N-methylacetamido)-3(N-hydroxyäthyl carbamoyl)-5 anilin, das in 50 ml Dimethylacetamid gelöst ist, fügt man in Teilmengen 300 g (d.h. 0,69 Mol) des Chlorids der penta-acetylierten Glukonsäure zu, ohne eine Temperatur von 25°C zu überschreiten. Die Lösung wird 48 Stunden lang bei einer Temperatur von 20 bis 25°C gerührt und die Reaktionsflüssigkeit auf 800 ml Eiswasser geschüttet. Nach zweistündigem

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Rühren "bei einer Temperatur von unterhalb oder von 10 G trennt man den Niederschlag ab und wäscht zweimal mit 1 1 Eiswasser.

. Man löst den feuchten Stoff in 100 ml Wasser und 330 ml Ammoniak, um die Funktionsester zu verseifen.

Mach 16-stündigem'Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 25°C verdampft man das überschüssige Wasser und Ammoniak im Vakuum und erhält eine ölige Schicht. Diese wird 'in 4-00 ml Wasser gelöst und mit 200 g und 100 g Phenol extraliiert, wie es im Beispiel I beschrieben wurde. Die organische Phase wird viermal mit 60 ml Wasser gewaschen. Man fügt dann 11 Äthyläther hinzu, extrahiert viermal mit 100 ml Wasser und wäscht die wässrige Phase dreimal mit 150 ml Äther.

Nach dem Verdampfen im Vakuum erhält man 157 S äer öligen Schicht (Ausbeute 84· %), die man in 150 ml Methanol löst und mit einem Liter Isopropyläther ausfällt. Der erhaltene Gummi wird in 200 ml Methanol im Rückfluß gelöst. Das Produkt beginnt beim Abkühlen zu kristallisieren und gummiert dann. Man erhält 4-9 g des Stoffes. Nach der Auflösung in 150 ml absolutem Äthanol im Rückfluß und zwei Behandlungen mit Kohle bei 8O⁰C stellt man das Filtrat zwei Tage lang in einen Kälteschrank. Man trennt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Äthyläther und erhält nach dem Trocknen an der Luft und anschließend in einem Wärmeofen bei 80⁰C 26,5 g5 was einer Gesamtausbeute von 16 % entspricht.

Untersuchungen des gereinigten Produktes:

Dünnschicht-Chromatographie auf Silikagelplatten. Es ergibt sich eine Trennung der beiden Isomere Rf = 0,2 und 0,3 in dem aus 50 ml Butanol, 11 ml Essigsäure und 25 ml Wasser bestellenden Elutionsmittel.

.. ■ 50 9 824/0 992

Die Bestimmung des organischen Jods ergab einen Reinheitsgrad "von 99 %₅ die Bestimmung mit Hatxixanmetnylat einen Reinheitsgrad von 101 %*

Beispiel Y

CH_xHNCO

CH₃U-CO-(CHOH) H

COMiCH₂CH₂OH

tripod—2,4,6 (U-methyl carbamoyl)-3 OJ-hydroxyäthyl carhamoyl) —5 If-methyl li—glaconyl anilin.

Verbindung der Formel I, hei der

-COlHGH-

ist.

Ban löst 4-5 g (0,0565 Hol) des trij.od-2,4,6 (U-methyl caribamoyl)-3 (-N"~hydrosyäthyl carhamoyl)-5 ΪΓ-glueonyl anilin in 4-2,5 3nl 2-n Soda "und 20 ml Aceton auf. !fen fügt nach und nach sehneil 13■,2 g Hethyljodid (0,093 13bl) w*> rührt 48 Stunden lang hei Rsnuntemperatiir und filtriert einen leichten Uiedersehlag ah.» Der pH—¥ert liegt hei 7 his 8. Han extrahiert 3£Dntimiierlieh mit Ithylacetat wahrend 24 Stttnden nand giht die losiung auf 10 g eines entfärbenden Harzes (Biiolit S 3O)₅ dann auf 60 g eines Xationenharzes (Buolit G 26) in der H⁺~iOrm -and auf 120 g eines inionenharz«s (Buolit A 161) in der OH-iOrm. Jkn-

S 0 9 8 2 k 10 9 9 2

schließend wird "bis zur Trockne verdampft. Man erhält 30 g eines amorphen Stoffes, den man in 750 ml warmen Äthylalkohol aufnimmt. Man filtriert einen Niederschlag ab, verdampft bis auf ein Volumen von 150 ml und läßt die Lösung 48 Stunden lang im Kälteschrank auskristallisieren. Der Niederschlag wird abgetrennt und mit 50 ml Äthylalkohol gewaschen und dann getrocknet. Das Produkt enthält 95 °/° Jod und etwa Λ ■% mineralisches Chlor. Man nimmt es in. 50 ml Wasser auf, schüttet die Lösung in ein Gemisch von 6 g eines Kationenharzes (0 26) und 20 g eines Anionenharzes (A 161). Nach dem Verdampfen bis zur Trockne wäscht man das Produkt in 100 ml Äthylalkohol.

Nach dem Rühren und Abtrennen wird der Stoff in 200 ml Isopropanol gegeben. Nach dem Abtrennen und Trocknen in einem Wärmeofen bei 60° und anschließend bei 100° während 4- Stunden erhält man 6 g trijod-2,4,6 (N-methyl carbamoyl) -3(N-hydroxyäthyl carbamoyl)-5 N-methyl N-gluconyl anilin.

Untersuchungen:

1. Dünnschicht-Ohromatographie auf Silikagelplatten in einem aus 50 ml Isobutanol, 20 ml Isopropanol und 30 ml Ammoniak bestehenden Elutionsmittel; Ef = 0,25 und 0,3 (entsprechend den beiden Isomeren).

2. Bestimmung des Jods: Reinheitsgrad 98 %»

Untersuchung der Toxizität

Um die Toxizität zu untersuchen, wurden.Lösungen mit Konzentrationen von 26 bis 28 g Jod pro 100 ml durch Auflösen der Stoffe in Wasser hergestellt, um.-Lösungen zu erhalten, die durch Injektion verabreicht werden können. Die Lösungen wurden.in eine Ampulle gegeben und 10 Minuten lang "bei HO⁰C sterilisiert.

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Die Untersuchung wurde "bei Ratten durch intracisternale Verabreichung nach der Methode von E. Melartin durchgeführt, die in der Zeitschrift "Investigative Radiology" 5, 1, 15 bis 21 beschrieben wurde.

. 5 Meerschweinchen wurde das Produkt durch intracerebrale Injektion nach der Methode von Br. Gonsette verabreicht, die in der Zeitschrift "Revue Ueurologique" 1957, 96, 6 auf den Seiten 490 bis 4-97 beschrieben ist.

Man hat ferner versucht, die Dosis letalis 50 bei intracerebraler Verabreichung bei einer Maus nach dem Verfahren von Haley und Mc. Corniek zu bestimmen, das in der Zeitschrift "British Journal of Pharmacology" 1957, 12, Seiten 12 bis 15 beschrieben ist.

Die sekundären Effekte, die bei einem- Hund nach intracisternaler Injektion auftraten, wurden ebenfalls beobachtet.

Zum Vergleich wurden Ergebnisse herangezogen, die unter den gleichen Bedingungen nach der Injektion einer Lösung des Jodcarmat des Methylglucamin mit 28 % Jod, die laufend für Menschen bei der röntgenologischen Darstellung des Rückenmarks im Bereich der unteren Wirbelsäule (Lenden-Kreuzbein-Gegend) benutzt wird und ebenfalls nach der Injektion einer Lösung von Metrizamid mit 28 % Jod.

Bekanntlich hat die Jodcarminsäure die Formel

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GHJSHQG- /

GOOH

COOH . J

VCfiHHGH,

und Meta?! ζ amid ist das IT—/di (IT—metnyl acetamido)—3,5 jod-2,,4_r6 tenzoy^glxieosamin, das der Terbindrmg 3fc. der Tabelle I der iranzosiscJhen -Patentanmelduiig JO/23 entspricM;,.

i. Intracisternäle Injektion Taei Batten naen d-em ren von Melartin.

Hacn einer lei ent en Jaiästnesie mit Jtner "erarde zmännli enen iiand wei"blie3i:en Satten., die 250 - 20 g wogen, der Stoff duren intraeistemale IngeMäon Trerabreicnt, -Die IDiere würden dann in senkreeniber Stellung .genalten» Bie ■ ßterblielikeit wurde 24 Stunden lang Ibeoliaßntst»

Verabreich ter Stoff .	Dosis . pro Ratte	Volumen	Sterblich- .keit	Reaktionen
Jode arm at	11 mg J	0,039 ml	1/10	Übererregbarkeit
des Methyl- glue amin	14 mg J	0,05 ml	4/10	Epilepsie (deren
28 % Jod	16 mg J	0,057 ml	6/10	der^Dosi^ver-*
	17 mg J	0,060 ml	9/10	größert).
Metrizamid 28 % Jod	28 mg J	0,10 ml	8/10	Atmungs st i11st and
Stoff gem. Beispiel
I	26 mg J	0,10 ml	0/10	Schwache Muskel hypotonie
	52 mg J	0,20 ml	2/10	Muskelhypotoni e

28 mg J 0,10 ml 0/10

28 mg J 0,10 ml 0/10 56 mg J 0,20 ml 1/10

28 mg J ; 0,10 ml > 0/10

Hypotonie und leichte Schläfrigkeit während 6 Stunden

R A S

1/10 vorübergehende Bewegungsstörung
9/10 RAS

leichte Schläfrigkeit und Muskelhypotonie während 6 Stunden (10/10).

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2. Intracerebrale Injektion "bei Meerschweinchen nach dem Verfahren von Dr. Gonsette.

Diese Injektionen wurden "bei Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300 g vorgenommen.

.j - .. ' Verabreich- [Verabreichtes I Sterblich ter Stoff ·Volumen pro Tier I keit : ί	ί 6/6	Reaktionen
Stoff gem. j Beispiel I 26 % J '0,30 ml : 0/6 - - .- - t l . J	0/6	i Muskuläre Hypotonie
!Jodcarmat Ues Methyl- . glucamin 28 % J 0,075 ml I . ■ ■ ■ . . f- ·	hyperreflek- tive Epilep sie
Metrizamid i ■ 28 % J j 0,20 ml	Hypotonie

3· Intracerebrale Injektion bei Mäusen nach dem Verfahren von Haley und Mc. Cornick.

Diese Injektionen wurden bei Mäusen mit einem Gewicht von 20 - 2 g vorgenommen. Es wurden bis zu 0,10 ml der,Lösung des Stoffes gemäß Beispiel I pro Maus injiziert, d.h. 1,3 g pro kg, ohne daß eines der Tiere einging. Im übrigen haben größere Mengen des Stoffes wegen des erheblichen Volumens der injizierten Menge eine toxische Wirkung.

4. Toxizität bei intracerebraler Injektion- bei Mäusen.

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Verabreich ter Stoff	Verabreichtes Volumen pro · Maus von 20 g	; i 1 Dosis pro J Sterblichkeit kg Körper- igewicht i j
Stoff gem. Beispiel I 26 % J	0,10 ml	1,3 g/kg 0/10 ;
Jodcarmat des Methyl - glucamin 28 % J	0,02 ml	0,290 g/kg j 5/10 i .

5. Intracisternale Injektion bei einem Hund.

Bei einem Hund mit einem Gewicht von 13 kg wurden nach einer leichten Anästhesie mit Penthotal und der Entnahme von 2 ml Kopf-Rückgrat-Liquor 2 ml des Stoffes gemäß Beispiel I mit 26 % Jod in Lösung injiziert. Der Kopf des Tieres wurde während 50 Minuten nach der Injektion hoch gehalten. Die Reaktionen, die während der folgenden Stunden beobachtet wurden, waren minimal. Man beobachtete beim Gehen eine leichte, sichtbare muskuläre Hypotonie, ebenso wie eine Schwindelneigung.

Unter den gleichen Bedingungen führte eine Injektion von 2 ml Jodcarmanat, des Methylglucamin mit 28 % Jod zu einer starken Übererregbarkeit mit Myoklonien und Kontrakturen.

Starke epileptische Krisen erforderten die Injektion von Diazepam, um das Tier am Leben zu halten.

6. Dosis letalis 50 bei Meerschweinchen durch intravenöse Injektion.

Die dosis letalis 50 wurde bei Meerschweinchen durch intravenöse Injektion bestimmt. Die Geschwindigkeit der Injek-

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tion betrug 2 ml pro Minute. Die Sterblichkeit wurde 24 Stunden lang beobachtet. . . ■ .. ■-....

Stoff gem.
Beispiel

Dosis letalis ^O in g Jod/kg	IV
I	9g'.
15 g

Die Auswertung der Versuche ergibt, daß die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung erheblich weniger toxisch sind, nicht nur als das Jodcarmat des Methylglucamin, Gondern auch als das Metrisamid, bei dem es sich um eine nicht ionische Verbindung handelt, die in dem französischen Patent 70/23 704 beschrieben ist.

Pat ent ansprüche

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Claims (8)

1. Patentansprüche
   (1. Stoff der allgemeinen Formel

   - R.-N-CO(CHOH)_CH

   bei dem IL ein Vasserstoffatom oder ein niedriges Alkyl radikal und Hp ein Radikal der Formel

   -G- Ν-

   0 ^n ist,

   wobei R₁, und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein niedriges Alkylradikal oder ein niedriges Hydroxyalkylradikal sind und bei dem R^ ein Radikal der Formel

   ist, bei der Rg und R₁-, den Radikalen R^ und R₁- entsprechen oder die Formel

   - IT - CO -

   haben, wobei Rr₇ ein Vasserstoffatom oder ein niedriges Alkylradikal und Rg ein niedriges Alkylradikal ist.

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2. 2. Trigod-2,4,6 (F-methylcarbamoyl)-3 (N-hydroxy äthylcarbamoyl)-5 U-gluconyl anilin.
3. 3- Trigod-2,4,6 di(N-methylcarbamoyl)3»5 H-gluconyl anilin.
4. 4-. Triood-2,4-,6 di(N-methylcarbamoyl)-3,5 N-methyl H-gluconyl anilin.
5. 5. Trijod-2,4,6 (N-methylacetamido)-3 (H-hydroxyathyl carbamoyl)-5 H-gluconyl anilin.
6. 6. Triood-2,4,6 (H-methylcarbamoyl)-3 (H-hydroxyäthylcarbamoyl)-5 N-methyl N-gluconyl anilin.
7. 7· Verfahren zur Herstellung eines Stoffes gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Halogenid der hydroxylierten Säure mit der Formel

   Hai - CO - (OHOH)₅H

   deren Hydroxylgruppen vorzugsweise geschützt sind, mit einem Amin der Formel

   bei dem Ep und R₅, den in Anspruch 1 bezeichneten Radikalen entsprechen, reagieren läßt und daß man das Reaktionsprodukt, wenn die Hydroxylgruppen geschützt sind, verseift, um einen Stoff gemäß Formel I zu erhalten, bei dem R^ ■ Wasserstoff ist, und daß man, um einen Stoff gemäß Formel I zu erhalten, bei dem R^ ein niedriges Alkylradikal ist,

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   eine Alkylierung einer "Verbindung gemäß Formel I durchführt, "bei der R. Wasserstoff ist.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
   daß die Reaktion des Halogenids der hydroxylierten Säure und des Amins in Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd bei einer Temperatur von etwa 15 bis 35 C' durchführt.

   9- Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 6 beschriebenen Verbindungen als Kontrastmittel für die Herstellung von Röntgenaufnahmen, insbesondere für die Myelographie.

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