DE1922578C3 - 4,7,10-Trioxatrldecan-1,13-dioyibis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) und dessen Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel - Google Patents

4,7,10-Trioxatrldecan-1,13-dioyibis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) und dessen Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number
DE1922578C3
DE1922578C3 DE1922578A DE1922578A DE1922578C3 DE 1922578 C3 DE1922578 C3 DE 1922578C3 DE 1922578 A DE1922578 A DE 1922578A DE 1922578 A DE1922578 A DE 1922578A DE 1922578 C3 DE1922578 C3 DE 1922578C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
carboxy
triiodo
anilide
salts
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1922578A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1922578A1 (de
DE1922578B2 (de
Inventor
Ernst Dr. Felder
Davide Dr. Pitre
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bracco SpA
Original Assignee
Bracco SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bracco SpA filed Critical Bracco SpA
Publication of DE1922578A1 publication Critical patent/DE1922578A1/de
Publication of DE1922578B2 publication Critical patent/DE1922578B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1922578C3 publication Critical patent/DE1922578C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0452—Solutions, e.g. for injection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/305—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/305—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/315—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing ether groups, groups, groups, or groups containing halogen

Description

Die voiliegende Erfindung betrifft das neue4.7,IO-Trioxatridecan-l,13-dioyl-bis-(3-carboxy-2.4,6-trijod-anilid) der Formel
COOH
COOH
NH — CO — CH2-CH2 - [O — CH2 — CH2J2 — O — CH2 - CH2 - CO — NH
bzw. dessen ungiftige, leicht wasserlösliche Metall- und/oder Aminsalze.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen gemäi3 Anspruch 2 sowie ein neues Röntgenkontrastmittel gemäß Anspruch 3. welches als schattengebende Komponente Verbindungen gemäß Anspruch 1 enthält.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen vorzugsweise als parenterale Gallenkontrastmittei (in Form von Salzlösungen) verwendet werden.
Oral zu verabreichende Gallenkontrastmittei haben, soweit sie bis heute bekannt sind, den Nachteil, daß sie erst mehrere Stunden nach ihrer Verabreichung Kontrastabbildungen der Gallenorgane erlauben. Dabei ist zudem die Abbildungsqualitäl von verschiedenen äußeren Umständen abhängig und daher oft etwas unzuverlässig.
Die bisher bekannten intravenös verabreichbaren Gallenkontrastmitlel dagegen werden in der Galle nur ungenügend konzentriert. Ein etwa gleich großer Teil der Eingabe gelangt in den Harn. fts
Das bisher am häufigsten verwendete parenterale Cholc/.ystographiemittel führt zudem immer gelegentlich wieder zu letal ausgehenden Zwischenfällen (La Radiologia Medica, Vol. LII. Juli 1966, S. 626 bis 657). Es besteht demnach ein Bedürfnis für ein Gallenkontrastmittei. welches nach intravenöser Verabreichung besonders spezifisch in der Galle konzentriert wird, nur eine mäßige Harngängigkeit aufweist und gut verträglich ist.
Es wurde nun überraschend festgestellt, daß das 4,7,10 - Trioxatridecan - 1,13 - dioyl - bis - (3 - carboxy-2,4.6-trijod-anilid) diese spezifischen, für ein parenlerales Gallenkontrastmittei erforderlichen Eigenschaften aufweist.
Die folgenden Tabellen I und II weisen die Verhältnisse quantitativ nach, und zwar im Vergleich mit den beiden vorbekannten, in parenteralen Cholezystographiemitteln bereits praktisch verwendeten Substanzen B und C. Die Daten wurden stets nach identischen Methoden und unter identischen äußeren Bedingungen gestimmt.
A: 4.7.l()-Trioxatridecan-1.13-dioyl-bis-(3-carboxy-
2.4.6-trijodanilid).
B: Adipinoyl-bis-(3-carhoxy-2.4.6-lrijod-anilid)
[Jodipamid].
C: Diglykolyi-his-(3-carhiv\y-2.4.ft-irijod-anilid)
I Acidum ioglycamicum ].
Verbindung
A
B
C
Tabelle I
Ausscheidung des Kontrast-Towitat mittels ir; % der i.v.-Eingabe von lOOmf Ttg beim
Kaninchen nach 3 Std.
(mg ku Maus.
intravenös)
4350
2380
3750
Galle
62
37
30
Tabelle II
Harn
20
38
41
Ausscheidungsver
hältnis
Galle Harn
3.1
0.98
0,73
l/a Werte
Ver- 2/a
lindung 1/b
1/c IStd.
A l/a 2
2/a 2
2,5
C 0,5
0,5
Choles/yslographieiCholezNMographische Indizes nach Hoppe*) on v) bis maximal 4 beim Hund (I]. bei der Katze (2) na;h Verabreichung von
a) !00 mg Testsubstanz kg (intravenös)
b) 165.6 mg organisch aebundenem Jod/kg (intravenös)
c) 165,6 mg j/'kg per fusion (4 Std.) intravenös
2 Std. 4 Std. 5 Std. 6 Std.
-> 2,5 2,5
3 3.5 4
3 3 3,5
ι 3.25 3,5 4
1
0.7		 I
1.2		 1
2
8 Std. 24 Std.
2 1,5
4
3.5 2
3,75 2,5
1,2 0,5
2.5
♦l Cholezystographischcr Index nach Hoppe: s. Margolin el al. J American Pharmaceutical Association 42 (1953), S. 476 bis 481.
Die Daten in den Tabellen I und II weisen den bedeutenden Fortschritt der Verbindung A gegenüber den vorbekannten Verbindungen ähnlicher Konstitution hinsichtlich Verträglichkeit, Gallengängigkeit und Schattendichte deutlich nach
Das 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-dioyl-bis-(3-carboxy - 2,4,6 - trijodanilid) wird vorwiegend in Form seiner konzentrierten, wäßrigen, ungiftigen Metall- und/oder Aminsalzlösungen angewandt.
Als Metallsalze kommen vorzugsweise in Betracht: Das Natrium- und/oder Lithiumsalz; als Aminsalze vorzugsweise Alkanolaminsalze, wie beispielsweise die N-Methylglukamin-, Diäthanolamin- oder Morpholinsalze. Es können auch Mischungen dieser
Salze verwendet werden.
Das erfindungsgemäße 4,7,10 - Trioxatridecan-1,13 - dioy 1 - bis - (3 - carboxy - 2,4,6 - trijod - anilid) wird somit durch Salzbildung sowie Mischen mit einem oder mehreren Trägerstoffen in eine zur Verwendung
alsparenteralesRöntgenkontrastmittelgeeignete,pharmazeutisch annehmbare Form verarbeitet.
Als Säurehalogenid der 4,7,10 - Trioxatridecan-1,13-di-carbonsäure wird bei der erfindungsgemäßen Umsetzung vorzugsweise das Säurecblorid der Formel
(Cl — CO — CH2 — CH2 — [O — CH2 — CH2J2 — O — CH2 — CH2 — CO — Cl)
verwendet.
Als gemischte Anhydride der 4,7.10-Trioxatridecan-1,13-di-carbonsäure kommen in Betracht: deren Anhydride mit Phosphorsäuren (z. B. ein 4.7,10 - Trioxatridecan -1,13 - dioyl - diphosphit), mit Stickstoffwasscrsäure, mit Carbonsäuren oder mit Kohlensäurehalbestern.
Die Umsetzung wird bei einem Temperaturbereich von oberhalb 20" C und unterhalb 2500C durchgeführt.
Herstellung von 4,7,10-Trioxatridecan-1.13-dioylbis-(3-carboxy-2,4,6-lrijod-anilid)
43.6 g 3-Amino-2,4,6-trijod-bcn/oesäure (0.IS MdIi in 150 ml Dimcthylacctamid werden mil 30 g 4,7,10 - Trioxatridecan - 1,13 - dicarbonsäurcdichlorid (0,10 Mol) versetzt und während 3 Stunden bei 95 bis 100 C gerührt.
Die Reaklionsmischung wird in 200 ml Wasser eingerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird nach dem Abdekantieren des Wassers in 50 ml 18%igem Natriumhydroxid und 950 ml Wasser gelöst, mit NaHSO3 entfärbt und in 200 ml Wasser, 30 ml 36%ige Salzsäure enthaltend, getropft.
Der entstandene Niederschlag (79 g; Fp.: 105 bis 117C) enthält als Verunreinigung noch eine geringe Menge von 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure. Er wird in 200 ml Wasser, welches 20 ml 30%iges Ammoniumhydroxid enthält, gelöst.
Das Ammoniumsalz von 3-Amino-2,4,6-trijod-benzoesäure scheidet sich im Laufe von 2 Stunden bei 5 C ziemlich vollständig ab und wird danach abfiltriert. Das Filtrat wird mit Ammoniumchlorid gesättigt und 3 Tage bei 5 C gehalten, wobei sich das Ammoniumsalz von 4.7.10-Trioxalridccan- 1.13-diol-bis-(3-caiboxy-2,4.6-trijod-anilid) abscheidet.
65 Dieses wird abfiltricrl. in 300 ml frischem Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und in 1000 ml Wasser, welches 5 ml 36%ige Salzsäure enthält, eingetropft. Das Produkt fällt aus.
Schmelzpunkt: 155 C (bei 133 C sinterni.
Analyse berechnet für C24H22JcN2O1,:
Äquivalentaewicht: her.: 622: pef.: 620.
C: ber.: 23,17%; gef.: 23,12%."
J: ber.: 61.22%: gef.: 61,38%.
Dünnschichtchromatogramm:
auf Kieselgel, mit Chloroform Eisessie = 19 : 1.
Rf = 0,66. ~
Löslichkeiten:
Unlöslich in Wasser, wenig löslich in Chloroform.
leicht löslich in niedrigen Alkoholen.
Salze: Löslichkeiten in Wasser von 20 C:
Natriumsalz: etwa 100% (g v).
N-Methylglukaminsalz: etwa 100% (g v).
Das als Zwischenprodukt verwendete 4.7.10-Trioxatridecan - 1,3 - dicarbonsäuredichiorid wird wie folgt hergestellt:
72,2g (0.29MoI) 4,7,10-Trioxalridecan-1.13-dicarbonsäure (1. N. Nazarov Zhur. Obshch. Khim. 24, 329 bis 337 [1954]) werden vorsichtig mit 120 ml Thionylchlorid versetzt. Unter Erwärmung und starker Gasentwicklung bildet sich das gewünschte neue Dicarbonsäuredichiorid. Man erwärmt noch 1 Stunde auf 40 bis 50cC. filtriert die Reaktionslösung und dampft das überschüssige Thionylchlorid ab.
Eindampfrückstand:
83,2 g 4,7,10-Trioxatridecan-1.13-dicarbor!-
säuredichlorid.
Äquivalentgewicht:
AgNO3: ber.: 143.57; acf.: 144.8.
NaOH: ber.: 71.79; gef.: 72,5.
Herstellung der erfindungsgemäßen
Röntgenkontrastmittel
4,7,10 - Trioxatridccan -1,13- dioy 1 - bis - (3 - carboxy-2,4,6-trijod - anilid) wird entsprechend seiner bevorzugten Verwendung als parenterales Gallenkontrastmittel in der Regel zu injizierbaren oder infundierbaren Salzlösungen verarbeitet.
Dazu eignen sich besonders gut wäßrige Lösungen von Alkanolaminsalzen der genannten Verbindung. eventuell mit einem Gehalt an entsprechendem Natrium- oder Lithiumsalz, wobei diese Lösungen gewöhnlich etwa 140 bis 380 mg J-xi ml enthalten.
Beispiel 1
a) 4.7.10-Trioxatridccan-1.13-dioylbis-(3-carboxy-2,4.6-trijod-anilid) (Molgewicht 1244) 491 g
b) N-Methylglukamin 117.Ig
c) Natriumhydroxid 7.6 g
d) Älhylendiamin-N.N'-tetra-essigsäure-di-natriumsalz 0,1 g
e) Wasser (bidestillicrt) auf 1000 ml
Die Salzlösung wird gemäß vorstehender Formulierung bereitet, auf pH 7,1 ± 0,2 eingestellt, feinfiltriert. in Ampullen von 10 und 20 ml abgefüllt und sterilisiert.
Jodgehalt: 300 mg ml.
Beispiel 2
al 4.7,10-Trioxatridccan-1.13-dioyI-bis-(3-carboxy-2,4.6-trijod-anilid)
(1244) 245.8 a
b) N-Mcthylglukamin 39 »'
c) Natriumhydroxid 7.78 g
d) Äthylendiamin-N.N'-tctra-essigsäure-di-natriumsalz 0.1 g
e) Wasser (bidestilliert) auf 1000 ml
Die Salzlösung wird gemäß vorstehender Formulierung bereitet, auf pH 7,1 i 0,2 eingestellt, feinfiltriert, in Flaschen von 100 ml abgefüllt und sterilisiert.
Jodaehalt: 150ma/ml.

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. ^,lO-Trioxatridecan-KLl-dioyl-bis-l.l-carboxy^^^-trijod-anilidlder Formel
    COOH COOH
    NH-CO-CH2-CH2-[O-CH2-CH2L-O-CH2-Ch2-CO-NH
    sowie dessen uneiftige. leicht wasserlösliche Metall- und/Oder Aminsalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel sowie deren ungiftiger. leicht wasserlöslicher Metall- und/oder Aminsalze., dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Amino-2.4.6-tnjodbenzoesäure mit einem Säurehaloaenid oder einem gemischten Anhydrid der ^,lO-Trioxatndecan-l.LVdicarbonsäure umsetzt und danach die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihre ungiftigen, leicht wasserlöslichen Metall- und/oder Aminsalze überfuhrt.
  3. 3. Röntgenkontrastmittel, dadurch »^kennzeichnet, daß es als schattengebende Komponente das 4.7, K)-Tnoxatridecan-l,13-dioyl-bis-(3-carboxy^2.4,6-trijod-anilid) bzw. dessen ungiftige, leicht wasserlösliche Metall- und/oder Aminsalze enthält.
DE1922578A 1968-09-04 1969-05-02 4,7,10-Trioxatrldecan-1,13-dioyibis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) und dessen Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel Expired DE1922578C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH662768A CH502105A (de) 1968-09-04 1968-09-04 Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1922578A1 DE1922578A1 (de) 1969-11-13
DE1922578B2 DE1922578B2 (de) 1974-10-24
DE1922578C3 true DE1922578C3 (de) 1975-06-05

Family

ID=4312547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1922578A Expired DE1922578C3 (de) 1968-09-04 1969-05-02 4,7,10-Trioxatrldecan-1,13-dioyibis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) und dessen Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel

Country Status (10)

Country Link
US (1) US3654272A (de)
AT (1) AT289086B (de)
BE (1) BE732413A (de)
CH (1) CH502105A (de)
DE (1) DE1922578C3 (de)
ES (1) ES366459A1 (de)
FR (1) FR2007676A1 (de)
GB (1) GB1202677A (de)
NL (2) NL6906752A (de)
YU (1) YU34116B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3044814A1 (de) * 1980-11-25 1982-07-08 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Unsymmetrisch substituierte dicarbonsaeure-bis-(2,4,6-trijod-anilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2853424A (en) * 1952-08-06 1958-09-23 Schering Ag X-ray contrast agents comprising symmetrical bifunctional analogs of nu-acyl derivatives of 2, 4, 6 triiodo-3-amino benzoic acid

Also Published As

Publication number Publication date
NL139667B (nl)
BE732413A (de) 1969-10-30
FR2007676B1 (de) 1974-03-22
FR2007676A1 (fr) 1970-01-09
AT289086B (de) 1971-04-13
DE1922578A1 (de) 1969-11-13
YU195269A (en) 1978-06-30
ES366459A1 (es) 1971-02-16
NL6906752A (de) 1969-11-04
YU34116B (en) 1978-12-31
US3654272A (en) 1972-04-04
DE1922578B2 (de) 1974-10-24
CH502105A (de) 1971-01-31
GB1202677A (en) 1970-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2332878C2 (de) Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen
DE1417343A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer antibiotechnischen Zusammensetzung
CH638680A5 (de) Verfahren zur herstellung einer injizierbaren waessrigen loesung eines cephalosporinantibiotikums.
DE2431483A1 (de) Verfahren zur herstellung von alkalioder ammoniuminsulinen
DE1922578C3 (de) 4,7,10-Trioxatrldecan-1,13-dioyibis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) und dessen Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel
DE2235663A1 (de) N-carboxyderivate von cephradin und cephalexin
DE2901914C2 (de) Zinksalz der 6-N-Acetylamino-capronsäure, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE1937211C3 (de) 4,7,10,13-Telraoxahexadecan-i ,16dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) und dessen Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel
DE1493513C3 (de) Sulfamylanthranilsäuren, deren therapeutisch verwendbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden pharmazeutischen Präparate
AT285042B (de) Röntgenkontrastmittel
DE1926557A1 (de) Cholecystographische Roentgenkontrastmittel
AT289769B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-disäure-bis-(3'carboxy-2',4',6'-trijodanilids) und dessen Salze
DE933450C (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Salzes von Penicillin G
CH490861A (de) Neues Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu seiner Herstellung
AT147483B (de) Verfahren zur Darstellung von Verbindungen des N-Methyltetrahydronicotinsäuremethylesters.
DE1922606C3 (de) Alkandioyl-bis-(3-acylaminomethyl-5-carboxy-2,4,6-trijod-anilide) und deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel
DE629841C (de) Verfahren zur Herstellung einer waessrigen Chininloesung fuer Injektionszwecke
DE2132614A1 (de) Jodierte N-Acyl-Derivate von aromatischen Amino-Carbonsaeuren
DE2425912C3 (de) S-Hydroxyacylaminomethyl-S-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren und deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen u. diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel
DE944953C (de) Verfahren zur Herstellung eines aus dem Calciumsalz der Ca-AEthylen-diamintetraessigsaeure bestehenden Therapeutikums
DE1770273A1 (de) Neue basische Ketone
DE541147C (de) Verfahren zur Herstellung wasserloeslicher Salze der Phenylchinolincarbonsaeure und ihrer Derivate
AT230539B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Produkten mit antibiotischer Wirkung
DE822993C (de) Verfahren zur Herstellung asymmetrischer Arsenobenzolverbindungen
DE1922606A1 (de) Neue Roentgenkontrastmittel,deren Anwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee