DE2132614A1 - Jodierte N-Acyl-Derivate von aromatischen Amino-Carbonsaeuren - Google Patents

Description

DR. ING. E. HOFFMANN · DIPL. ING. W. EITJLE > DR. RER. NAT. K. HOFFMANN

D.8000 MÖNCHEN 81 ■ ARABELLASTRASSE 4 · TELEFON (0811) »11087

Mallinckrodt Chemical Works St. Louis, Missouri / USA

Jodierte N-Acyl-Derivate von aromatischen Amino-Carbonsäuren

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel:

COOH I₁^ "M

COOH

COOH

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worin m, η und ρ kleine ganze Zahlen im Bereich von 1 bis 5 bedeuten und Y , Y und Y nicht-ionisierende Punktionen sind, welche mit niedriger Toxizität und hoher Wasserlöslichkeit in der 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Konfiguration verträglich sind, sowie deren wasserlösliche Salze mit pharmazeutisch akzeptierbaren Kationen.

N-Acyl-Derivate von ;5-Amino-2,4,6-trioodbenzoesäure sind gut bekannt und ihre Eignung als Röntgenkontrastmittel · ist eingeführt. Die Pionierarbeiten von V. H. Wallingford, wie sie in der US-Patentschrift 2 6ll 786 beschrieben sind, sind durch weitere Arbeiten von Wallingford und anderen Forschern ergänzt und ausgedehnt worden.

Verbindungen dieses allgemeinen Typs werden in Form wäßriger Lösungen ihrer wasserlöslichen Salze für röntgendiagnostische Arbeitsweisen vielfach verwendet, wobei das Konti-astmedium intravaskulär verabreicht wird. Solche Arbeitsweisen schließen die intravenöse Pyelographie, die intravenöse Cholangiographie und Angiocardiographie und dergleichen ein. Viele dieser Arbeitsweisen werden zufriedenstellend durchgeführt, wenn man Kontrastimittel-™ lösungen von mäßiger Konzentration (25 - 50 % Gew./v) verwendet. Auf der anderen Seite verlangen die Angiocardiographie und die dami]/ver wand ten vas ographi sehen Arbeitsweisen die Verwendung von Kontrastmittellösungen mit ziemlich hoher Konzentration. So werden z.B. bei sol-• chen Arbeitsweisen routinemäßig Lösungen mit 80 % Gew./V von Natriumiothalamat (5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamat, gemäß der US-Patentschrift J5 145 197) verwendet. Darüber hinaus werden diese Stoffe in relativ großen Volumina (50 - 100 ml in 1 bis 2 Sekunden) injiziert,

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Solche Lösungen sind somit stark hypertonisch. Selbst wenn die verwendeten Verbindungen einen ausgesprochen niedrigen Toxizitätsgrad besitzen, führt doch die rasche Verabreichung der hypertonischen Lösungen an Patienten mit schlechtem Gesundheitszustand zu einer signifikanten Zahl von Reaktionen.

Es ist bereits zum Ausdruck gebracht worden, daß Verbindungen, die wäßrige Lösungen mit hoher Jodgehalt, niedriger Toxizität und vermindertem Tonus ergeben können, als Kontrastmittel Vorteile haben können, und zwar insbesondere für bestimmte vasographisehe Arbeitsweisen. So deutet z.B. eine Arbeit von S. K. Hilal, "Hemodynamic Changes Associated with the Intra-Arterial Injection of Contrast Media", Radiology, 86. 615-633 (1966) darauf hin, daß die auf die Injizierung von hypertonischen Radiographielösungen in bestimmte Blutgefäße folgende Vasodilatatierung von der osmotischpn Aktivität (dem Tonus) des Kontrastmittels erheblich abhängig ist.

Verbindungen, welche Lösungen mit vermindertem Tonus ohne eine entsprechende Abnahme der Jodkonzentration ergeben, können dadurch hergestellt werden, daß man 3-Amino-2_i4,6-trijodbenzoesäure-Kerne durch die Aminogruppen als Derivate von Dicarbonsäuren miteinander verbindet. Solche Verbindungen werden z.B. in der US-Patentschrift 2 776 441 beschrieben. Diese Verbindungen sind aber nur mäßig wasserlöslich und ihre Toxizität ist nicht besonders niedrig. Etwas ähnliche Verbindungen sind die 3-Amino-5-(N-alkylcarbamyl)-2,4,6-tri;jodbenzoesäuren (US-Patentschrift J5 290 366) und die ^-Arnino-S-alkanarnido^^o säuren (US-Patentschrift 2 506 927).

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-*- 21326 U

In den obigen Druckschriften wird die Umsetzung von J>-Aminotrijodbenzoesäure-Verbindungen mit den Acylahlogeniden von Dicarbonsäuren zu den gewünschten bis-Verbindungen beschrieben. Zusätzlich zu den Kondensationen von 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure unter Verwendung der Acylhalogenide von einfachen Alkandicarbonsäuren wird in der US-Patentschrift 2 776 44l gleichfalls die Verwendung von Acy!halogeniden erwähnt, die sich von Dicarbonsäuren herleiten, bei welchen die Kohlenstoffkette durch ein Heteroatom unterbrochen ist. So werden z.B. Kondensationen unter Verwendung der Dichloride von Diglykolsäure und Thiodiglykolsäure beschrieben. In der US-Patentschrift 2 776 wird auch erwähnt, daß zwei Moleküle der 3>-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure durch Umsetzung mit' einem Halogenid der Iminodiessigsäure, HOCOCHoNHCHgCOOH verbunden werden können. Durchgeführte Versuche zwei Moleküle einer 5-substituierten >-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure unter Verwendung von Iminobis(acetylchlorid) zu verbinden sind nicht erfolgreich gewesen.

Unter die Ziele der Erfindung fällt die Zurverfügungstellung von neuen und geeigneten Röntgenkontrastmittel^ die Zurverfügungstellung von entsprechenden Lösungen von wasserlöslichen Salzen, die einen niedrigeren Tonus haben als die herkömmlichen wäßrigen Kontrastmittel.mit äquivalenten Jodgehalt und die Zurverfügungstellung von Methoden zur Herstellung solcher Röntgenkontrastmittel.

Die Erfindung bezieht sich somit auf Verbindungen der allgemeinen Formel:

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COOH

worin m, η und ρ kleine ganze Zahlen im Bereich von 1

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bis 5 bedeuten und Y , Y und Y nicht-ionisierende Punktionen sind, welche mit niedriger Toxizität hoher Wasserlöslichkeit in der 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Konfiguration verträglich sind, sowie deren wasserlösliche Salze mit pharmazeutisch akzeptierbaren Kationen.

Bevorzugt werden solche Verbindungen, bei welchen die

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Punktionen Y , Y und Y^ aus der Gruppe Wasserstoff, Carbamyl, N-Methylcarbamyl, Ν,Ν-Dimethylcarbamyl, N-(2-Hydroxyäthyl)-carbamyl, Acetamido, N-Methylacetamido und

1 Acetamidomethyl ausgewählt werden. Die Punktionen Y , Y und Y^ können gleich oder verschieden sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man zwei Mol einer m-Halogenalkanamido-2,4,6-trijodbenzoesäure, wie >-Acetamido-5~

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chloracetamido-2,4,6-trijodbenzosäure mit einem Mol einer m-Aminoalkanamido-2,K,6-trijodbenzoesäure, wie 5-Aminoacetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophtalamsäure umsetzt. In der Praxis hat es sich als zweckmäßig erwiesen einen Überschuß von etwa 20 % der Halogen-Alkanamido-trijodbenzoesäure zu verwenden. Die Kondensation kann entweder in einer Stufe oder in zwei Stufen durchgeführt werden. Eine größere Strukturvielfalt kann erhalten werden, wenn man in jeder Stufe des zweistufigen Verfahrens eine unterschiedliche Halogenalkanamido-Verbindung verwendet, wobei die Zwischenverbindung Iminodiacyldiimino-bis-(2,4,6-trijodbenzoesäure), die ii/der ersten Stufe gebildet wird, isoliert. Dies kann folgendermaßen veranschaulicht werden:

Stufe 1

COOH

COOH

. III

OH-

COOH

COOH

I ■ . . I

NHCO (CH₂ )_m~NH- (CH₂) _n~CONH

Stufe 2

COOII

V₊X- (CK, ) _UCONH

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In diesen Formeln haben die Buchstaben m, n, p, Y , Y und Y^ die vorstehend angegebenen Bedeutungen. X steht für eine Halogenfunktion.

1 2 In dem speziellen Fall, wo m=n und Y =Y ist, kann die Kondensation.in einer einzigen Stufe, wie oben erwähnt, durchgeführt werden. Dies kann schematisch folgendermaßen dargestellt werden:

III + IV ———> II

Die Herstellung einer Vielzahl von meta-Chloracetamido-2,4,6-trijodbenzoesäuren und von meta-Aminoacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäuren, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, wird in der US-Patentschrift j5 210 412 beschrieben. Nach diesem Verfahren erfolgt die Herstellung der Aminoverbindungen durch Ammonolysis der Chlorverbindungen in einem großen Überschuß von Ammoniaklösung. In Verbindung mit der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß bei den in der US-Patentschrift ;5 210 412 beschriebenen Bedingungen eine geringe Menge (etwa 4 %) einer entsprechenden Iminodiacyldiimino-bis-(2,4,6-trijodbenzoesäure)-Verbindung als Nebenprodukt gebildet wird.

Wenn das gewünschte Produkt eine symmetrische Verbindung

12 "5 ist und wenn darüber hinaus die Gruppen Y , Y und Y^ acylierte Aminogruppen sind, dann kann die Bildung einer Azatris-Struktur vor der Jodierung durchgeführt werden. Dies kann in folgendem Reatkionsschema gezeigt werden:

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DOCH

VI

+ N(CH₂C

VXI

COOK

VXXX

COOK

NHOOCK₂

IX

NHCOCH₂

■ Ν

IiHCOCH₂'

Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind für die Herstellung von Röntgenkontrastmittel geeignet. Salze der oben definierten Säuren mit pharmazeutisch akzeptierbaren Kationen, die in herkömmlicher Weise bei wäßrigen Kontrastmittellösungen verwendet werden, wie die Natrium-, Calcium-,

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Magnesium-, N-Methylglucamin- und Diathanolaminsalze können intravaskulär verabreicht werden. Zusätzlich von Lösungen einzelner Salze können Lösungen hergestellt werden, die zwei oder mehrere verschiedene Kationen, wie Natrium-■und Calcium-, Natrium- und N-Methylglucamin- oder Natrium-, Calcium- und N-Methylglucaminionen enthalten. Ähnliche Lösungen von vielfachen Kationen mit anderen jodierten Anionen sind in den US-Patentschriften 3 175 952, J 325 370 und 746 beschrieben.

Der Ausscheidungsweg variiert in Abhängigkeit von der jeweiligen Natur der verwendeten Verbindung und der untersuchten Tierart zwischen dem Gallen- und dem Urinsystem. Diejenigen Glieder einer Reihe, die hauptsächlich durch das Gallensystem ausgeschieden werden, können dazu verwendet werden, um Strukturen dieses Systems, beispielsweise der Gallenblase und der Gallenleiter sichtbar zu machen. Diejenigen Verbindungen, die hauptsächlich durch die Niere ausgeschieden werden, können dazu verwendet werden, um Strukturen des Urinsystems sichtbar zu machen. Die niedrige Toxizität solcher Verbindungen gestattet, wenn sie mit Salzen hoher Löslichkeit gekuppelt sind, Uhre Verwendung für vasographische Arbeitsweisen. Darüber hinaus sind Lösungen der erfindungsgemäßen wasserlöslichen Salze signifikant weniger hypertonisch als Lösungen mit äquivalenten Jodgehalt, bei welchem das Jod in einer Verbindung enthalten ist, welche die mono- oder bis-Trijodbenzoesäure-Konfiguration hat.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.

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Beispiel 1

5,5^t5"-(Nitrilotriacetyltriimino)-tris-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalam - säure)

(I: Y¹, Y², Y^ = CH₃NHCO; m, η, ρ = 1)

Eine Lösung von 3-Aminoacetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamsäure (US-Patentschrift 3 210 412; 850 g, 1,35 Mol) in 90 ml einer 50 ^igen Natriumhydroxidlösung wurde mit 2500 ml Wasser verdünnt. Es wurde eine Lösung von 3-Chloracetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamsäure (US-Patentschrift 3 210 412; 1930 g, 2,98 Mol) in 35OO ml Wasser und 190 ml einer 50 ^Tigen NaOH-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt .und 25 Stunden auf einem Dampfbad auf 80 bis 85⁰C erhitzt. Weitere 125 ml der 50 #igen NaOH-Lösung wurden während der ersten Stunden des Erhitzens in drei Teilen zugesetzt, um die Alkalinität im pH-Bereich von 9,5 bis 10,0 zu halten (80 bis 85⁰C). Nach etwa 6 Stunden wurde die Alkalinität auf etwa 9*82 eingestellt. Nach 14 Stunden betrug der pH-Wert 9,6.

Während einer Stunde wurde das Roaktionsgemisch bei 35 bis 45°C zu einer Lösung zugegeben, die aus 3300 ml Salzsäure (37 #ige HCl) bestand und die mit 33OO ml Wasser verdünnt worden war. Der Niederschlag wurde abgetrennt, in 11 1 Wasser erneut wieder aufgeschlämmt, nochmals abgetrennt und bei 100⁰C getrocknet.

Das auf diese V/eise erhaltene Rohprodukt (2935 s) wurde in Methanol (10 l) und einer Natriumhydroxid-Lösung (202 g) in Methanol (1000 ml) zugegeben. Die Alkalinität der resultierenden Lösung war etwa 8 bis 9· Die Lösung

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wurde zu einer dünnen Aufschlämmung (5 bis 5>5 l) bei vermindertem Druck in einem Drehverdampfer konzentriert und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wurde gesammelt, in 500 ml kaltem Methanol aufgeschlämmt, abfiltriert und bei 70⁰C getrocknet. Ausbeute: 1188 g des Natriumsalzes der 5,5',5"-(Nitrilotriacetyltriimino)-tris-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalamsäure). Von diesem Produkt wurden 1108 g in 38OO ml Wasser aufgelöst und die Lösung wurde zweimal Aktivkohle (75 g-Portionen) bei 65⁰C behandelt. Die entfärbte Lösung wurde zu 2200 ml verdünnter Säure (1200 ml 10 $ige HCl und 1000 ml Wasser) bei 55 bis 65⁰C gegeben. Der Niederschlag wurde gesammelt, in 11 1 Wasser wieder aufgeschlämmt, erneut getrocknet, bei 85 bis 95°C über Nacht getrocknet und hierauf mehrere weitere Stunden bei 100⁰C. Ausbeute: 790 g 5,5',5"-(Nitrilotriacetyltriimino)-tris-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalamsäure). Weitere Mengen des Produkts wurden aus den methanolischen Mutterlaugen erhalten, wobei die Gesamtausbeute 124]5 g (47*1 %) war.

Analyse: Berechnet für C₅₅H₂^IgN₇O₁₂:

C 21,39 %\ H 1,30 %-, I 61,65 & N 5,29^;* Neutral-Äquivalent 617

Gefunden: C 21,15 %; H 1,57 %\ I 6IOI %; N 5,16 %\ Neutral-A'quivalent 6l4 (Nach Korrektion für 2,91 % Wasser gefunden nach einer Karl Fischer-Titration)

Fp 284°C unter Zersetzung. Die Dünnschicht-Chromatographie auf einer Kieselsäureplatte (Mallinckrodt 7 GF) unter Verwendung eines Gemisches von I50 ml Isopropylalkohol und 70 ml Ammoniumliydroxidlosung (27 % NH-,) als Entwicklungslösungsmittel zeigte im wesentlichen einen einzigen Flecken

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Solang das Reaktionsgemisch ziemlich stark alkalisch ist, scheint der präzise Wert der Alkalinität nicht kritisch zu sein. Ähnliche Ergebnisse, wie vorstehend beschrieben, wurden erhalten als die Kondensation bei pH-Werten von •11,4 bis 12,8 durchgeführt wurde.

• Beispiel 2

N-Methylglucaminsalz von 5V5^!*5"-(Nitrilotriacetyltriimino)-trls-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalamsäure)

Das Produkt des Beispiels 1 wurde auf die herkömmliche Weise in eine Lösung des N-Methylglucaminsalzes umgewandelt. Die Wasserlöslichkeit dieses Salzes beträgt nicht weniger als 80 % Gew/V bei 25°C.

Die akute I.V. LD^₀ des N-Methylglucaminsalzes bei Mäusen beträgt 12.390 - 752.

Bei der Untersuchung durch eine Modifikation der Arbeitsweise, die von Whiteleather und deSaussure (Radiology, 67: 537-4^; 1956) beschrieben wurde, sind die Schäden für die Blut-Hirn-Schranke des Hundes, die von der Verabreichung einer Lösung dieses N-Methylglucaminsalzes herrühren, vergleichbar mit denjenigen einer Iothalamatlösung von äquivalenter Jodkonzentration.

In der Tabelle 1 sind die Vergleichs-Osmosewerte für eine Lösung des N-Methylglucaminsalzes von 5>5'*5"-(Nitrilotriacetyl-triimino)-tris-(2,4,6-trijod-N-methylisopthalamsäure) und entsprechender Lösungen bekannter Verbindungen zusammengestellt.

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	Mutter	Tabe].le I	Salz	Eigenschaften	der Lösung	4 Osmolalität
	säure			Salzkonzen	Jodkonzen	(Milliosmol/kg
		Osmose-Werte für Lösungen von ausgewählten 2,4,6-	N-Methyl-	tration %	tration %	H2O)
	A1	Trijod-N-Methylisophthalamsäure-Derivaten	glucarain	Gew./V	Gew./V	1.784
			N-Methyl-	59,93	28,2
	B2		glucamin			I.419
			60,89	28,2
		N-Methyl-
	C5	gIucamin			1,165
σ			60,20	28,2
co
CO
CO
i/11
00
σ>

1 Säure A ist die 5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamsaure (auch als Iothalamsäure bekannt).

CGOH

IiECOCH-

Tabelle I - Portsetzung

Säure B ist die 5,5'-(Adipolydiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalamsäure) (US-Patentschrift 5 290 366)

co co co

Säure C ist die 5,5',5"-(Nitrilotriacetyltriimino)-tris-(2,4,6-trijod-K-methylisophthalarasäure)

CP₃EHCO

JOOH

'HCOCH- ·

■N

4 Die Osmolalität wurde unter Verwendung eines Osmometers (Osmet Modell 2007 von Precision Systems, 6 Cornell Road, Framingham, Massachusetts) bestimmt.

-!5- . 21326U

Beispiel 3

Natriumsalz der 5*5'>5"~(Nitrilotrlacetyl)-triimino)-tris-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalamsäure)

Das Produkt des Beispiels 1 wurde auf die herkömmliche Art und Weise in eine Lösung seines Natriumsalzes umgewandelt. Die Wasserlöslichkeit dieses Natriumsalzes beträgt ungefähr 60 bis 6$ % (Gew./V) bei 25°C.

Die akute I.V.-Toxizität dieses Salzes und das Beschädigungsvermögen auf die Blut-Hirn-Schranke sind mit den gleichen Eigenschaften des N-Methylglucaminsalzes des Beispiels 2 vergleichbar.

Beispiel 4

5,5',5"-(Nitrilotriacetyltriimino)-tris-(3>-acetamido-2j4,6-trijodbenzoesäure)

(II a; Y¹, Y², Y⁵ = CHLCONHj m, η, ρ = 1)

Die hierin verwendeten Zwischenprodukte wurden nach der Arbeitsweise der US-Patentschrift 3 210 412 hergestellt, wobei die Ammonolyse der J-Acetamido^-chloracetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure zu der 5-Aminoacetamido-Verbindung 8 Tage durchgeführt wurde.

3-Acetamido-5-aminoacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure (IV a; Y²=CH,CONHj n=l) (210 g, O₁^ Mol) wurde in 1,2 1 Wasser auf geschlämmt und mit 50 $iger NaOH zur Auflösung versetzt. Hierzu wurde 5-Acetamido-5-chloracetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure (III a; Y³^=CH₃CONH; m=l; X=Cl) (475 g, 0,73 Mol)

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und 50 % NaOH gegeben, wobei der pH-Wert bei ungefähr 9*5 gehalten wurde.

Die Temperatur- der Lösung wurde 27 Stunden bei 80 bis 85⁰C gehalten. Zur Wiedereinstellung des pH-Wertes auf etwa 9,5 wurde periodisch NaOH zugesetzt. Die Reaktion wurde .durch Zugabe von 4 1 18 J&Lger HCl beendigt. Der Niederschlag wurde gesammelt und bei 120°C getrocknet.

Das leicht feuchte Material wurde in 4 1 Methanol aufgelöst und eine geringe Menge eines unlöslichen Materials (NaGl) wurde durch Filtration entfernt. Die Lösung wurde mit einer 20 ^igen NaOH-Lösüng in Methanol auf einen pH-Wert von J5 eingestellt und weitere Feststoffe wurden abgetrennt. Dieses Material (IIS g) bestand zum großen,Teil aus NaCl. Die Methanol-Lösung wurde alkalisch gemacht (pH 10), das Volumen wurde auf 1,5 1 vermindert und die Lösung wurde gekühlt. Ausbeute: 270 g des Natriumsalzes des gewünschten Produkts. Dieses wurde angesäuert, wodurch 211 g 5,5^l,5"-(Nitrilotriacetyltriimino)-tris-0 acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure) IIa) erhalten wurden. Das Produkt wurde erneut gereinigt, indem das Natriumsalz aus Methanol wie oben (I80 g) ausgefällt wurde, angesäuert und 24 Stunden zur Entfernung von überschüssigem HCl getrocknet wurde. N.E. 6l6/6l7 nach Korrektion für 0,8 % Wasser. Fp. 258 - 266°C (dec).

Die Dünnschicht-Chromatographie auf einer Kieselsäureplatte mit Isopropylalkohol (150)/Ammoniumhydroxid (7.0) deutete daraufhin, daß das Produkt hauptsächlich die gewünschte Tris-säure (II a) darstellte, doch eine geringe Menge des "bis"-Vorläufers (S^'-Irainodiacetvldiimino)-bis-(2,4,6-triJodbenzoesäure) (Va: Y¹, Y²=CH,C0NH; m,n=l). enthielt.

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Analyse: Berechnet für ^C3-3^H24^IQ^N7°12^:

C 21,39 ; H 1,30; I 6l,65; N 5,29; 0 10,36; Gefunden: C 21,6l; H 1,69; I 59,83; N 5,37; 0 10,01,

Beispiel 5

3-Acetamido-3^r-(N-methylacetamido)-3"-(N-methylcarbamyl)-5,5^f,5"-(nitrilotriacetyltriimino)-tris-(2,4,6-trljodbenzoesäure) [ \

(II b: Y^1-=CH₃CONH; Y^CH₃CON(CH₃); Y^=CH₃NHCO; m, n, p=l

A) 5-Chloracetamido-2,4,6-trijodisophthalamsäure (III b: Y^1-=CH₃NHCO; m=l; X=Cl)

5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamsäure (68,0 kg), die nach der Arbeitsweise der US-Patentschrift 3 145 197 hergestellt worden waren, wurden als Natriumsalz gelöst. Die heiße Lösung (pH 5) wurde mit Holzkohle behandelt und Ammoniumchlorid (74,8 kg) wurde zugegeben. Das gerührte System wurde auf 20⁰C abgekühlt, das ausgeschiedene Ammoniumsalz wurde abgetrennt und die Flüssigkeit wurde verworfen. Der Niederschlag wurde in heißer Natriumhydroxidlösung aufgelöst (246 1 Wasser plus 9,5 1 50 #ige NaOH-Lösung). Die Lösung wurde zu einem Überschuß von Säure (56,8 1 Wasser plus 25,9 kg 37 #ige HCl) gegeben, um die freie Säure auszufällen. Diese wurde gewonnen und bei 70°C getrocknet. Neutral-Äquivalent (N.E.)570,9 gefunden/ 571,9 Theorie. Die Dünnschicht-Chromatographie mit Isopropylalkohol (150)/Ammoniumhydroxid (30) ergab einen einzigen Flecken.

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Die gereinigte 5-Amino-2,4,6-trijod-N-Methylisophthalamsäure (56.» 7 kg) wurde mit Dimethy !acetamid auf geschlämmt (etwa 69 1). Schwefelsäure (724 ml einer 98 ^igen HpSO₂,) wurden zugegeben, worauf im Verlauf von 15 Minuten Chloracetylchlorid (12,5 1) zugegeben wurden. Die Temperatur stieg beim Auflösen der Feststoffe auf 90⁰C an. Kurz hierauf begann das Produkt auszufallen und das Gemisch wurde sehr viskos. Eine Stunde 4-5 Minuten nach beendigter Zugabe des Chloracetylchlorids wurde die viskose Mischung aufgebro-' chen und Wasser (etwa 50 1) wurden zugegeben. Das Gemisch. ™ wurde gerührt und über Nacht gekühlt. Hierauf wurden die Peststoffe abgetrennt und in 9^,6 1 Methanol aufgelöst. Das Gemisch wurde 2 Tage stehengelassen. Die Peststoffe wurden abgetrennt, in Wasser (117 1) aufgelöst, "wobei NaOH zur Unterstützung verwendet wurde (End-pH-Wert 8). Die Lösung wurde auf 6o°C erhitzt und 27 $ige Ammoniaklösung (6,06 1) wurden zugesetzt, um gegebenenfalls als Nebenprodukt gebildetes N,N'-bis-(Chloracetyl) zu hydrolysieren. Nach 5-minütigem Erhitzen wurde die Lösung unter Verwendung von HCl auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Nach einer Holzkohlebehandlung wurde die Lösung im Verlauf einer Stunde zu einer rasch gerührten Säurelösung . (etwa 4o 1 Wasser plus 11,8 kg 37 #ige HCl) gegeben. Die Aufschlämmung wurde gerührt und über Nacht abgekühlt. Das ausgefallene Produkt (III b) wurde abgetrennt, in Wasser wieder aufgeschlämmt (75*7 1) isoliert und bei 6o°C getrocknet. Neutral-Ä'quivalent: gefunden 657,8/Theorie 648,4. Die Dünnschicht-Chromatographie mit Isopropanol und Ammoniumhyaroxid ergab einen einzigen Flecken mit mehreren leichten Verunreinigungen.

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Analyse: Esrechnet für C^Hgg^

Cl 5,^7 & I 58,7 %',

Gefunden: Cl 5,75 &, I 57,67 %\

B) S-Aminoacetamido^^ö-trijod-N-methylisophthalamsäure (IVb: Y*=CH,NHCO; n=l)

Gereinigte 5-Chloracetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamsäure (III b) wurde nach der Arbeitsweise der US-Patentschrift 2 210 412 zu rohem IV b ammonolysiert. Die Untersuchung durch Dünnschicht-Chromatographie ergab das Vorliegen von etwa 3 bis 4 % 5,5^I-Iminodiaeetyldiimino-bis(2,4,6-triJod-N-methylisophthalanisäure (V_b: Y¹, Y²=CH,NHC0; m, n=l) und eine geringere Menge des entsprechenden tertiären Amins. Das rohe Produkt wurde folgendermaßen gereinigt:

Das rohe JV b (12,7 kg) wurde in verdünnter HgSO^ (I89 1 Wasser plus etwa 25,6 kg 98 #ige HpSO₁,) von 4o°C auf geschlämmt. Die Aufschlämmung wurde auf 83⁰C erhitzt und gerührt, bis die Auflösung bewirkt wurde. Die Lösung wurde mit Holzkohle behandelt und das Piltrat wurde auf 265 1· verdünnt und etwa 8ö Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Piltrat wurde mit NH₂J.⁰¹¹ neutralisiert. Das Gemisch wurde abgekühlt und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet. Das resultierende Produkt wurde erneut auf die obige Weise gereinigt. Das Endprodukt hatte folgende Eigenschaften: Neutral-Äquivalenz: gefunden 620/Theorie (bezüglich von HpO nicht korrigiert). Dünnschicht-Chromatographie: Ein Flecken mit einer Spur von sekundären/tertiären Aminverunreinigungen.

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C) ^-Acetamido^-chloracetamido^,4,6-trijodbenzoesäure (III a; Y¹ = CH CONHj m=l, X=Cl) .

5-Acetamido-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure (228 g) wurden in Chloroform (400 ml) aufgelöst. Es vrurde Dimethylacetamid (200 ml) zugesetzt. Die resultierende halbfeste Masse wurde zur Bildung einer dicken Aufschlämmung gebrochen und es wurde während 2 1/2 Minuten Chloracetylchlorid (110 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch würde 8o Minuten gerührt und sodann in 800 ml kaltes Wasser gegossen. Das Produkt fiel als eine gummiartige Masse aus. Die Flüssigkeiten wurden dekantiert und das Chloroform wurde aus der flüssigen Schicht unter vermindertem Druck entfernt. Der Gummi und das Wasser wurden wieder vereinigt und auf 2200 ml verdünnt. Der Gummi wurde bei einem pH-Wert von 11 unter Verwendung von Natriumhydroxid aufgelöst, wobei das Gemisch 70 Minuten auf 70⁰C erhitzt wurde. Die Lösung wurde leicht angesäuert (pH 5 - 6) und bei 50 bis 65⁰C mit Holzkohle behandelt. Das entstandene klare Piltrat zu überschüssiger Säure (300 ml Wasser plus 60 ml 37 ^ige HCl) gegeben. Der Niederschlag (III a) wurde abgetrennt, in 800 ml Wasser erneut aufgeschlämmt, isoliert und getrocknet. Ausbeute 84,4 $. Neutral-Äquivalenz: gefunden 658,l/Theorie 648,4.

Analyse: Berechnet für C₁₁HoI^NpOh:

C 20,57 foi H 1,24 & Cl 5,46 %; I 58,72 %\ Gefunden: C 20,47 ^i H 1,42 %, Cl 5,57 %', I 59,98

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D) 3-Chloracetamido-2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)-benzoesäure

(III c: Y^CH₃CON(CH₃); m=l, X=Cl)

3~Araino-2,4,6-triJod-5-(N-methylacetamido)-benzoesäure wird als Zwischenprodukt für die Herstellung von III c benötigt. Die Verwendung der Methyl!erungsarbeitsweise der US-Patentschrift 3 178 ¹VJJt ergibt ein Gemisch von exo/endo-Isomeren, wie es dort beschrieben wird. Daher wurde das Alkylierungsverfahren der US-Patentschrift' . 3 346 630 verwendet, wodurch ein Produkt erhalten wurde, das zum großen Teil aus einem einzigen Isomeren bestand.

Eine Natriumäthoxidlösung wurde durch langsame Auflösung .von l64,8 g (7,16 Grammatome) von metallischem Natrium in 6400 ml wässerfreiem Äthanol (Treasure Dept. Formula SDA 2B) erhalten. 5-Acetamido-3-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure (2,048 g, 358 Mol) wurde in der Natriumäthoxidlösung aufgelöst. Die Lösung wurde auf 22°C abgekühlt und im Verlauf von 16 Minuten wurde Methyljodid (3,77 Mol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden auf 45 bis 75°C erhitzt, wonach der Alkohol abgedampft wurde und der Rückstand in V/asser (8 1) aufgenommen wurde. Die Lösung wurde abfiltriert und bei einem pH von 5 bis 6 mit Holzkohle behandelt. Das Piltrat von der Holzkohlebehandlung wurde zu einem Überschuß von Säure (2500 ml Wasser plud 666 ml 37 #ige HCl) gegeben. Das ausgefallene Produkt wurde gesammelt, wieder aufgeschlämmt, erneut gesammelt und bei 70⁰C getrocknet. Ausbeute der 3-Amino-2,4,6-trijod-5-(N-methylacetamido)~benzoesäurej 1963 g (93 %)· Neutral-Äquivalenz gefunden: 594,0/Theorie:

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Die Dünnschicht-Chromatographie (Eenzol (120)/Methyläthylketon (50)/Essigsäure (20)) ergab im wesentlichen einen einzigen Flecken. Die NMR-Analyse zeigte, daß das Produkt fast ausschließlich aus einem einzigen Isomeren bestand.

3-Amino-2,4,6-trijod-5-(N-methy!acetamido) -benzoesäure (29*3 g) wurden zu einem gerührten Gemisch von Chloroform (50 ml) und Dimethylacetamid (25 al) gegeben. Chloracetylchlorid (13*8 ml) wurde auf einmal zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben, das Volumen wurde auf 150 nil verringert und Wasser (JOO ml) wurde erneut zugegeben, um die Ausfällung zu bewirken. Die Peststoffe wurden gesammelt und in Wasser (100 ml) wieder auf ge schlämmt. Zur, Auflösung der Feststoffe wurde eine Natriumhydroxidlösung (5 ml 50 ^iges NaOH) zugegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde auf 70 bis 75°C erhitzt, mit Essigsäure angesäuert (pH 5 bis 6) und mit Holzkohle behandelt. Das Filtrat von der Holzkohlebehandlung wurde zu einer warmen (6o°C) Säurelösung (38 ml plus 7 ml 37 #Ige HCl) gegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde gerührt und filtriert. Das erhaltene Produkt wurde im Vakuum über Nacht bei 70⁰C getrocknet. Die Ausbeute an 3-Chlor-acetamido-2,4,6-trijod-5-(H-methylaeetamidobenzoesäure (III c) betrug 29,4 g (88,8 #). Die Dünnschicht-Chromatographie (Benzol (12Q)/MA'K-(50)/Essigsäure-(20)) ergab einen einzigen Flecken. Neutral-Äquivalent: gefunden 662,6/Theorie 662,4.

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁₀₅₂^

Cl 5,35 $, I 57,48 fc Gefunden: Cl 5,37 & I 57,55

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E) 3-Acetamido-3^t -(N-methylcarbamyl)-5,5^!-(iminodiacetyldiimino-)-bis- (2,4,6-trijodbenzoesäure)

(V c: Y^3-=CH NHCOj Y^CH₃CONH; m, n=l)

5-AminoacetamIdo-2,4,6-tri jod-N-methylisophthalamsäure (IV b; 2516 g, 4 Mol) wurde in 7,54 1 Wasser aufgelöst und durch Zugabe von 452 g (5,66 Mol) einer 50 $igen Natriurrihydroxidlosung aufgelöst. Während des Erhitzens dieser Lösung auf einem Dampfbad wurde eine Lösung von ^-Acetamido^-chloracetajnido-^^iö-triiJodbenzoesäure (III aj I297 g, 2 Mol) gelöst in 3,73 1 Wasser plus 226 g 50 #ige NaOH im Verlauf von 105 Minuten bei 88⁰C zugesetzt. Die ausgefällte Säure bildete eine große guiraniartige Masse, die sich nach dem Kühlen ohne weiteres verfestigte. Die Dünnschicht-Chromatographie deutete daraufhin, daß das Produkt etwa 80 % des gewünschten Produktes (V c), etwa 10 % Ausgangsmaterial (IV b) und etwa 10 % tertiäre Amin-. verunreinigungen, wahrscheinlich hauptsächlich aus 3,3'-bis-Acetamido-3"-(N-methylcarbam3''l)-5,5¹,5"-(nitrilotriacetyltriimino)-tris-(2,4,6-trijodbenzoesäure (II cj Y , Y²=CH₃C0NHj Y^=CH NHCOj m, n, p=l) bestehen. ' j

Dieser Niederschlag wurde in einem leichten Überschuß einer Natriumhydroxidlösung aufgelöst und die resultierende Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert (pH 4 bis5) und mit Holzkohle behandelt. Das Filtrat von der Holzkohlebehandlung wurde zu 13 1 Wasser plus 5,5 1 37 $ige HCl gegeben, um die Ausfällung zu bewirken.

Ein Teil dieses rohen Produkts (1638 g) wurde in 32,8 1 Wasser aufgelöst und durch Zugabe von 409 ml einer 50 $igen

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~₂4- 21326 H

NaOH aufgelöst. Das Produkt wurde durch Zugabe von 65,5 1 Essigsäure wieder ausgefällt (End-pH-Wert 1,8). Das ausgefällte Gemisch wurde über Nacht gerührt und der Niederschlag' wurde ,gesammelt und getrocknet. Ausbeute: 916 g. Ein Teil dieses Produkts (100 g) wurde in Natriumhydroxidlösung aufgelöst, welche dann zu einem Überschuß von verdünnter HCl gegeben wurde. Der resultierende Niederschlag von V c wurde gesammelt und getrocknet. Neutral-Äquivalenz .gefunden 619,l/Theorie 620,4.

Analyse: Berechnet für C₂₂H₁₇IgNf-Og:

C 21,29 %l H 1,38 %; I 61,37 & N 5,64#; Gefunden: C 21,20 %; H 1,70 %-, I 61,11 #; N 5,48 $

P) 3-Acetamido-3^l - (N-methylacetamido)-3"-$J-methylcarbamyl)-5,5^t,5"-(nitrilotriacetyltrlimino)-tris-(2,4,6-trijodbenzoesäure)

(H b) .

3-Acetamido-3^t-(N-methylcarbamyl-5,5^!-(iininodiacetyldiimino)-bis-(2,4,6-trijodbenzoesäure) (V c) (27,3 g, 0,022 Mol) wurde in 60 ml Wasser aufgeschlämmt und durch Zugabe von 6 ml 50 #iger NaOH aufgelöst (End-pH-Wert 10,9). 3-Chloracetamido-5-(N-methylacetamido)-2,4,6-trijodbenzoesäure (III c; 14,6 g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde am Dampfbad auf 77 bis 8o°C 15 Stunden lang erhitzt. Nahezu das gesamte V c wurde verbraucht. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Überschuß von Salzsäure (100 ml von 2m HCl) bei 70°C gegeben. Der Niederschlag wurde gesammelt. Ein geringer Teil desselben wurde in Ammoniumhydroxidlösung

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-25- 21326U

wieder aufgelöst und in überschüssiger Salzsäure wieder ausgefällt, gewaschen und getrocknet. Neutral-Ä'quivalenz gefunden 613/Theorie 622/2. ·

Analyse: Berechnet für ^ΖιΗρβ^ηΝγΟιρϊ

C 21,88 %ι H 1,4θ %; I 61,18 %% N 5,25 %\ Gefunden: C 22,12 & H 1,52 %; I 59,4 %*, N 4,92

Beispiel 6

N-Methylglucaminsalz von 5*5^!,5"~Nitrilotriacetyltriimino)· tris-(3-Acetamido-2,4,6-tri3odben2oesäure)

Das Produkt des Beispiels h wurde in eine Lösung des N-Methylglucaminsalzes durch herkömmliche Methoden überführt. Die Wasserlöslichkeit dieses Salzes beträgt nicht weniger als 70 % Gew./V bei 25°C.

Die akute I.V. LD,-₀ des N-Methylglucaminsalzes bei Mäusen beträgt 14.300 mg/kg.

Beispiel 7

N-Methylglucaminsalz von 3-Acetamidu-3^t-(N-Methylacetamido)-3"-(N-Methylcarbamyl)-5,5',5"-(Nitrilo-triacetyltriimino)-tris-(2,4,6-trijodbenzoesäure)

Das Produkt des Beispiels 5 wurde in die Lösung des N-Methylglucaminsalzes nach herkömmlichen Methoden umgewandelt. Die Wasserlöslichkeit dieses Salzes beträgt nicht weniger als 74,7 % Gew./V bei 25°C.

Die akute I.V. LDc₀ des N-Methylglucaminsalzes bei Mäusen beträgt 10.000 mg/kg.

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Claims (8)

1. Patentansprüche

   worin m, η und ρ kleine ganze Zahlen im Bereich von 1

   12 "5

   bis 5 bedeuten und Y , Y und Y^ nicht-ionisierende Punktionen sind, welche mit niedriger Toxizität und hoher Wasserlöslichkeit in der 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Konfiguration verträglich sind, sowie deren wasserlösliche Salze mit pharmazeutisch akzeptierbaren Kationen.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da3 m, η und ρ 1 sind und daß Y¹, Y² und Y-⁵ N-Methylcarbamyl sind.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ra, η und ρ 1 sind und daß Y¹, Y² und Y"⁵ Acetamido sind.

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4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m, η und ρ 1 sind und daß Y¹, Y² und Y^ N-Methylaeetamid sind.
5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß m, η und ρ 1 sind und daß Y¹ Aceta
   carbamyl ist

   daß Y¹ Acetamid, Y² N-Methylacetamid und Y^ N-Methyl-
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder J, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung das N-Methylglucaminsalz darstellt.
7. 7. Verbindungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindung das Natriumsalz oder ein N-Methylglucaminsalz ist.
8. 8. Nitrilotriacyltriimino-tris-(2,4,6-trijodbenzoesäure).

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