DE1958333A1

DE1958333A1 - Neue Roentgenkontrastmittel,deren Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1958333A1
Application number: DE19691958333
Authority: DE
Inventors: Suter Dr Hans; Zutter Dipl-Chem Hans; Brunner Dipl-Chem Josef
Original assignee: Eprova AG
Current assignee: Eprova AG
Priority date: 1968-11-20
Filing date: 1969-11-20
Publication date: 1970-08-27
Also published as: GB1228090A; NL6917501A; US3691196A; CH515720A; FR2023741A1; AT305257B; AT295033B; ES373650A1

Description

DA-2687

Dr. O. Dittmann K. L Schiff Dr. A. ν. FGner Dipl. Ing. P. Strehl

Patentanwälte
8 München 90, Mariahilfplatz 2&3, Telefon 4540 40 « ..

zu der Patentanmeldung

der Firma

EPROVA Aktiengesellschaft ρ Schaf fhausen (Schweiz)

betreffend

IfrZ

(Priorität: 20. November 1968 - Sohweiz - Nr. 17'276/68)

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung der zur Verwen= dung als Röntgenkontrastmittel geeignetem neuen asymmetrischen Tetrajod=tere=phthalsäure=di~amide der allgemeinen Formel

Alkylen - COOH

87/INT V

ο ο / ο ö

009835/1990

worin T? und TL Wasserstoff atome oder niedere Alkyl- oder Aralkyl=· gruppen, H₉, eine niedere Alkyl·=· oder Carboxy-alkyl-gruppe und Alkylen ein gerades«, verzweigtes oder ätirch eine Aryl=>gruppe substituiertes zweiwertiges Alkylen^radikal bedeutet,

N-Alkylen-

und =If

' auch unsutestituierte oder durch

eine Carboxylgruppe substituierte Morpholine-=*, Pyrrolidino-= oder Piperidino-reste darstellen können,

κ ,

N=AXkylen-COOH und «N · jedoch nicht identisch sind, deren

Alkali», Erdalkali= -und/oder Aminsalze tder deren Ester mit niederen Alkoholen enthalten.

Typische Bsispieie für R 1

«N-Alfcyaen-COOH

NH-CH₂-GOOH NH-CH-COOH

Alkyl(mit 1-5 C-Atomen) -NH~(CH₉)_O ."COOH

NH-CH₀CH-COOH

Alkyl oder Aryl(Phenyl) N-CH₀-COOH GH,

/—ν

»N—CH-COOH ₉ -N H > COOH

V-/

009835/

87/CH

sind

Γ" \

3 * -NH-CH₂-COOH

'N-CH₀-COOH ί CH₃

-Ν—CH COOH

N H V

COOH

990

BAD ORIGINAL

Die neuen Verbindungen werden als freie Säuren oder vorzugsweise in Form ihrer ungiftigen,, in der Regel leicht wasserlöslichen Metall» oder Aminsalze verwendete

Als Metallsalze kommen in Betracht; Die Natrium= ₀ Lithium=,, Calcium- und/oder Magnesiumsalze oder Mischungen derselbenί als Aminsalze vorzugsweise Alkanolaminsalze_p wie Poly<=hydroxy~alkyl»> aminsalze ρ beispielsweise die N«Methylgltakamin==o Diäthanolamin=· oder Morpholinsalze und viele andere mehr_o Es kommen auch Mischungen von Aminsalzen und von Arain·= und Metallsalzen in Be= trachte

Diese Verbindungen sollen vorzugsweise als Gallenkontrastmittel verwendet werden«

Einige Verbindungen eignen sich besonders gut für die parenteralί Cholezystographiep andere sind oral verwendbar«

Die Verwendung von kodierten organischen Verbindungen als schat~ tengebende Verbindungen für die Sichtbarmachung der Gallenblase ist seit längerer Zeit bekannte Alle bisher praktisch verwendeten Kontrastmittel weisen Mangel verschiedener Art auf* Die oral ver= abreichten Kontrastmittel werden nur teilweise resorbiert„ was die Schattendichte wesentlich beeinträchtigt₃ Sie sind,., im Gegen= satz zu den modernen Gefäss- und Urographie-Kontrastmittelnp be= schränkt verträgliche Sie verursachen daher oft unangenehme Ne= benwirkungen wie Durchfallο Die bis heute verwendeten intravenös verabreichten Oholezystographiemittel führen immer gelegentlich wieder zu letal ausgehenden Zwischenfällen (La Radiologia Medica, Vole* LII _υ Juli 1966, Seiten 626 » 657)ο Ihre Verträglichkeit erreicht in keinem Fall die hohen Werte der modernen Urographia=

87/INT " - ,o/o,,

00983 571990

und Gefässkontrastmittelo Das Auffinden neuer₉ praktisch verwendbarer Cholezystographiemittel mit sehr guter Verträglichkeit ent-* spricht daher einem aktuellen Bedürfnis„

Ein ideales Cholezystographiemittel soll sich vorwiegend in der Gallenblase konzentrieren und nur geringe Harnkonzentration erreichen,, Es muss überdies eine maximale Verträglichkeit aufweisen*

Die neuen asymmetrischen Tetrajod-tere-phthal8äure~di-=ami&e so» wie deren Salze gemäss vorliegender Erfindung erfüllen die prinzipiellen Voraussetzungen, die an Cholezystographiemittei gestellt werden«

Ihre charakteristischen Merkmale sind:

- hoher Jodgehaitc bewirkt durch 4 Jodatome gebunden, an einem einzigen aromatischen Ring,,

« gute Gallengänglgkeit (Bilitropismus) _ -hohe Verträglichkeit*

Bis heute existieren keine wirklich brauchbaren tetrajodierten Röntgenkontrastmittelρ obsohon es an Versuchen zu deren Entwicklung nicht gefehlt hat-

Die leicht zugängliche Tetrajod-phthaleäure und deren Derivate sind ganz ungenügend verträglich und nicht gallengängig (Substanzen S und T)c

Die Tetrajod-tere-phthalsäure ist viel besser verträglich,, zeigt aber überhaupt keinen Bilitropismus (Substanz U)* .

87/INT

009835/1990

Las aus unserer deutschen Patentschrift Nr 1'066"7O? bekanntgewordene N_p N⁰ =Tetra j od^tere-phthalsäure^di-'glycid ist - besonders oral - sehr gut verträglich _p zeigt aber einen für die praktische Anwendung völlig ungenügenden Bilitropismus (Substanz V) α Sie ist eher für die Urographie geeignet5 sie ist den heutigen,, wesentlich gesteigerten Anforderungen jedoch nicht mehr voll gewachsen«

In den folgenden Tabellen I und II sind die für Gallenkontrastmit= tel massgebenden Eigenschaften der erfindungsgemässen Kontrastmit·= tel A₉ B₀ C₀ Dp B₀ F₉ Q₉ E₀ I„ K₉ L₉ M₉ N_? 0^. P₉ Q und R mit denjenigen der oben erwähnten, strukturell nächstliegenden₀ vorbekann= ten Röntgenkontrastmittel S₀ T₉ U und V und ausserdem mit den bis= her am besten bewährten, vorbekannten Gallenkontrastmittel W_P Y und Z aufgeführt und verglichene Die Daten wurden in allen Fällen nach identischen Methoden und unter identischen äusseren Bedingungen bestimmtο

A: 4=(4=N-α·=Carboxyρropyl·carbamoyl=>2 „ 3 ρ 5 _D 6~tetraj od=benzoyl) «= morpholin

B: 4= (4-»N~a~Carboxybuty:kcarbainoyl=>2 „ 3 ₀ 5 _g 6~t e tra j od=>benzoyl )=» morpholin

C: 4= (4"N-»a«Carboxy-Y-=methyl'butylcarbainoyl-'2 „ 3 ρ 5 ₉ 6=tetra j od~ benzoyl)-morpholin

D: 4= (4"N~Methyl=N»carboxymethylcarbamoyl=>2 ₀ 3 ₀ 5 0 6~t e t ra j odbenzoyl)-morpholin

B: 4^(4=7-Carboxy~piperidino»carbonyl«2 ₀ 3 _g 5 ₀ 6-tetraj od-benzoyl)-morpholin

F: 4~[4"(2 "«Carboxy-'pyrrolidino) «carbonyl- 2_ö3o5_P6~'tetrajodbenzoyl]-morpholin

ö: ß-(4«N«Methylcarbamoyl»2 ₁3₀ 5₀6-tetrajod-benzoyl)· amino= α-phenyl-propionsäure

87/INT 009835/1990 „./,-

H: l-(4»ü

2=carbonsäure

I: N= (4=*N⁹ »Carboxyme thylcarbamoyl=2 ₀ 3 „ 5 „ 6«tetra j od«benzoyl) -N=* methyl=amino=essigsäure

K: ß=(4^c=N-Carboxymethylcarbamoyl-2 _g 3 ₅ 5 ₀ 6-tetra_y1od=benzoyl )^ amino-a-äthyl^propionsäure

1: ß=(4^N~Carboxymethylcarbamoyl~2_s,3 ₀ 5 ο ß-tetrajod^benzoyl )=· amino-a-'phenyl-propioneätire

M: N-=(4=N⁵-Carboxymethyl-carbamoyl=2₉3_l?5o6"=tetrajod-=benzoyl)~N=- äthyl=amino=essigsäure

N: N■=(4~N⁽'=Carboxymethyl·carbamoyl'=·2₉3p5₀6<=tθtra„jod-benzoyl)'=N= benz^yl^amino-essigsäure

0: l=(4='N-0arboxymethyl·carbamoyl-2 _B 3_B 5 _y 6=tetrajod=benzoyl )-pyrrolidin=2-carbonsä\ire

Pi ß==[4~(N==Methyl==N==carboxymethyl)~carbamoyl-2o3!j5p6-tetrajod= benzoyl l-amino^a^äthyl^propionsätire

Q: ß~ [4=(2' =Oarboxy=pyrrolidino )=carbonyl-2 ₉ 3 _P 5 ₀ 6~tetra j odbenzoyl j-amino-a^äthyl-'propionsätire

R: 1== [4~ (N~Me thyl~N~carboxyme thyl) ~carbamoyl~2 ₉ 3»5 _y 6=t e tra j odbenzoyl]-pyrrolidin^2-carbonsäiire

S: Tetrajlod^phthalBäure

T: Tetrajod-phthalsäure-mono««morphplid (deutsche Patentschrift Nr 1°112°251)

U: Tetrajod=tere-phthalsäure (amerikanische Patentschrift Nr 2°247'880)

V: N₉N"-Tetrajod-tere-phthalsäure-di-glyoid (deutsohe Patentschrift Nr l^e066«707)

87/INT «o/o,

009835/1990

W: Adipinoyl-bis=(3=carboxy-=2p4p6-tr±jod-anilid) [Iodipamide / Adipiodone]

Y: (

[Acidum ioglycamicum]

a=Athyl~ß»(3=amino-2_p4p6~trijod~phenyl)~propionsäure [Acidum iopanoicum]

Tabelle I

	Toxizität	cn	Ausscheidung des Kontrast	Harn	Galle/Harn
	TtT	50 Maus	mittels in Je der ioVn»Ein~	39	0₉77
Verbindung	Uh mg/kg	ioV*^):L	gäbe von 100 mg/kg Kanin chen nach 3 h«	25	Ip52
	per os	2200	Galle	23	2p83
	>4000	1600	30	7	4,1
A	>8000	1400	38	8	4,5
B	^8000	720	65	18	2_P5
C	3350	1050	29	2₉7	6,3
D	3330	1420	36	40	0,75
£	>4000		45	40	0_P75
P	>8000	7000	17	15o5	3o8
G		7400	30	28	In 07
I		2800	31	34	1_B85
K		7300	59	42	0₉97
L		3780	30	32	IpOl
M		6400	63	34	I₀I
N		MOOO	41	28	Ip27
O		MOOO	33p5
P		MOOO	37o5	41	0_p27
Q		100	35_P5	80	O₅O25
R		670		55	0₀44
S		5300	11	38	0₀98
T		6000	(X)	41	Op73
U	>10000	2400	24	13	2ol5
V		4200	37
W .		285	30
Y	1540	28
Z

Injektionszeit = 30 Sekunden

87/INT

0 0 9 8 3 5/1990

Tabelle II

	Cholezystographie:	zystogre von 0 I iund (1) ι mg Test ,6 mg oi 1 h.	O	1	Indizes nach Hop al L	2,7	pe * erabreic zw. Dosis g intrav 8 h.	tiung von s entspr. enös 24 h.
Verbin	Chole Werte beim 1 a) IOC b) 165	iphische >is maxim ,bei der :substanz rganisch 2 h.	0,5	1	dl *r Katze ( /kg intr gebunder 4 h.	3
dimg	2/a	Mittlere		3	2) nach V avenös, b iem Jod/k 6 h.	2	2,7
A	2/a	1 2,5	2,5 3	Bewertung =2,8	3,5 3	3,5
B	2/a	1 2	1,5 2,5	2,5	2,5 3,5
C	l/a	2	2	2,5	3	3,25 3	->
F	2/a 1/b	2,5	3	3,5	3	2,5 3,5	2
H**	2/a 1/b	2 0,5	2,25 1	3,25 3	2,25 2	2	1,5
I	l/a		1,5	2 3		3,5	0,5
K	l/a		0,5	3		1,75 2,5	1 2
L	l/a 2/a		1,5	3	2	3	2,5
M	2/a		1	2,25 1,5	1,5	2,5	1,5
N	2/a		1,5	2,5	2	2	0,5
O	l/a		0.5	2		1
P	l/a	0,5 0,5	1 0,75	2	1 2	2	0.5
Q	l/a	0	0,5	1,5	2,5	0,5	0
R	l/a		2		1,25 2.5	0,5
V	l/a 2/a	0.5	3
Y	2/a	1 1,25
Z	1,75

Erläuterungen:

* Die Schattendichte und Qualität der Kontrastabbildung wird nach einem definierten Massstab bewertet! 0 « negativ, 1 ^β schwach, 2 = genügend, 3 = gut, 4 = ausgezeichnet. Siehe J.0, Hoppe, J. American Pharmaceutical Association, Sei Ed. 4S₁ S. 368 - 379 (1959).

** Verträglichkeit von Substanz H: DL50 i.v. ^β 2300 mg/kg Maus.

87/INT

0 0*9 835/1 990

Der weit bessere Bilitropismus der erfindungsgemäss erhaltenen Ver=- bindungen A bis R gegenüber den vorbekannten Tetrajod-phthalsäure= Derivaten S₉ T₀U und V ist augenfällige

Die Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen sind auch denjenigen der bewährten? konstitutionell aber nicht vergleichbaren Röntgenkontrastmittel W₁, Y und Z in der Regel mindestens ebenbürtig? in einigen Fällen und Belangen sogar überlegenο

Auch die Verbindungen A₃ B₀ I₉ K₉ M, M„ Oo P₉ Q und R₉ bei denen im Kaninchentest die chemisch bestimmte spezifische Gallenkonzen= trierung =·■ siehe Galle/Harn-Quotienten - vergleichsweise etwas knapp ausgefallen ist„ erzeugen gute Kontrastabbildungen der Gal<~ lenorgane^

Die Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel₀ welche als schat=· tengebende Komponenten die neuen,, asymmetrischen Tetrajod-tere« phthalsäure~di"amide der allgemeinen Formel I₉ deren Salze oder Ester enthalten^ ist dadurch gekennzeichnet«

dass man ein reaktives Säure=derivat der Tetrajod-tere=· phthalsäure in beliebiger Reihenfolge mit primären oder sekundärenρ nicht identischen Aminen der allgemeinen Formeln

^R_{1 N} H--—~5

H-M. ; II und H-N-Alkylen-COOR⁰ IH₀

worin R^ und R Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Aralkyl-gruppen«, R2^e eine niedere Alkyl- ₉ Carboxy=alkyl- oder Ester-alkyl=gruppe₀ Alkylen ein gerades„ verzweigtes oder durch eine Aryl-gruppe substituiertes zweiwertiges Alkylen=radikal und -GOOR⁵ eine Carboxyl»»,, Carbo^rlat- oder Ester-gruppe darstellt,, die Radikale

• ^Rl "ν ι !

™M. / Ha und -N-Alkylen- IUa

^VR₂^'^/

009835/1990 87/IHT „oA c.

jo

auch ρ nicht identische- un'substituierte oder durch eine Garboxyl=p Carboxylate oder Carbonsäure~ester<=gruppe sub=· stituierte Morpholino=? Pyrrolidino= oder Piperidino~resi;e darstellen können ₉ umsetzt und => soweit erforderlich = vorhandene Estergruppen verseift

und danach die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel " jeweils in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet_P etwa durch Salzbilclung oder durch Mischen mit einem oder mit mehreren Ingredienzien _σ

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I benötigt entsprechend deren Struktur 2 Umsetzungen in 1 und in 4 Stellung des Tetra3od-tere~phthalsäure«=fflolekülSo

Man kann durch Umsetzung eines reaktiven Säure~derivates der Ietrajod=tere=phthalsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel. II <= siehe weiter vorn ~ zunächst ein Tetrajod~tere=phthalsäuremono^araid-derivat der allgemeinen Formel

worin X einen reaktiven Säure-rest bedeutet und R- und R₃ ⁰ bzw, =N^ 1 die weiter oben definierte Bedeutung haben, herstellen

und dieses durch Umsetzung mit einem Amin der Formel III in die» gewünschte Verbindung der Formel I Überfuhren-

87/INT

009835/1990

'•■Σ3Τ"=

Man kann aber denselben Enderfolg auch erzielen,, indem man ein reaktives Säure~derivat der Tetrajod-tere^phthalsäure zunächst mit einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt und danach das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel II in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführte

Für die beschriebenen Umsetzungen mit Aminen kommen als geeignete reaktive Säure-derivate der Tetrajod~tere=phthalsäure vorzugsweise in Betracht:

deren Anhydride mit anorganischen und organischen Säuren,, wie beispielsweise mit

Halogenwasser stoff säuren (Tetra j od=t er e~phthaloyl=>di~ehlorid ₀ =di=-bromid₀ ~di=,iodid)n mit

Fhosphorsäuren (z/Bo Tetra;jod=tere=phtha!oyl^di-=pho8phite) _p mit Carbonsäuren (zoB., lo^Bis-iacyloxycsrbcnyl^^Soö^tetrajod= benzole) oder mit Kohlensäure~halb=estern (ζ r B „ 1,4-Bis= (alkoxy carbonyloxycarbonyl) -2 „ 3 _p 5 <? 6-t e tra j od-benzole)

Der reaktive Säure»rest X in der Formel IV bedeutet demnach den Säure^rest einer anorganischen oder organischen Säure wie -Cl₀ -Br₀ -J₀ einen Phosphit=rest₀ den Azid«rest_P einen Acylozy->rest oder einen Alkoxy=carbonyl«=oxy=rest _a

Ueber die Herstellung und die Eigenschaften der neuen schattengebenden Verbindungen orientieren die folgenden

87/INT

008835/1990

SU BSTANZBiRISPIELF.:

B e i s ρ i e 1_ 1:

4«(4-N-rt-Carboxybutylcarbamoyl~2,3,5,6-tetrajod»benzoyX)-morpholin

a) ΐetra_tiod-'tere-plltha^8^ίiure-Ίnono7morphol·idl

Zu einer Lösung von 14|12 g Tetrajod-tere-phthaloyl-di-chlorid (0,020 MoI) in 154 ml Dimethylformamid werden bei 20° C 3,4$ g Morpholin getropft. Nach einer Reaktionszeit von 30 Min. wird soviel Tiiswasser zugesetzt, dass die entstehende Fällung vollständig ist. Durch Zusatz von 2 N Salzsäure wird die Suspension mineralsauer gestellt und anschliessend genutscht. Der scharf getrocknete Nutschenr-'ickstand (14,56 g), bestehend aus einem Gemisch von 4-(4~Chlorformyl«2,3»5f6=tetrajod~benzoyl)~morpholin, wenig Tetrajod-tere-phthalsiure-di-morpholid und unverändertem Tetrajod-=tere=phthaloyl=di-chlorid wird in 250 ml Chloroform gelöst und mit total 30 ml konzentrierter Schwefelsäure extrahiert. Aus der Chloroformphase werden nach Waschen mit Wasser und T!in~ dampfen zur Trockene 6,4 g reines Tetrajod-tere-phthalsiure-di-chlorid zurückgewonnen.

Die Schwefelsäure=Lösung wird auf Eis gegeben, wobei eine feinkristalline Füllung entsteht, welche abgenutscht und mehrmals mit Wasser gewaschen wird. Diese aus viel Tetrajod«tere-phthal~ s^:iure~monO"m©rpholid und wenig -di-morpholid bestehende Fällung wird mit soviel 1 N Natronlauge (52 - 54 ml) in der Siedehitze behandelt, dass ein pH-Wert von B,5 - 9 erreicht wird. Das ungelöste Di-morpholid wird nun in der Hitze abfiltriert und aus dem Filtrat durch Versetzen mit einem Ueberschuss von Salzsäure

87/CH ../..

009835/1990

BADOfWQfNAL

-3.3 ~

das Tetrajod-tere-phthalsSure-mono-morpholid freigesetzt und ausgefüllt.

Wenge: 6,1 g

Mikroschmelzpunkt: 193 - 198° C
Tilementaranalyse: ber. für C. «Hg-J-NO-. IHgO

C: ber.: 19,0#j - gef.ι l8_f9#. J: ber.: 66,97'; gef.: 66,475.

Tetrajod^tere-phthalslure-mono-Hnorphoiid kann nötigenfalls durch Kristallisieren seines relativ wenig wasserlöslichen Natriumsalzes gereinigt werden.

b) 4-(4~Chlorf orm.vl-2.3.5.6-tetra.lod~benzo.vl)-morpholin

. 5 g Tetrajod~tere»phthalsäure~mono-morphoiid werden mit 10 ml Phosphoroxichlorid und 6 g Phosphorpentachlorid vermischt. Bei einer Temperatur von 100 =-- 105° C wird während 2 Std. chloriert, wobei eine nahezu klare Lösung entsteht. Unter vermindertem Druck wird diese eingedampft und der Rückstand vorsichtig auf Eis ausgetragen. Das entstandene rohe Säurechlorid wird gereinigt durch kurzes Suspendieren in verdünnter, warmer, wässeriger Natronlauge, wobei noch nicht umgesetztes Tetrajod-terephthalsäure-mono-morpholid gelöst wird. Die heisse Suspension wird genutscht und reichlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhalt man 4,4 g (= 88^ der Theorie) chroraat©graphisch reines Produkt vom Schmelzpunkt 260 265° C.

Elementaranalyse: ber. für C-gHgClJNNO,

Gt ber.: 19,0#,- gef.: 19,3#. Gesamthalogen: ber.: 5 Aquiv./Mol.

gef.: 4,9 Aquiv./Mol.

87/CH ../..

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c) 4-(4°N-<r°Carboxybut.vlcarbamoyl-2 _f 3.5 , 6-1 etra.iod~benzoyl ) -morpholin

Ein Gemisch von 12,5 g 4~(4~Chlorformyl~2,3,5,6~tetrajod-benzoyl)~ morpholin in 190 ml Birne thy l-formamid und 5,41 g DL=>Norvalin in 41,5 ml 1 N Natronlauge wird während 4 Std. bei 100° C gerührt. Nach Versetzen mit 700 ml verdünnter Salzsäure (enthaltend 45 ml 1 N Salzsaure) wird die entstandene Fällung bei 0° G genut3cht und mit Wasser tüchtig gewaschen. Man erh^;ilt nach Lösen in wässeriger Natronlauge, Klarfiltrieren und Fällen mit einem Salzs^:iure-

überschuss 11,6 g Produkt, welches durch Umkristallisation aus

It

55 ml Äthanol gereinigt wird.

Ausbeute: 9,5 g (= 69$ der Theorie)

Schmelzpunkt: 27$ - 2So⁰ C .

Elementaranalyse: ber. für ^G^Y^H^g^J4^N2°5

C: ber.: 24,4$; gef.: 24,4^. J: ber.: 60,6$; gef.: 60,8$.

Dünnsehichtchromatogramm auf Kieselgel: H_f = 0,90 (Aceton/Chloro-

form/Eisessig =5:4:1).

Die Verbindung ist unlöslich in Wasser, wenig löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, leicht löslich in Dimethylsulfoxyd.

Salze: Löslichkeit in Wasser von 20° C:

Natriumsalz: 33$ (g/V)

N-MethyIglukaminsalz: 30$.

87/CH ../..

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tar

S ÜLi.JLiLi ILi ²I

4~( 4-N-oi-Carbo3ty-V-niethylbutylcarbamoyl-=2,3,5,6-tetra jod-benzoyl)= morpholin

Eine Lösung von 25,0 g 4-(4-Chlorformyl-2,3_>5,6-tetrajod-=benzoyl)~ morpholin und 395 ml Dimethyl-formamid wird mit 10,82 g L-Leucin und 82f5 ml 1,0 N Natronlauge vermischt und während 3 Std. bei 100° C zur Reaktion gebracht.

Die Reaktionslösung wird mit 400 ml Wasser und 50 ml 2 N Salzsäure versetzt und der beim Abkühlen entstehende Niederschlag bei 0° C genutscht.

Durch Kristallisation aus 440 ml Äthanol:Wasser (1:1) werden 12,3 g (= 44,5$ der Theorie) eines chromatographisch reinen Produktes erhalten.

Schmelzpunkt: 282 - 283,5° C₀
Elementaranalyse: ber. für ^ci8^H20^J4^N2°5

- C: ber.: 25,3f>; gef.: 25,4$. J: ber.: 59,7#| gef.: 59,9$.

DUnnschichtchromatogramm auf Kieselgel: R^, = 0,91 (Aceton/Chloro-

form/Eisessig =5:4:1).

Die Verbindung ist unlöslich in Wasser, löslich in niederen Alkoho=

(I

len, in Aceton und in Eisessig, kaum löslich in Athern und Kohlenwasserstoffen.

Salze: Löslichkeiten in Wasser von 20° C:

Natriumsalz: 25$ (g/V)

N-Methylglukaminsalz: 20$.

87/CH -../..

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„ TJTi-_

Beispiel 3:

4-= (4=N-«t«Carboxypropylcarbamoyl-2,3,. 5,6-ΐ e tra jod~benzoyl) -morpholin

Die Lösung von 10,1 g 4~(4~Chlorformyl-2,3,5,6»tetra;jod==benzoyl)~ morpholin und 3,43 g DIr=o2-Aminobutt er säure in 150 ml Dimethylformamid und 33,3 ml 1,0 N Natronlauge wird 3 Std. bei 90° C gerührt. In der Hitze wird nun 120 ml verdünnte Salzsäure (enthaltend 40 ml 1 N Salzsäure) zugesetzt. Das beim Kühlen auf 0° C kristallisierte Rohprodukt (10,1 g) wird abgenutscht. Gereinigt wird die Säure, indem deren Natrium~Salz-Lösung klarfiltriert und danach mit

ti · ·

einem Salzs"äure=>Uberschuss behandelt wird. Die ausgefallene Säure wird getrocknet. Man erh'ilt 7,75 g Produkt, welches noch aus 85 ml Chloroform umkristallisiert wird.

Ausbeute:	5,1	g (-	46,59s der	°16^H16^J4^N2	Theorie)	23	*
Schmelzpunkt:	268	- 271° C.	: 23,3?;		62
Elementaranalyse:	ber.	für	s 61,6$;	°5
	.C:	ber.	gef.:	,496.
	J:	ber.	gef,:	,Of*.

DUnnschichtchromat ο gramm auf Kieselgel: R_f = 0,94 (Aceton/Chloro-

form/Eisessig = 5s4:1).

Die Verbindung ist unlöslich in Wasser, wenig löslich in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln, etwas löslich in heissem Methanol.

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4- (4~N~Methyl~N~Carboxymethylcarbamoyl~2,3,5» 6-tetra jod-benzoyl) morpholin

21,3 g Sarcosin-äthylester werden in 300.ml Chloroform mit 34,0 g 4-(4~Chlorformyl-=2,3,5,6-tetrajod="benzoyI)-morpholin während 5 Std. bei Rückflusstemperatur acyliert.

Nach Extraktion der Chloroformlösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser wird zur Trockene eingedampft (3O_s5 g).

Der Rückstand besteht aus dem Ester C₁₁ „EL*,J-N₀Oc-.

17 2o 4 2 5

Elementaranalyse: C: ber.: 24,3$; gef.: 24,2$.

N: ber.: 3,34#; gef.: 3*O8$.

Der rohe Ester wird in einer Lösung von 65 ml 3 N methanolischer Natronlauge, 135 ml Methanol und 54 ml 1 N wässeriger Natronlauge bei Siedetemperatur hydrolysiert, wobei das Natriumsalz des Produktes ausfüllt. Nach Nutsche« und Waschen mit wenig Methanol wird in reinem Wasser gelöst und die klare Lösung mit einem Überschuss von 2 N Salzsäure versetzt. Das dabei ausgefallene Produkt ist chromatographisch rein.

Ausbeute: 17,4 g (= 48$ der Theorie).

Schmelzpunkt: 287 - 289° C,

Dünnsehichtchromatogramra auf Kieselgel: R- - 0,4 (Aceton/Chloro-

form/Eisessig =■· 5:4:1).

Die Verbindung ist unlöslich in Wasser, sehr wenig löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, etwas löslich in heissem Methanol.

87/CH ../..

009835/1990

4-=(4=V~Car^>boxy-piperidino=carbonyl-2 ₉ 3,5, 6=tetrajod-»benzoyl)-» morphoiin

18,95 g (= 0,025 Mol) 4~(4-Ghlorfomyl~2_?3,5,6~tetrajoa~benzo-l) ·■ morphoiin sowie 17,3 g Piperidin-4-carbonaäurelthylester (= O_f.ll in 260 ml Dioxan gelöst werden 2 Std. auf 70° C erhitzt. Es

werden 275 ral Wasser zugetropft und dann wird auf 0° G gekühlt. 29»65 g des gebildeten Esters scheiden sich in reiner Form aus. Dieser Ester wird in 250 ml Dioxan mit 100 ml 2,85 N methanolischer Natronlauge und 40 ml Wasser in der Siedehitze verseift. Nach Zugabe von weiteren 150 ml Wasser wird mit 400 ml 2 N Salzsäure die Säure freigesetzt, welche bei 0° G genutscht und mit Wasser gewaschen wird.

Ausbeute: 24,07 g (= 55$ der Theorie). Schmelzpunkt: 304 - 306° C.
Aquivalentgewicht: ber.: 85Oj gef.: 848.

DUnnschichtchromatögramm auf Kieselgel: R^ =0,64 (Aceton/Chloro-

form/Eisessig =5:4:1).

Die Verbindung ist unlöslich in Wasser und den meisten organischen Lösungsmitteln.

87/CH ../..

009035/1980

BAD ORIGINAL

A -

4-[4-(2 * -Carboxy-pyrrolidino)-carbonyl-^,3,5,6-tetrajod-benzoyl]-morpholia

Eine Mischung von 37,85 g (0,050 WoI) 4~(4-Chlorformyl-2,3,5,6» tetrajod-benzoylKmorpholin, 12,9 g (0₉090 TiToX) L=Prolin^:ithylester, 5,05 g Triäthylarain und 250 ml 1,2 Dichlorathan wird w-ihrend 12 14 Std. bei Rückflusstemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird nach Erkalten mit 3x je 200 ml 0,2 N Salzsäure und anschliessend mehrmals mit Wasser extrahiert. Die über Natriumsulfat getrocknete klare Lösung wird vollständig ein-

gedampft. Der hellbeige Rückstand wird aus 100 ml Äthanol unikristallisiert.

Ausbeute: 32,85 g (= 76$ der Theorie) 4»[4=(2^t~Carb^:ithoxy-pyrro~

lidino)-carbonyl-2,3,5, ö-tetrajod-benzoylj-morpholin. Schmelzpunkt: 231 - 232° C.

Bei diesem Ester handelt es sich um ein Gemisch von 2 Isomeren ! 28,0 g des erhaltenen Athylesters werden verseift, indem die Suspension in 150 ml Äthanol bei Siedetemperatur langsam mit 50 ml 1,0 N Natriumhydroxyd~Lösung versetzt wird, und die entstandene klare lösung nach Verdünnen mit 100 ml Wasser 1/2 Std. am Rückfluss leicht gekocTit wird. .

Die nahezu farblose Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Warger gelöst und nach TLHren mit Aktivkohle mit einem

Überschuss an 2 N Salas'iure versetzt. Die gefüllte Säure wird abgenutscht und mit Wasser chlorid-frei gewaschen.

Ausbeute: . 22,1 g (= 8l£ der Theorie)

Sintert bei >230° C, zersetzt sich bei 275° C.

DUnnschichtchromatogramm auf Kieeelgel: 2 Isomere R_f = 0,67 und 0,76

(Aceton/Chloroform/Eieeesig β 5:4:1). Aequivalentgewicht: ber. für C₁₇H₁₆J₄N₂O₅ = 836 ; gef«= 835,2

009835/1990 "^Λ*

ILf-i-S ILiJLi -.JZ^:

4-(4-N~y-Carboxypropylcarbamoyl~2, 3₁5,6~tetrajod-benzoyl)-morpholin

Zu 6,98 g (= 9 mM) 4=(4~Chlorformyl~2,3,5,6~tetra;jod-benzoyl)-morpholin in 80 ml "Dimethyl-formamid wird eine Lösung von 2,48 g (= 24 mM) y- Amino buttersäure in 24 ml 1,0 N Nat on lauge gefügt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Std. bei 100° C wird die Reaktionsmischung mit 200 ml 0,15 N wässeriger Salzsäure versetzt. Nach Filtration bei 0° C werden 6,26 g Säure erhalten, welche durch Erhitzen in Aethanol gereinigt wird. .

Ausbeute: 5,5 g (= 74^· der Theorie). Schmelzpunkt: 268 - 271° C.
Elementaranalyse: ber. flr ^Gi6^15^JA^2⁰5

G: ber.: 23,3$; gef.: 23,5$. J: ber.: 61,6$; gef.: 61,4$.

Dlinnschichtchromatogramm auf Kieselgel: P- =0,94 (Aceton/Chloro-

form/Eisessig = 5:4:1).

Salze: Löslichkeiten in Wasser von ca 20° C:

Natriumsalz ί

N-Me thy Iglukaminsalz ^ 10$.

87/CH .·/·.

009835/1990

BeispielS:

4-(4~N-/-Carboxyäthylcarbamoyl"2,3,5,6-tetrajod-benzoyl)"=morpholin

Ein Geraisch von 34,9 g 4-(4-Chlorformyl-2,3,5,6~tetrajod-benzoyl)~ morpholin und 10,7 g ^«Alanin in 350 ml Dimethyl=--formamid und 120 ml 1,0 N wässeriger Natronlauge wird 3 Std. auf 105° Q erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird wlt 70 ml 2 N Salzsäure und 200 ml Wasser versetzt, wonach beim Abkühlen auf 0° C Kristallisation eintritt. j Die rohe Säure wird mit Wasser gewaschen, in verdünnter, wässeriger Natronlauge gelöst (pH λΊΟ)" und nach Klären mit 130 ml 2 N Salzsäure versetzt, wobei das Produkt als weisser, feinkristalliner Niederschlag ausfällt.

Die Umkristallisation aus einer heiss gesättigten, methanolischen Lösung ergibt ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 275 - 28l° C.

Ausbeute: 20,7 g (= 55$ der Theorie). Riementaranalyse: ber. für C₁CH₃*J.NpOc · -CH^OH

C: ber.: 22,9$; gef.: 23,1$. J: ber.: 60,4$; gef.: 60,3^·

DUnnschichtchromatogramm auf Kieselgel: TC-, = 0,91 (Aceton/Chloro-

form/Eisessig « 5:4:1).

Salze: Löslichfceiten in Wasser von ca 20° Cs

Natriumsalz: 4$ (g/V)

N=Methylglukarainsalz:

009835/1990

4~(4~N~Carboxymethylcarbamoyl~2,3,5,6~tetrajod~benzoyl)=morpholin

"Eine Lösung von 34,9 g (= 0,045 Mol) 4~(4~Chlorformyl-2,3,5,6~tetra~ ;jod-benzoyl)-morpholin und 8,1 g Glycin in 108 ml 1 N Natronlauge und 400 ml Dime thy l-formamid wird w'ihrend 3 Std. auf 100° C erhitzt. Durch Zusatz von 60 ml 2 N Salzsäure und 90 ml Wasser wird das Produkt ausgefällt. ·

Ausbeute: Schmelzpunkt: Analyse:

29,7 g (= 83?* der Theorie) 292 - 295° C.

ber. für 0..H₁₀J-N₀O 14 12 4 £

Aquivalentgewicht: ber.: 796; gef.: 790. C: ber.·. 21,1$,· gef.: 21,

ber.:

gef.:

Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel: H- » 0,8l (Aceton/Chloro-

fomv/Eisessig « 5:4:1).

4-N-Methylcarbamoyl-2,3,5,6-tetra jod-benzoyl-aminoesaigsäure

a) 4-°N~Methylcarbamoyl~2.3.5.6~tetra.iod-~benzoyl-chlorid

Eine siedende Lösung von 19,8 g letrajod-tere-phthalsaure-di-Chlorid in 315 ml Chloroform wird mit 5,2 g 33$igern Methylamin in Chloroform versetzt. Nach 40 Win. führen bei Siedetemperatur wird genutscht und mit Chloroform gewaschen. Das Nutschgut wird mit total 250 ml Dioxan bei Siedetemperatur extrahiert und die

8?/CH

• */ · t

009835/1990

BAD

2i _

Dioxanlösung angchliessend bis zum Sirup eingeengt. Beim Behandeln mit Aceton kristallisiert das rohe Produkt aus und wird aus 140 ml Dimethyl-formamid und 400 ml Aceton umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 288 - 291,5° C

Ausbeute: 12,6 g (= 64$ der Theorie).

b) 4~N-Methylcarbamoyl-2.3*5.6-tetra.1od-benzoyl-°aminoessigsäure

Die Suspension von 14,0 g 4-N=Methylcarbamoyl-»2,3,5,6-tetrajodbenzoyl-chlorid und 4,53 g Glycin in 200 ml Dimethyl-formamid und 60 ml 1,0 N Natronlauge wird während 6 Std. bei 105 - 108° C gerührt. Zur klaren Reaktionslösung werden langsam 80 ml Salzsäure (1:1) getropft und danach abgekühlt. Die entstandene Suspension wird bei 20° C abgenutscht und das Rohprodukt wird mit 25 ml wässerigem Dimethyl-formamid (1:1) gewaschen. Nach Lösen des Rohproduktes in 45 ml heissem Dimethylformamid fällt reines Produkt als feinkristalliner Niederschlag aus, welches nach Nutsehen und Waschen mit Acylacetat im Vakuum bei 100 - 120° C getrocknet wird.

Ausbeute: 18,05 g (= 61$ der Theorie).

Schmelzpunkt: >32O° C* ' A

Elementaranalyse: ber. für C₁-HoJ^N₀O.

* C: ber.: 17.9$· gef.: l8,l#.

*^ψ J: ber.: 68_f6#j gef.: 68,6?5.

Dünnechichtchroraatogramm auf Kieaelgel: R^. β 0,7 (Aceton/Chloro-

fbrra/Eieesaig« 5:4:1).

Ö7/CH ../..

009835/1990

N-( 4-N* - ?!ethylcarbamoyl«2₁3,5, β-tetra jod-benzoyl) -N-methyX-amino=essigsäure

21,04 g (0,03 MoI) 4-N-=Methylcarbamoyl-2,3,5_f6-=tetrajod-benzoyl-chlorid werden bei 20° C in 500 ml "Dioxan gelöst. Diese Lösung wird mit 14,1 g Sarcosin-äthylester versetzt und wahrend ca 42 Std. bei 20 - 25° C gerührt. Anschliessend wird noch 3 Std auf 8o° C er= hitzt. Nach dem Abkühlen auf "Raumtemperatur wird durch Zusatz eines Überschusses von -"ätherischer Salzsäure der nicht umgesetzte Sarcosin-äthylester als Iiydrochlorid ausgefällt. Nach Filtration wird die Dioxan-Lösung zum Sirup eingeengt und das erhaltene Produkt durch Zusatz von Di-athyläther zur Kristallisation gebracht. Das abgenutschte Produkt (= 23,8 g) wird aus 300 ml Methylethylketon -umkristallisiert.

Menge: 13,8 g (= 57,59? der Theorie) N-(4-N'-Methyl-'

carbamoyl-2,3,5,6~tetrajod-benzoyl)-N-methyl-aminoessigsäure-äthylester.

Schmelzpunkt: 126 -> 137° C (sintern;

233 235° C (schmelzen).

Dieser Ester wird in heisser methanolischer Natronlauge verseift. Während dieser Reaktion wird portionenweise Wasser zugesetzt, derart, dass stets eine klare Lösung vorliegt. Nach ca 15 Min. Rückflusskochen wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit einem überschuss von Salzsäure die freie Säure ausgefällt.

Ausbeute: 12,8 g (= 56$ der Theorie) Schmelzpunkt: 288 - 291° C.

87/CH ../..

009835/1990

ZT-

Elementaranalyse: ber. für ^σΐ2^Ιίιο^4^Γί2^Ο4

C: ber.: 19,1$J gef.: 19,3$. J: ber.: 67,3$» gef.: 67,2$.

DUnnschiehtchromatogramm auf tieselgel:* T?^ ~ 0,75 (Aceton/Chloro-

form/Eisessig » 5J4:1).

»Diese neue S'iure ist unlöslich in Wasser und sehr wenig löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln.

Das Natriumsalz und das N-Methylglukaminsalz bilden 20 = 25$ige Lösungen.

ß~(4-N-Methylcarbamoyl-2,3,5,6-tetrajod-benzoyli-amino-ci^phenyl= propions'iure

Einer Lösung von 35,0 g 4"N-Wethylcarbamoyl=2,3,5,6-tetrajod= benzoyl-chlorid (0,05 Mol) in 250 ml Dimethyl-formamid werden

14.5 g a^Phenyl-ztf-amino-propionsaure-athylester und 7,6 g Triäthylamin zugesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 1,5 Std. bei 90-9-5° C werden 600 ml Wasser und 100 ml 2 N Salzsäure zugesetzt, wobei ein braunbeiges Produkt ausfällt, welches bei 0° C abgenutscht wird. Die Kristallisation dieses Produktes aus einer Lösung von 150 ml heissem Dimethyl«formamid ergibt nach Zugabe von 250 ml Aceton

30.6 g (= 71,5$ der Theorie) des ^■°(4·='N'-'Methylcarbamoyl·-2,3,5,6-tetrajod-benzoyl)-amino-^-phenyl-propionsäure-äthylesters. Schmelzpunkt: 342 - 340° 0.

87/CH ../..

00 9 835/1990

»ι

27,0 g dieses Esters werden in 675 ml Äthanol suspendiert und bei Riic lcflusst emperatur langsam mit 450 ml 1 N Natronlauge versetzt. Die entstandene Lösung wird noch während ca 2,5 Std. am Rückfluss gekocht und nach Zusetzen von 50 ml Wasser auf "Raumtemperatur gekühlt. 15,1 g reines Natriumsalz von A-(4^N-Methylcarbamoyl·=· 2,3,5,6-tetrajod~benzoyl)-amino-<S-phenyI-propionsäure kristallin

sieren aus. Dieses Salz wird in Wasser gelöst und mit einem überschuss von Salzsäure (1:1) als freie Säure gefällt. Nach Nutschen und Waschen mit viel Wasser erhält man reine /3~(4=.N-=Methylcarba=> moyl-2,3,5,6-1etraj od-benzoyl) -amino-Ä-ph eny !-propionsäure.

Ausbeute: ca 13 g (= 35,5$ der Theorie) Schmelzpunkt: 301 - 303° C.
Elementaranalyse: ber. für ^ctR^H14^J4^N2

C: ber.: 26,0$; gef.: 26,2$. N: ber.: 3,4$; gef.: 3,6$. J: ber.: 61,2$; gef.': 61,:

Dünnschichtchromatogramm auf Tieselgel: R^, = 0,94 (Aceton/Chloro

form/Eisessig = 5:4:1).

l-f 4-=N-Methylcarbamoyl-2,3,5,6-tetrajod-benzoyl)=»pyrrolidin-2-carbonsäure

Eine Suspension von 28,0 g 4-N-Methylcarl>amoyl-2,3,5,6'tetrajodbenzoyl-chlorid und 11,51 g L-Prolin in 450 ml Dimethyl-formamid und 100 ml 1,0 N Natronlauge wird während 3,5 Std. bei 100 - 105° gerührt. Dabei entsteht eine gelbe klare Lösung. Nach beendeter

87/CH ../..

009835/1990

Reaktion wird mit einer Mischung von 1000 ml Wasser und 120 ml 1 N Salzsäure versetzt und auf 0° C gekühlt. Bei 51° C setzt die Kristallisation des Rohproduktes ein, welches abgenutscht und mehrmals mit Wasser gewaschen wird (21,2 g).

Il

Die Reinigung erfolgt durch Behandeln mit 150 ml heissem Athyl-

Il

alkohol, wobei wahrscheinlich eine Änderung des Kristallgefüges beziehungsweise der geometrischen Konfiguration eintritt. Nach

Il

Kutschen und Waschen mit Äthanol erhält man 17,2 g reine l-(4-N-Methylcarbamoy1-2,3,5,6-tetraj od-benzoyl)-pyrrolidin=^- carbonsäure.

Ausbeute: 17,2 g (= 55$ der Theorie). Schmelzpunkt: 220 - 221° C.
Elementaranalyse: ber. für ^cx4^Hx2^J4^N2°4

C: ber.: 21,6$; gef.: 21,

J: ber.: 65,1$; gef.; 65,

Dunnschichtchromatogramm auf Kieselgel: R« = 0,825 (Aceton/Chloroform/Eisessig =5:4:1).

Die neue Säure ist unlöslich in Wasser, löslich in siedenden niederen Alkoholen.

Das Natriumsalz dieser Säure bildet bis zu. 20#ige, das N= -Methyl-=· glukaminsalz bis 50#ige Lösungen.

87/CH ../.

009835/1990

iLiL*„fLILi..2 ϊ·= ¹Ii

Ν-( 4-N^l~Carboxymethyl~2,3₁5» 6-tetrajod-=benzoyl) -N-raethyi-amino-* essigsäure

a) 4~N"(Carbäthoxy-methyl)"Carbamoyl~2.3.5«6~tetra,iod-benzoyl"Chlorid

l8,0 g (0,0255 Mol) Tetrajod-tere~phthaloyl~di~chlorid werden in 8θ ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und mit 5,6 g Glycin-äthylester versetzt. Die "Reaktionsmischung wird 48 Std. bei "Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Suspension wird filtriert und der Rückstand mit 2 χ 20 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Das PiI= trat wird auf ein Volumen von 55 ml eingedampft und bei. Siedetemperatur mit 40 ml Petroläther (60 - 90° C) versetzt. Die ent= , standene weisse, voluminöse Suspension wird bei 20° C genutscht und mit 50 ml Tetrahydrofuran:Petroläther (60 - 90° C) 1:1 ge« waschen.

Man erhält so nahezu reines 4-N-(Carbäthoxy-methyl)=carbamoyl-2|3,5,6-=tetrajod«=benzoyl-chlorid vom Schmelzpunkt 231 ~ 233° C. Dieses Säurechlorid lässt sich aus Chlorbenzol Umkristallisieren (Schmelzpunkt: 234 - 236° C).

Ausbeute: 13 g (= 66$ der Theorie).

DUnnschichtehromatogramm auf Kieselgel: Ή-. = 0,8 (Hexan/Chloroform/Eisessig = 5:4:1).

b) N-(4-N'-Carboxymethyl"Carbamo.vl->2«3_P5.6-tetra.iod->benzoyl)~N-methyl-amino°essig8äure

36,9'g (0,045 Mol) 4-N-Carbäthoxy-methylcarbamoyl-2,3,5,6-tetrajod-benzoyl-chlorid werden in 360 ml Dimethyl-formamid auf 100° C erwärmt. Nach Versetzen mit 16,0 g Sarcosin-äthylester wird 2 Std. bei 100 ~ 105° C gehalten und danach die klare Reaktionslö-

^87/CH 009835/1990 "^/mm

ORIGINAL INSPECTED

sung auf eine grosse Menge Eis, dem ein Überschuss an Salzsäure beigefügt wurde, gegeben. Bas abgeschienene Rohprodukt wird nach dem Nutschen und Trocknen in 100 ml hexaeem Dimethyl-formamid gelbst- und durch Zugabe von 200 ml Aceton zur Kris tall isation gebracht.

Man erlrilt so 29,5 g N -(^N'-Carbäthoxy-methyi-carbamoyi-2,3,,5,6-tetraj od«benzoyl) -N-me vhyl- amino-= e ssigsäur e -äthyle st er vom Schmelzpunkt 227 - 229° C.

Bei 0° 0 wird genutscht und mit Aceton mehrmals gewaschen. Nach

if Suspendieren dieses Diesters in 215 ml Äthanol werden bei Rückflusstemperatur 104 ml 1,0 N Natronlauge zugetropft, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach ca 1 Std. wird zur Trockene eingeengt, der Rückstand in 200 ml Wasser gelöst und mit 130 ml 1 N Salzsäure die freie N"(4-N^l~0arboxymethyI~carbaraoyX=2_i3,.5_f 6~ tetrajοd-benzoy1}-N-raethy1-amino-essigsäure gefällt.

Ausbeute: . 22,3 g {= 62$ der Theorie).

Schmelzpunkt: 199 - 201° 0.

Analyse: ber. ^{fiir G} ₁3^Hi_O ^N2^J4^O6 Mol-Gew. : 798.

ti

Äquivalentgew.: ber.: 399; gef.: 398» 0: ber.: 19,6$; gef.: 19,7$.

J: ber.: 63 _? 6$; gef.: 63,5$.

Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel: T?„ = 0,488 (Aceton/Chloro-

form/TSisessig =- 5:4:1).

Die neue Säure ist kaum löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in siedenden niedrigen Alkoholen, in Aceton und in Eisessig.

Das Natriumsalz bildet bei Raumtemperatur bis zu 40$ige wässerige Lösungen.

87/CH ../..

0 0 9835/1990 BAD original

^B S i JLiL¹LiL^- 1^i

N- (4-N' =Carboxymethylcarbamoyl^2,3,5,6=tetrajod~benzoyl)~N~äthylamino-essigs^:i.ure

Die Lösung von 38,7 g 4~N~(Garbäthoxymethyl)~carbamoyl«2,3,5,6-tetrajod-benzoyl-chlorid, 13,1 g N~Athylaraino=essigs'4ure~^:ithylester und 5,0 g Triethylamin in 260 ml Dimethyl-formamid wird 4 Std. bei 100° C gerührt. Anschliessend wird die Lösung in 1500 ml Wasser und 250 ml 2 N Salzsäure gegossen, wobei ein feinkristallines Produkt P ausfallt. Nach dem Nut sehen und Waschen mit Wasser wird das rohe

Il

Produkt zweimal aus Äthanol umkristallisiert.

Menge: 19,2 g (= 44,3# der Theorie) N=>(4~N'-Garb'1.thoxy-

methylcarbamoyl-=2,3,5,6~tetrajod=benzoyl)~N~ *ithyl- araino-essigsture= ^thylest er.

Schmelzpunkt: 186 - 187,5° C.

15,0 g (0,017 Mol) dieses Diathylesters werden in 150 ml Äthanol erhitzt und mit 52 ml 1,0 N Natronlauge hydrolisiert. Nach Versetzen mit 2 χ -50 ml Wasser wird noch ca 1/2 Std. am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird danach zur Trockene eingedampft, in 200 ml Wasser gelöst und mit 6 ml konzentrierter Salzsäure mineralsauer ge- W stellt. Die dabei ausgefüllte N-(4-N^f-Carboxymethylcarbamoyl-2,3_t 5,6-tetrajod-benzoyl)~N-'4thyl~amino~essigs;iure wird abgenutscht und mit Wasser chlorid-frei gewaschen.

Ausbeute: 13,0 g (= 94,2$ der Theorie) Schmelzpunkt: 245 - 253° 0.

Elementaranalyse: ber. für C₁-H₁₀J-N₀O,-

14 l*i «l· <2 'O

C: ber.: 20,7#J gef.: 20,5$. J: ber.: 62,5#i gef.: 62,4$.

87/CH ../..

009835/1990

Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel: R_f - 0,40 (Aceton/Chloroform/

Eisessig = 5:4:1).

Die neue Säure ist unlöslich in Wasser, löslich in siedenden niederen Alkoholen, in Aceton, in warmem Athylacetat und in Eisessig..

Das Natrium- und das N~Methylglukaminsalz sind sehr leicht wasserlöslich

l-( 4=N"Carboxyme thy 1-c arbamoy 1-2,3,5,6~tetrajod-benzoyl)-pyrrolidin~ 2-carbonsäure

Eine Lösung von 26,5 g (0,0343 Mol) 4-N~(Garbäthoxymethyl)»carbamoyl« 2,3» 5,6-tetrajod-benzoyl-chlorid [= 4-(4«Chlbrformyl-2,3,5,6-tetrajod-benzoyl-amino-essigsäure-äthylester] _t 9»84 g L=Prolinäthylester, 2,50 g Triethylamin in 220 ml 1,2 Dichloräthan wird während 15 Std. auf 78 - 8o° C erhitzt. Nach Extraktion des fteaktionsgemisches mit 2x je 200 ml 0,2 N Salzsäure und 5x je 100 ml Wasser wird zur Trockene eingedampft. Nach 2-maliger Kristallisation aus einer heiss gesittig-= ten, ithanolischen Lösung werden 18,7 g (= 62,0^ der Theorie) chromatographisch reiner 1- (4-N-Carb "ithoxyrae thylcarbamoyl-2,3»5,6-t etrajod-benzoyl)-=pyrrolidin-»2-carbons^!iure->äthylester erhalten, welcher bei 138 -~ 143 C zu einer durchsichtigen Masse zusammensintert.

Verseifungt 5,90 g des so erhaltenen Diäthylesters in 30 ml Äthanol

werden erhitzt und innerhall· 5 Min. mit 30 ml 1,0 N Natronlauge versetzt. Die entstandene Lösung wird anschliessend noch mit 30 ml. Wasser verdünnt und 1,5 Std. bei Hückflusstemperatur gekocht. Nach Einengen wird der hochviskose Hückstand in Wasser gelöst und nach Klären mit einem Salzsäure-Überschuss versetzt. Die gefällte Säure wird genutscht und mehrmals mit Wasser gewaschen.

87/CH 009835/1990 ../..

ORIGINAL INSPECTED

Ausbeute: 4,90 g (= 90,5f der Theorie)

Schmelzpunkt: >230° C unter Zersetzung Aquivalentgewicht: ber. für W]CH₁₂ J A Cg. H₃O] ^{= 421}

gef.: = 418

Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel: R_f = 0,44 (Acetpn/Chloro-

form/Eisessig = 5:4:1).

Das Natrium- und das N-MethyIglukaminsalz sind bei Raumtemperatur spielend leicht löslich in Wasser.

~( 4-N~Carboxymethyl-carbamoyX-2,3,5,6-=te tra jod-benssoyl) äthy!-propionsäure

Man läset eine Lösung von 27,1 g (0,035 Mol) 4-N-Carb5ithoxy-raethyl-

It

carbamoyl-2,3,5;6-tetrajod-benzoyl~ch!orid₎₎ 10,2 g o<~Athyl»=/^-aminopropionsäure-äthylester und 3,5 g Triethylamin in 210 ml Dimethylformamid während 4,5 Std. bei 100° C rühren. Das auf "Raumtemperatur gekühlte Reaktionsgemisch wird auf 1000 ml Wasser und 150 ml 2 N Salzsäure gegossen. Die entstandene hellbraune Suspension wird genutseht. Gereinigt wird das Rohprodukt durch Umkristallisation aus einer Mischung von 55 ml Dimethylformamid und 330 ml Äthanol.

Ausbeute: 26,65 g (= 86$ der Theorie) P-(4~N-Carb'ithoxy-

methylcarbamoyl-2,3,5» 6-tetra j od-benzoyl) -aminooi-äthyl-propions-iure—lthylester.

Schmelepunkt: 300 - 302° C.

87/CH ../..

009835/1990

ORiGfNAL INSPECTED

Il

23 g dieses Diesters werden bei Siedetemperatur in 630 ml Äthanol mit 100 ral 0,5 N Natronlauge hydrolisiert. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Aktivkohle geklärt. Das klare Filtrat wird mit einem überschuss von 2 N Salzsäure versetzt; der entstandene feinkristalline Niederschlag wird mehrmals in siedendem Wasser auf geschlämmt.

Ausbeute: 19,0 g (= 80,55?· der Theorie). Schmelzpunkt: 293 - 295° C (unter Zersetzung). Elementaranalyse: ber. für ^σι5**14^J4^N2°6 " ^1H2⁰

C: ber.: 21,4$; gef.: 21,3$. J: ber.: 60,2$; gef.: 60,2#.

Dünnschichtchromatogramm auf fCieselgel: R» = 0,64 (Aeeton/Chloro-

form/Eisessig = 5s4:l).

Diese neue Verbindung ist unlöslich in Wasser und sehr wenig bis unlöslich in den meisten üblichen Lösungsmitteln.

Das Natrium- und das N-Methylglukarainsala sind sehr leicht löslich in Wasser ("

ß- (4~N~Carboxymethylcarbamoyl-'2,3,5,6--tetra jod-benzoyl)«amino-o(-phenyl-propionsäure

Bine Lösung von 27,1 g (0,035 WoI) 4-N-0arb^:tthoxy-methylcarbamoyl-2,3,5,6-tetrajod-benzoyl~chlorid, 13,6 g (0,070 Mol) o»=-Phenyl-/3~ amino-propionsäure-ithylester und 3,5 g (0,035 WoI) frisch

87/CH ../..

009835/1990

destilliertem Triethylamin in 175 ml Dime thy !-formamid wird während 12 bis 14 Std. bei 100° C gerOhrt. Die tiefrote Reaktionslösung wird sodann in eine Mischung aus 850 ml Wasser und 150 ml 2 N Salzsäure, ger'ihrt, wobei beige-rotes "Rohprodukt ausgefallt wird, welches nach dem Nut sehen und Trocknen aus 55 ml DirnethyI-

ti

formamid und 150 ml Äthanol umkristallisiert wird.

Ausbeute: 21,7 g (= 66,5$ der Theorie) /3= (4~N~CarbHthoxy«

methylcarbamoyl-2, 3»5,6-tetra jod--benzoyl)=amino-P c*-phenyl-propions^:iure~ithylester.

Schmelzpunkt: 297 - 300° C.

15,0 g des so erhaltenen Esters werden in 79,5 g konzentrierter Schwefelsäure unter leichtem Erwärmen gelöst. Nach Verdünnen durch Ausgiessen auf 15,8 g Eis wird die gebildete klare Lösung unter starkem Rühren bei 70 - 90° 0 in 950 ml 2 N Natriumlauge eingetropft. Nach einer Reaktionszeit von 15 Min. wird die Lösung geklärt und durch Zusatz von 100 ml 2 N Salzsäure die freie Säure ausgefällt, welche nach Nutschen und mehrmaligem Aufschlämmen in heissem Wasser getrocknet wird.

" Ausbeute: 11,4 g (= ^l i> der Theorie).

Schmelzpunkt: 288 - 289⁰ C (unter Zersetzung).

Analyse: ber. für ^ciq^hx4^J4^N2°6 i^ol.-gevi.: 874)

Aquivaltentgew.: ber.: 437» gef.: 431. C: ber.: 26,1$; gef.: 25,9$.

J: ber.: 58,1$; gef.: 57,6$.

DUnnschichtchromatogramm auf Kieselgel: R«. == 0,64 (Aceton/Chloro-

form/Eiseesig =5:4:1).

87/OH ../..

008835/1990

Diese neue Verbindung ist unlöslich in Wasser und wenig löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln.

Das Natrium·= und das N=Methylglukaminsalz sind dagegen sehr leicht wasserlöslich (*-

Bemerkung: Bei der Verseifung durch direktes Erwärmen in

alkoholisch/wässeriger Natronlauge entstanden immer 2 Isomere mit individuellen geometrischen Konfigurationen. Nach Lösen in konzentrierter Schwefelsäure und anschliessendem Verseifen ent= stand ein einheitliches, isomeren~freies Produkt.

87/CH - ../..

009835/1990

BAD ORIGINAL

N-(4-N»-Carboxymethylcarbamoyl-2,3,5,6~tetrajod-benzoyl)-N~benzyl~ amino-essigs^ure

Eine Lösung von 69 g (0,0892 Mol) 4-N-(Carb3.thoxymethyl)~carbamoyl-2,3,5,6~tetrajod-benzoyl«chlorid [= IM 4-Chloro formy 1-2,3,5,6-tetrajod-benzoyl-aminoj-essigs'^ure-^thylesterj , 34,46 g (0,1784 Mol) N~Benzyl~amino~essigsäure-äthylester und 9,03 g (0,0892 Mol) Tri-i thy larain in 800 ml 1,2-Dichloräthan wird während 9 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.

Die Reaktionslösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene verdampft. Der Rückstand (72,9 g, das sind 88$ der Theorie) schmilzt bei 170 - 176° C und besteht aus dem Dilthylester der im Titel genannten Verbindung. Dieser Ester wird gereinigt durch Auskochen mit Aceton, Auflösen in 45 ml heissera DimethyI-formamid und Versetzen

Il

der warmen Lösung mit 125 ml Äthanol, wobei Kristallisation eintritt.

Der reine N-(4~N*-Carb^:lthoxymethylcarbanioyl-2,3,5,6-tetrajodbenzoyiy-N-benzyl-amino-essigsiure-athylester schmilzt bei 197 199° 0.

Mikroanalyse: ber. für ^G23^H22^J4^N2°6 Mol.-Gew.: 930,11.

C: ber.: 29_f70#; gef.: 29,51#. J: ber.: 54,59^J gef.: 54,58$.

87/CH ../.

009835/1990

29,6 g (0,0318 WToI) dieses Diesters werden bei Siedetemperatur in 150 ml Äthanol mit 82,7 ml 1 N Natronlauge (0,0827 Mol) und Wasser • hydrolysiert. Die Reaktionslösung wird eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst und mit Aktivkohle entf=irbt und klarfiltriert. Durch Zusatz von 80 ml 2 N SaIasäure wird die freie Säure ausgefüllt. Diese wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen.

Menge: 24,85 g (= 89,3$ der Theorie). Schmelzpunkt: 173 - 175° C.

Analyse: ber. für C^^. J₄N₃Og.H₂O Mol.-Gew.: 892,02.

»t

Aquivalentgewicht: ber,:.446J gef.: 433.

C: ber.: 25,5896? gef.: 25,48$.

J: ber.: 56,92$; gef.: 56,83$.

H₂O: ber.: 2,-0296; gef.: 2,1$.

Dlinnschichtchromatogramm auf Kieselgel: R ~ = 0,55 (Fliessmittel:

Aceton/Chloroform/Eisessig=! 5:4:1).

Diese neue Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser, Aceton,

Athylacetat, Athern, Chloroform und Benzinen, dagegen leicht lös»

I»

lieh in warmem Methanol, Äthanol, Isopropanol und Tvisessig.

Das Natrium- und das N-MethylglukarainsalK sind sehr leicht löslich in Wasser: Löslichkeit>40 g / 100 ml Wasser von 20° C.

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009835/1990

JLfLi-JLP L·! l ²,°-

1- [4~(N~Methyl=.N»carboxymethyl)-carbamoyl=-2,3,5,6-tetrajod-benzoyl] pyrrolidin-2-carbonsäure

a) 4~(N~Methyl~N~carb%thoxy)*methyl~carbamoyl~2,3, 5»6~tetra.jodbenzpyl-chlprid = ^-^ 4-Chlorf prmyl-2,3,5,6~tetra.1od~benzoyl>^N^ methyl-amino-essigsaure-uthy!ester

245,4 g (0,347 MoI) Tetraood-tere-phthaloyl-di-chlorid in 3000 ml alkoholfreiem Chloroform werden rait 43 g (0,367 Mol) N-Methylamino-essigsäure-äthylester und 35,15 β (0,347 Mol) Triethylamin versetzt und während 7 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Tieaktionslösung klarfiltriert und mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen. Sie enthalt:

2,3»5»6~

tetrajod-benzoyl-chlorid (a)
und ausserdem unverändertes

Tetrajod=tere^phthaloyl-=di"Chlorid (b) und 1,4«'Bis~(N-Methyl"N-carb:ithoxy-methyl)~carbamoyl»2,3,5,6-tetrajod-benzol (c).

Die Reaktionslösung wird Ix mit 50 ml und 2x mit je 25 ml konzentrierter Schwefelsäure extrahiert. Dabei werden'durch SaIsbildung zwischen den Amid-gruppen und der konzentrierten Schwefelsäure (a) und (c) von der Schwefelsäure gelöst und die-Säure chlorid-gruppe von (a) wird zur Carboxy:, -gruppe hydrolysiert;

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009835/1990

BAD

(b) bleibt unverändert in der Chloroform-Lösung und kann aus dieser durch. Eindampfen zurückgewonnen werden: 45,3 g nach Waschen des Eindampfrückstandes mit Diethylether. Die Schwefelsäure-Lösung wird in 1 kg Eis gerührt. Die entstandene Fällung wird mit Chloroform extrahiert. Ein Teil der Ausfällung bleibt ungelöst und wird abfiltriert: 70 g (= 32$ der Theorie) 4-(N-Methyl-N~carbäthoxy-raethyl)~carbamoyl-»2,3,5,6-tetrajod-benzoesäure vom Schmelzpunkt 228-229° C (Zersetzung). Das Extrakt enthaltend das Diamid (c) und etwas mehr als die Hälfte der gebildeten 4-(N~Methyl-N~carbäthoxy~methyI)-carbamoyl-2,3,5,6-tetrajod-benzoesäure (a') wird mit 400 ml Wasser versetzt und unter Rühren vorsichtig mit 90 «= 180 ml 1,0 N Natronlauge versetzt, wobei das pH nicht über 8=9 ansteigen darf. Dabei bleibt (c) unverändert und (a'5 gelangt als Natriumsalz in die wässerige Phase. Durch Tiefhalten von Temperatur und pH wird die Verseifung der Estergruppen vermieden und die Trennung von (a¹) und (c) ermöglicht.

Die schwach basische wässerige Phase wird abgetrennt, mit Di-äthylather gewaschen, klarfiltriert, durch Evakuieren von ge-

It

löstem Äther befreit und danach durch Zusatz νοη Salzsäure angesäuert: 4-(N~Methyl-N-carbäthoxy- metiiy!)~carbamoyl-2,3,5,6-tetrajod-benzoesäure fällt aus.

Menge: 99 g (= 45,5$ der Theorie) Schmelzpunkt: 227 - 228° C (Zersetzung).

Ausbeute total: 169 g (= 77,5$ der Theorie) unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Tetrajod-tere-phthaloyldi-chlorides.

87/CH . ../

009835/1990

V> _

169 g 4-=(N-Methyl-N-carbⁱithoxy-methyl)-carbamo,yl-2,3_i, 5,6-tetrajod-benzoes-iure werden mit 750 ml Thionylchlorid versetzt und während 1-2 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Das Thionylchlorid wird vollständig abgedampft. Der Eindampfrückstand wird wiederholt in alkoholfreiem Chloroform gelöst und wiederum vollständig eingedampft. Nach Waschen des Rückstandes mit Petroläther erhält man 179 g 4~(N-Methyl-N-carbäthoxy-methylJ-carbamoyl«-2,3,5_r6"tetra3od-benzoyl"=chloricl vom Schmelzpunkt 160 161° C.

b) 1- [4-(N"Methyl~N--carb^!ithoxy-methyl)-°carbamoyl-2,3,5,6-tetra.jod-" benzoyl)-pyrrolidin-2-»>carbon3äure-'ith.ylester

70,86 g (0,09 Mol) 4~(N-Methy1-N-carbätboxy-methyl)-carbamoyl-2_f3i5»6-tetrajod-benaoyl-chlorid werden in 500 ml 1,2-Dichloräthan mit 19»78 g (0,135 Mol) L-Prolinäthylester (Ir-Pyrrolidin-2«carbonsäure=äthylester) und 9,11 g (0,09 Mol) Triethylamin umgesetzt durch 8-atündiges Rühren bei Siedetemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit Salss'lxire und Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgeschlämmt.

Menge: 65,7 g (= 81,5$ der Theorie)

Schmelzpunkt: 115 - 120° G sintern,·

133 - 157° C teilweise schmelzen; 180 - 205° C Zersetzung.

Dünnschichtchromatogramra auf Kieselgel: 2 Isomere R« - 0,69 und

0,45 (Fliessmittel: Hexan/Chloroform/ Eisessig β 5;4il).

87/CH ../..

009835/1990

BAD ORIGINAL

Durch Auskochen mit 150 ml IsopropanoX kann das leichter lösliche Isomere extrahiert werden.

Der Rückstand (31,3 g) schmilzt bei 217 - 219° C. R_f = 0,68.

Mikroanalyse: ber. für ^C2o^H22^J4^N2°6 Mol.-Gew.: 894,08.

C: ber.: 26,87$; gef.: 26,95^. J: ber.: 56,79$; gef.: 57,01$.

Schwerlöslich in Wasser, niederen Alkoholen, Athern, Aceton und

Athylacetat, leicht löslieh in Chloroform und warmem Eisessig.

c) 1- f4~(N-Methyl-N-carboxy-methyl )°carbamoyl-=-2 _T 3»5 _f 6-tetra.jod~ benzo.vl]~pyrrolidin-°2°carbonsäure

30 g des Esters b) (R_f = 0,68) werden in 150 ml Äthanol mit 84 ml 1,0 N Natronlauge und Wasser (150 ml)^ welches allmählich zugesetzt wird, bei Siedetemperatur hydrolysiert. Die Reaktionslösung wird eingedampft, in Wasser gelöst,- klarfiltriert und durch Zusatz von verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei das Produkt ausfällt.

Menge: 26,6 g (= 94,5$ der Theorie).

Schmelzpunkt: 214 *- 217° C sintern;

223 - 224° C Zersetzung.

Analyse: ber. für ^ci6^H14^J4^N2°6 Mol.-Gew*: 837,97.

Gs ber.: 22,94$; gef.·· 22,78$. Js ber.: 60,59$; g^ef·* ßO,33$.

87/OH ../«.

009835/1990

Hi

Dünnschichtchroraatograrnm auf Kieselgel: R^. = 0,47 (Fliessmittel:

Aceton/Chloroform/Eisessig =5:4:1).

Diese neue Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser, wenig

M Il

löslich in Athern, Benzinen und Athylacetat, dagegen leicht löslich in niederen Alkoholen, Aceton, Chloroform und Eisessig.

Das Natrium·=· und das N-Methylglukaminsalz sind spielend leicht wasserlöslich (^50 g / 100 ml Wasser von 2Oo C).

β- [4«=(N-Methyl«N=>carboxyinethyl)-carbamoyl-2,3,5, ö-tetrajod-benzoyl] amino«=-Ä»äthyl~propionsäure

47,24 g (0,06 Mol) 4^N~Methyl~N-carbäthGxymethyl)"Carbamoyl~2,3_i 5,6-tetrajod=benzoyl~chlorid werden in 250 ml alkoholfreiem trockenem Chloroform mit 14_f52 g (0,1 Mol) /3~Aminü"*~äthyl~propi<*n~ säure-äthylester und 6,01 g (0,06 Mol) Triäthylamin durch 30 - 40-stündiges Rühren bei Siedetemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure und Wasser extrahiert, getrocknet und vollständig eingedampft.

Rückstand: 52,05 g (= 97/5 der Theorie).

Das Rohprodukt wird in wenig Methyl-isobuty3keton (20 ml) gelöst, durch Reiben mit dem Glasstab zur Kristai3 isation gebracht und danach mit 500 ml DiMthylather versetzt.

Man erhält 39,1 g reines Produkt vom Schmelzpunkt 138 - 139° C. Ausbeute: 73$ der Theorie.

87/CH ../..

009835/1990

ORIGINAL

Mikroanalyse: ber. TUrC₂₀Hg₄J₄N₂O₆ Mol.-Gew.: 896,09

C: ber«: 26,8l$| gef.: 26,' J: ber.: 56,66$; gef.: 56,:

D^innschichtchromatogramm auf Kieselgel: H^. = 0,66 (Fliessmittel:

Hexan/Chloroform/Eisessig = 5s4:1).

ti

37 g dieses Esters werden in 200 ml Äthanol mit 103 ml 1,0 N Natronlauge und 150 ml Wasser, welches in kleinen Portionen zugesetzt wird, bei Siedetemperatur hydrolysiert.

Die Heaktionslösung wird eingedampft, in Wasser gelöst, klarfiltriert und mit Salzsäure angesäuert. Das Produkt fällt aus.

Menge: 30,85 g (= 89$ der Theorie).

Schmelzpunkt: 190 - 192° C.

Analyse: ber. für ⁰Xg¹¹Xg ^J4^N2°6 Mol.-ttew.: 839,99.

G: ber.: 22,8855; gef.: 22,72$.

JT: ber.: 60,43$; gef.: 59,97$.

Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel: t!_f = 0,56 (Fliessmittel:

Aceton/Ghloroform/Eisessig « 5s.4:1).

Diese neue Verbindung ist unlöslich in Wasser, wenig löslich in

Athern, Benzinen, Chloroform und Benzol, dagegen leicht löslich in niederen Alkoholen, Aceton und Eisessig.

Das Natrium- und das N~Methylglukamin3als sind sehr gut wasserlöslich: ^50 g/ 100 ml Wasser von 20° C.

87/CH ../..

0 0 9 8 3 5/1990

SAD ORIGINAL

β „ [4~( 2 · -Carboxy-pyrrolidino)-carbonyl· 2,3,5,6-tetra jod- benzoyl] amino-rf-'i thy !-propionsäure

Methode I

a) Αη (2'^Carbäthoxy-pyrrolidino)-carbonyl-2,3₁5,6-tetrajod-benzoyl-Chlorid

113,1 g (0,16 Mol) Tetrajod-tere-phthaloyl-di-chlorid werden in 1100 ml alkoholfreiem trockenem Chloroform mit 24_f2 g (0,169 Mol) Ir-PrelinSthylester und 16,2 g (0,16 WoI) Triethylamin versetzt und während etwa 5 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler gekocht.

Die Reaktionslösung wird filtriert, mit Salzsäure und Wasser extrahiert und getrocknet.
Die Reaktionslösung enthält:

4_( 2 ♦ -Garbäthöxy-pyrrolidino )~carbonyl-2,3,5,6-tetra;jod«benzoyl-Chlorid (a),

1,4-Bis«(2·-carbathoxy-pyrrolidino)-carbony1-2,3,5,6-tetrajodbenzol (b) und unverändertes
Tetrajod= tere=-phthalsäure~di-Chlorid fc).

Analog v/ie im Beispiel 20a) beschrieben, wird nun die Reaktionslösung mit konzentrierter Schwefelsäure extrahiert: Ix 50,. Ix 25 und 5x 10 ml konzentrierte Schwefelsäure, (a) und (b) werden von der Schwefelsäure gelöst durch Salzbildung zwischen der Amidgruppe und der konzentrierten Schwefelsäure. Die Säurechloridgruppe von Ja), wird dabei zur Carboxy 1-gruppe verseift. Die Estergruppen bleiben unangetastet. Die Schwefelsäure-extrakte werden auf 500 g Eis gerührt. Dabei fallen (a) und (b) aus, (a) als 4-(2'-Carbäthoxy~pyrrolidino)=carbonyl-2_p3,5,6-tetrajodbenzoesäure! (a)

87/CH /

009835/1990 ··/··..

195833a

Diese beiden Verbindungen werden mit Chloroform extrahiert? das Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Die Komponenten (a)¹ und (b) im Eindampfrückstand (110 g) werden nach Aufschlämmen desselben in 500 ml Wasser aufgrund der nur mit (a)¹ möglichen Salzbildung mit 1,0 N Natronlauge getrennt ₉ wobei der Natronlauge-Zusatz unter Rühren bei Eistemperatur und sehr vorsichtig nur bis zur eben bleibenden schwach alkalischen Reaktion erfolgt, damit keine Estergruppen in (a)' oder (b) angetastet werden. Es

\HsSS/- , .

werden ca 90 ml 1,0 Nnienötigt. Die ungelöste Komponente (b) wird abfiltriert: 30 g; Schmelzpunkt 260 =■ 263° unter Zersetzung.

Das schwach alkalische Piltrat wird durch Zusatz von 1,0 N Salzsäure (100 ml) angesäuert, wobei 4=(2*-Carbathoxy-pyrroli= dino)~carbonyl=>2,3,5,6-tetrajod-benzoesäure ausfällt.

Menge: 65,95 g (= 54$ der Theorie).

Schmelzpunkt: 184 - 185° C.

Ausbeute unter Berücksichtigung des zurückgewonnenen Tetrajodtere-phthaloyl~di~chlorides (10,8 g):

65 g 4~(2♦-Carbathoxy-pyrrolidino)-carbonyl-2,3,5,6-tetrajodbenzoesäure werden mit 350 ml Thionylchlorid versetzt, wobei die Bildung des Säurechlorides in Gang kommt. Man erwärmt noch 1 Stunde auf Siedetemperatur und dampft danach das überschüssige Thionylchlorid vollständig ab. Der Eindampfrückstand wird mit tiefsiedendem Petroläther aufgeschlämmt.

Menge: 71 g 4-(2^l^Carbathoxy~pyrrolidino)-carbonyl-2_f3_f5,6-

tetrajod-benzoyl-chlorid. Schmelzpunkt: 96 - 99° C

87/CH ../.

0098 35/1990

b) β - [4° (2« -Carbathoxy-pyrroliaino )-carbonyl^2,3,5,6-tetrajodbenzoylQ-amino-c^'ithyl-propionsäure-äthylester

55,2 g (0,071 Mol) des Säurechlorides 22a) in 300 ml Chloroform werden mit 15,5 g (0,107 Mol) /S-Amitto-A-^thyl-propionsäure-ϊ-thylester und 7,2 g (0,071 Mol) Triethylamin versetzt und während 18 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Das Reaktionsgeraisch wird mit Salzsäure und Wasser extrahiert, getrocknet und vollstflndig eingedampft.

65,3 g (= 100$ der Theorie).

Lösen in 25 ml warmem Methyl-isobutylketon, Abkühlen bis zum Eintritt der Kristallisation, Zusetzen von 150 ml Diäthyläther in kleinen Portionen.

54,25g (= 8^ der Theorie).

Rückstand: Reinigung:

Ausbeute: Schmelzpunkt: 176 Mikroanalyse: ber.

178° 0.

^C22^H26^J4^H2°6

Mol.-Gew.: 922,13.

C: ber.: 28,66#j gef.: 28

J: ber.: 55,07^; gef.: 55,12$.

Dünnschichtchromatogramra auf Kieselgel: R_f = 0,6 (JPIiessmittel:

Hexan/Ghloroform/Eisessig =s 5:4:1).

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009835/1990

c) 0~ f4-(2*-Carboxy-pyrrolidino)-carbonyl-2,3.5.6~ t etra.i od~benzoyl3-amino~ct-°äthyl=propionsäure

54 g Diester 22 b) werden in 300 ml Äthanol in der Siedehitze allmählich mit 140 mil N NaOH und 300 ml Wasser versetzt, derart, dass stets eine klare KSsung vorliegt. Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 20c) beschriebenen Methode.

Menge: 46,85 g (= 92,4$ der Theorie). Schmelzpunkt: 197 - 198° C.

Analyse: ber. für C-«HL«Jj₁N₀Or- Mol.-Gew.: 866,02.

JLo lö QdO
«ι

Aquivalentgewiclit: ber. 433; gef.: 423,9. C: ber.: 24,97$; gef.: 24„63#

J: ber.ι 58,62$;, gef.: 58,23$

DUnnschichtchroraatogramm auf Kieselgel: R^ = 0,63 (Fliessmittel:

Aceton/Chloroform/Eisessig = 5:4:1).

Diese neue Verbindung ist unlöslich in Wasser, sehr wenig löslich

Il

in Chloroform, Athern und Benzol, leicht löslich in Methanol, Äthanol, Aceton und Eisessig.

Methoden

213«5,6~t etra.j od°benzoyl~

chlorid =» β - [N- ( 4°Chlorfora^l-2 _T 3₁5.6-1 e traj od~benzoyl) -amino! ~ ct~äthyl~propionsäure-'äthylester

160 g Tetrajod-tere-phthaloyi-di-ehlorid werden in 1500 ml reift

nfera Chloroform mit 50 g o*-Ätfeyl-v5-amino»propionsäure-äthylester [/i-Amino-valerianaäure-^thylester] und 23 g Triäthylamin

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009835/1990

während 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Das in Chloroform schwer lösliche Umsetzungsprodukt (154 g) wird abgenutscht und mit Chloroform gewaschen. Es enthalt als Nebenprodukt 1, 4=-Bis-[(^-»carbäthoxy-butyl) ^c arbamoyl] -2,3 , 5,6-tetrajod~benzol.

Zur Auftrennung wird dieses Gemisch in 200 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst: HCl-Entwicklungl Die Eo"sung wird in ca 2 kg Eis gerührt; die entstandene Fällung wird abgenutscht, in 750 ml Wasser aufgeschlämmt und mit Natronlauge bis zur bleibenden Rosafärbung von zugesetztem Phenolphthalein·= Indikator versetzt.

Das Ungelöste wird abfiltriert, das Filtrat wird angesäuert, wobei 4~N~Q?-Carba thoxy=butyl)=-carbamoy 1-2,3,5,6-tetrajodbenzoesäure (119 g) ausfällt.

Diese Säure wird durch Rückflusskochen in 700 g Thionylchlorid wiederum in das Säure-chlorid übergeführt.

Menge: 109 g.

Schmelzpunkt: 238 - 240° C unter Zersetzung.

Nach dem Umkristallisieren aus Chlorbenzol schmilzt das Produkt bei 240° C unter Zersetzung.

Mikroanalyse: ber. für C₁₅H₁₄ClJ₄NO₄ Mol.-Gew.: 815,41

C: ber.: 22,09$; gef.: 22,27$. Halogen: ber.: 5 Aquiv./Mol;

gef.: 4,93 ftquiv./Mol.

DünnschichtchromatOjspramm auf Kieselgel: R-. = 0,85 (Fliessmittel:

Hexan/Chloroform/Eisessig = 5:4:1).

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b)' ß~ U°(2*-Carbathoxy-pyrrolidino)-carbonyl-2₁3»5.6°tetra,ioa benzoyl]-amino-a-'i thy l-propions%ure°%thy !ester

107 g S^urechlorid 22a)' werden in 1500 ml Chloroform mit 32,1 g L=Prolinäthylester (If=Pyrrolidin-=-2-carbonsäure-äthy ester) und 13,3 g Triäthylamin durch 6=stündiges Köchen am Rückflusskühler umgesetzt.
Man erhalt 101,5 g Produkt vom Schmelzpunkt 175° C.

c)^f ß- [4-(2.'°Carboay-pyrrQlidino)°»carbonyl^2_f3,5»6 benaoylj-amino-o^äthyl-propions'iure

Diese wird durch Verseifen von 99,5 g Diester 22b)' mit 265 ml 1 N NaOH erhalten.

Menge: 89 g (= 95$ der Theorie). Schmelzpunkt: 197,5 - 198° C.

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Die vorstehenden asymmetrisch substituierten Tetrajod^tere-phthal·= säure-di-amide der allgemeinen Formel I treten in der Regel in zwei oder mehreren Isomeren auf, welche offenbar, auf verschiedene geometrische (räumliche) Konfigurationen zurückzuführen sind.

Der Grund für diese Erscheinung ist wahrscheinlich in der grossen räumlichen Beanspruchung der Moleküle durch die 4 Jodatome zu suchen, welche die geometrische Anordnung der substituierten Amid·=· gruppen in 1- und in 4-Stellung des Benzolringes beeinflusst, d.h. diese Gruppen an der Einnahme der energiearmsten Lage hindert.

Sei den vorstehenden Beispielen wurde in der Regel die Isolierung und die Eigensohaften der bevorzugt auftretenden Isomeren beschrie= ben. Die zum Teil etwas bescheidenen Ausbeuteangaben sind vorwiegend auf diese Tatsache zurückzuführen.

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BAD ORIGINAL

FOBMUNGSBEISPIELE

Die oben beschriebenen neuen Verbindungen werden entsprechend ihrer bevorzugten Verwendung als parenterale oder orale Gallenkontrastmittel zu injizierbar en oder infundierbaren Salzlösungen oder in Tabletten, Granulate, Kapseln, Dragees, Globuli, Klisma oder Suspensionen verarbeitet.

Sowohl die freien Säuren als auch deren Salze können zu festen Darreichungsformen verarbeitet werden.

Für die Herstellung der Lösungen eignen sich besonders gut wässerige Lösungen von Alkanolaminsalzen der vorstehend genannten Säuren, eventuell mit einem Gehalt an Alkali-ionen.

Beispiell:

a. N~(4«N'~Carbox;p^thylcarbamoyl=2,3,5,6i=tetra,iGd-benaoyi)-N methyI-amino-essigsäure

b. N-Methylglukamin

c. Natriumhydroxid

d. Athyldiamin-tetra-essigs^:lure~di~natriumsalz

e. Wasser (bidestilliert) ad

Die Salzlösung wird gemäss obigem Rezept bereitet» indem man Substanz d in wenig Wasser auflöst, nacheinander mit den Substanzen a, b*, c und e versetzt und die durch Umrühren erhaltene Lösung auf pH 7,1 -0,25 einstellt, feinfiltriert, in /Impullen von 10 und 20 m] abfüllt und anschliessend sterilisiert. Joigehalt: ca 250 rag/ml.

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BAD

399	δ	g
48	,8
30	g	S
0	,2
100	ml

Beispiel 2:

a. N=-(4-N^t-=Carboxyraethylcarbamoyl-2,3_? 5,6».=tetrajod-benzoyi)-N-äthyl-amino-=essigs'äure 406 g

b. N=Methylglukamin 146,8 g

c. Natriumhydroxid 10 * g

d. Athylendiamin-tetraessigsäure-di-natriumsalz 0,3 g

e. Wasser (bidestilliert) ad 100 ml

Die Salzlösung wird gerades obigem Rezept hergestellt, in Ampullen von 20 ml oder in Stechflaschen von 100 und 200 ml abgefüllt und sterilisiert.

Jodgehalt: ^-255 mg/ml.

a. ß~(4"N=Carboxymethylcarbamoyl-2,3,5,6-tetrajod-benzoyl)-aminool-äthyl-propions'iure-monohydrat 422 g

b. N-MethylglAxkamin :l46,8 g

c. Natriumhydroxid 10 g

d. Äthylendiamin-tetraessigsaure-di-natriumaalz 0,3 g

e. Wasser (bidestilliert) ad 100 ml

Die Salzlösung wird gem'iss obigem Rezept hergestellt, in Ampullen von 20 ml oder in Stechflaschen von 100 und 200 ml abgefüllt und sterilisiert.

Jodgehalt: r-' 255 mg/ml.

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Tabletten

5 kg 4-(4=NH3i=Garboxy-V°="niethyl-=butyl-'Carbaraoyl-=2,3i 5,6=tetrajodbenzoyl)~morpholin werden mit 2 It Stärkekleister, welcher 100 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Wenn die feuchte Masse klebrig ist, wird sie mit etwas trockener Stärke versetzt. Danach wird sie in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird danach mit 0,5 kg Maisstärke und 25 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpresst.

Beispiel
Tabletten

5 kg Natriumsalz der l-(4-=N»Methylcarbamoyl-2,3,'5,6~tetrajod-ben<zoyl)-pyrrolidin-2-carbons^!iure und 0,75 kg Griesszucker (Saccharose) werden mit 0,75 kg Maisstärke versetzt und gemischt. Die Mischung wird mit 1000 ml 50#igem wässerigen Alkohol angefeuchtet und danach in der Maschine granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt, mit 0,65 kg Maisstärke, 0,05 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat versetzt und zu 10¹OOO Tabletten gepresst.

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Dragees

Die nach den Beispielen 4 und 5 erhaltenen Granulate werden durch Auftragen von 25$ ihres Eigengewichtes an Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschliessend gewachst«

1.2.1.5JLiL^JL Ii

Kapseln

750 g ß- (4-N-Methylcarbamoyl-2 „ 3 ₀ 5«. 6-tetraj od-benzoyl) -amino-a~ phenyl-propionsäure werden mit 600 g Sesamoel und 100 g vegetabilischem Lecithin zu einer Paste verrührt und in 1000 weiche Gelatinekapseln abgefüllt,,

87/INT

ο α ι ο β

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Claims

PATENTANSPRÜCHE
( In) Die neuen asymmetrischen Tetrajod-tere-phthalsäure-di-

amide der allgemeinen Formel

i -M- Alkyl«* - COOH

X·

worin R und R^ Wasserstoff atome oder niedere Alkyl- oder Aralfcyl-gruppen, R« eine niedere Alkyl- oder Carboxy-alkyl~gruppe und Alkylen ein gerades, verzweigtes oder gegebenenfalls durch eine Aryl-gruppe substituiertes zweiwertiges Alkylenradikal bedeutet,

-N-Alkylen- und -N^ ) auch unsubstituierte oder

V ■

durch eine Carboxyl-gruppe substituierte Morpholino-, Pyrrolidino- oder ^Piperidino-reste darstellen,

*·*■ <— ■— wm — ι— im - *n ^

-N-Alkyleii-COOH und -N^ ^X ) jedooh nicht identisch

sind, sowie deren Alkali-, Erdalkali- und/oder Aminsalze oder deren Ester mit niederen Alkoholen_o

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2. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Komponenten die neuen asymmetrischen Tetrajod-tere-phthalBaure-di-Sinido der Formel X im Anspruch 1 besiehungsrcaise deren uncjiftige Alkali-, Srd» alkali- und/oder Aminsalze oder deren Ester xtdt niedrigen Alkoholen enthalten.

S. Röntgenkontrastmittel gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie

P ß- (4»K'-CarboxyBiethylcarbaiaoyl-2_if 3, 5,6-tetra jod-benaoyl} amino-ckäthyl ^propionsäure,

Η«» (4-N' -Caiiboxyaethylearbamoyl-B, 3₇ 5,6-tetrajod-benzoyl )-K-Sthyl-amino-essigsäure,

N-(4-N °-Carboxymethylcarbamoyl«2,3,5,6-tetrajod-benaoyl)-N~methyl<-amino~essigsäure oder

Iv. (4«M-CarboxymQthylcarbamoyl-2_r 3,5,6-tetrajod-benzoyl} ° pyrrolidin - 2-carbonsäure

% bzw· deren ungiftige, wasserlösliche Metall- oder Alkanolaninsalze enthalten.

4· Röntgenkontrastmittel gemäss Anspruch 2, dadurch g e kennzeichnet, dass sie

0-/5-(N-Methyl-N-carboxyaethyl)-carbamoyl-2,3,5,6-tetra jod-benzoyl7-amino-ot>äthyl »propionsäure, 1 -/?- (N-Metliyl-H-caxboxymethyl) «carbamoyl -2,3,5, 6-t©trajod-benzoyl7-pyrrolidin-2-carbonsäure oder

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BAD ORIGINAL

^carbonyl-g, 3,5, 6-tetrajod-benzoyl7-amino-*sC-Sthyl »propionsäure

bzw· deren ungiftige, wasserlösliche Metall« oder Alkanoiaminsalze enthalten.

S. Verfahren zur Herstellung von neuen Röntgenkontrastmitteln, enthaltend als schattengebende Komponenten die neuen asymmetrischen Tetrajod-tere-phthalsäure-di-amide der allgemeinen Formel I, deren Salze oder Ester, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein reaktives Säure-derivat der Tetrajod-terephthalsäure in beliebiger Reihenfolge mit primären oder sekundären, nicht identischen. Aminen der allgemeinen Formeln

RN R

BMC j II und H-lf-AlkyleA-COOR' III,

worin R, und R Wasserstoff atome oder niedere Alkyl- oder Aralkyl-gruppen, Rg' eine niedere Alkyl-, Carboxy-allcyl- oder Ester-alkyl-gruppe und Alkylen ein gerades, vereweigtes oder durch eine Aryl-gruppe substituiertes zweiwertiges Alkylen-radikal, -COOR" eine Carboxyl-, Carboxylat- oder Ester-gruppe darstellt und die Radikale

R "v R-—-.-.--—

-N^ ¹I Ha und -N-AlkyleA- IHa

auch nicht identische unsubstituierte oder durch eine Carboxyl-, Carboxylat- oder Carbonsäure-ester-gruppe eubetituierte Morpholine-, Pyrrolidino- oder Piperidino-

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reste darstellen können, umsetzt und soweit erforderlich vorhandene Ester-gruppen verseift

und danach die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I jeweils in eine zur Verwendung als Röntgenkontrastmittel geeignete, pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet, durch Salzbildung oder durch Mischen mit einem oder mit mehreren Ingredienzien.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch g e k β η η - ' zeichnet, dass man durch Umsetzung eines reaktiven Saure-derivates der Tetrajod-tere-phthalsaure mit einem Amin der allgemeinen Formel II zunächst ein Tetrajod-tere-phthaisaure-mono-aaid-derivat der allgemeinen Formel

worin X einen reaktiven Saure-rest bedeutet und R₁ und

beziehungsweise -N; ι die inr Anspruch 5 definierte Be-

R₂

deutung haben, herstellt und dieses durch Umsetzung mit «ine« Amin der Formel III in die gewünschte Verbindung der Formel I überfahrt.

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7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch g β k e η η zeichnet, dass man ein reaktives Säure-derivat der Tetrajod-tere-phthals&uro zunächst mit einem Amin der allge~ meinen Formel III umsetzt und danach das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einem Ämin der allgemeinen Formel IX in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

8. Verfahren nach Ansprachen 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet ₅ dass man als reaktive Säure-derivate dar Tatrajod-tere-phthalsäure deren Anhydride mit anorganischen oder organischen SSuren verwendet.

9. Vorfahren nach Anspruch 8, dadurch g e k θ η η -. zeichnet, dass man als reaktive gemischte Säure-Änhydride der Tetrajod-tere-phthals&ure mit anorganischen oder organischen Säuren Tetrajod-tere-phthaloyl-di-halogenide, -di-phosphite, das -di-azid, l_r4-Bis-{acyloxy~aarhonyl)~2_f3, 5, 6-tetrajod-benzoie oder 1,4-Bis- (alkoxy-carbonyloxy-carbonyl} ♦ 2,3,5,6-tetrajod-benzole verwendet.

10. Verfahren äur Herstellung von neuen asymmetrischen Tetrajod-tere-phthalsäure-di-amiden der allgemeinen Formel

Alkyleii - COOH

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SAD OBiGiMAt

worin R und R, Wasserstoff atome oder niedere Alkyl- oder Äralkyl-gruppen, R~ eine niedere Alkyl- oder Carboney-alkyl« gruppe und Älkylen ein gerades, verzweigtes oder gegebenen" falls durch eine Är3rl-gruppe substituiertes zweiwertiges Alkylenradikal bedeutet,

ψ , ..R^

-H-Älkylen- und »NT l auch unsubstituierte oder

durch eine Carboxyl«gruppe substituierte Morpholine?-, Pyrrolidino« oder Piperidino°reste darstellen,.

-N-Älkyleri-COOPI und -K } jedoch nicht identisch

sind, oder deren Alkali», Erdalkall- und/oder Aminsalze oder deren Ester mit niederen Alkoholen, dadurch g e k e η η zeichnet-, dass man ein reaktives Säure-derivat der Tetrajod-tere-phthalsäure in beliebiger Reihenfolge nut primären oder sekundären_f nicht identischen Aminen der alIge= meinen Formeln

H-H^ Ί ΪΙ und H-N-Alkyleii-COOR* III,

worin R^ und R Wasserstoff atome oder niedere Alkyl- oder Aralkyl-gruppen, R^ eine niedere Alkyl-, Carboxy-alkyl- oder Ester-alkyl-gruppe, Alkylen ein gerades, verzweigtes oder durch eine Aryl-Gruppe substituiertes zweiwertiges Alkylen-radikal und-COOR" eine Carboxyl-, Carboxylate oder Ester-gruppe darstellt, die Radikale

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BAD ORIGINAL

■-^κί. ψ 1

ΙΪ& und -N-Alkylen- lila

τ- ■>'■

auch,nicht identische, iinsubstiruierte odssr durch eins Carboxyl-, Carboxylate oder Carbonsäure-ester-gruppe substituier te Morpholino=^ Pyrrolidino- oder Piperidino-reste darstellen können, umsetzt und - soweit erforderlich - vorhandene Ester gruppen verseift und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ in deren Salae überführt,

11« Verfahren nach Anspruch 10_tdadurch g e k β η η » zeichnet, dass man durch Umsetzung eines reaktiven Säure-derivatQs der Tetrajod-tere^phthalsäuro mit einem Amiη der allgemeinen Formel II zunächst ein Tetra.jod--!:ere°phtlialsäure-mono-amid-derivai.der allgemeinen Formel

CO-X

Υ-~>Λ

co - ίί. ;

worin X einen reaktiven Säure-rest bedeutet und R, und

beziehungsweise -N^ \ die im Anspruch 1 definierte

Bedeutung haben, herstellt und dieses durch Umsetzung mit einem Amin der Formel HI in die gewünschte Verbindung der -Formel I überführt.

009835/1990 bad otginal

12« Verfahren nach ■ ^:'.-Aso?:uoa 10_fdadurcL c; α k β η. χι a β i c. h n Qt, dass aari &ir. .reaktives 3axi.ro-derivat der Tat rajod«te-re-phthal säure zurilchst mit einem fein dar allgemeinen Formel III umsetzt und danach das-erhaltene Produkt durch. Umsetzung iait einem Ami η der allgemeinen Formel ΪΪ in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

^ 13» Verfahren nach Ansprüchen lObis 1.2 »dadurch g e *»

kennzeichnet, dass man als .reaktive Säure=derivate der [-Tetrajod-tere-phthal-säure deren Anhydride mit anorganischen oder organischen Sauren verwendet«

14« ,-Verfahreii.jj.abh''"Anspruch ^^_fdadurch q e k e η η -■--" -

ssai ahnet., dass man a Ls .reaktiv© gom-sehte Säure-Anhydride der Tetrajod-fcere-phthalsäure läit y-Jiorganisehen o<ier organischen Säuren .Totrajod-töx-tä-phthaloyi-di-lialogenids,

^, tür

=di°pho5phite, das »di-assid, l_#4-Bi3-Cacyloxy-oarbonyl}-P 2,3,5, 6-tetrajod-benaola oder l_e4-Bi ε »{alkoxy 'carbonyloxycarbonyl) -=2_r 3, S_# 6-tetraj od-benzole verwendet..

15· Verfahren nach Anspruch 11 ,dadurch g e k e η η zeichnet, dass man als Säure=rest X in der Verbindung der allgemeinen Formel IV ein Halogen-rest, Chlor, Crom, Jod, ein Phosphit-rest, den Aaid-rest, ein Acyloxy- oder Älkoxy-carbonyloxy-rest verwexidet.

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BAD ORiGfNAL

16, Vorf-öhreFi nach Äxi^pxüohen I bis 6* dadurch. g .e ■ fcennseic ."ι η ö t ,- dass man die ÜHsatattagesi bei
?*Litnx'bsrviiöl· toh oberhalb 20 C und at»terhal.b

250⁰C durchführt.

00983S/1990 BAD OR.Q.NAL