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Verfahren zur Herstellung asymmetrischer Arsenobenzolverbindungen
| Die Herstellung von Arsenohenzolen, besonders |
| des 3,3'-1)i;iniüio-4.4'-(lioxvarseiol)enzols und einer |
| Reihe seiner Derivate, sowie deren Verwendung zur |
| Bekämpfung verschiedener Protozoenerkrankungen |
| ist seit langem bekannt. In der Patentschrift 55495I |
| sind asymmetrische.'\rsenobenzole beschrieben, aus |
| denen sich Salze Herstellen lassen, deren wäßrige, |
| neutrale Lösungen unter Luftahschluß haltbar sind. |
| Diese Lösungen sind sowohl intravenös als auch |
| intraniuskular injizierbar und werden in der Thera- |
| pie weitgehend angewandt. |
| Ts wurde nun gefunden, claß nian durch Behand- |
| lung äquivalenter Mengen der beiden Arsonsäureit |
| \-.\: (>.; I-1= und 1'-.\().; Il=. wobei \ die Gruppe |
bedeutet. in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Alkoholen, wobei
man die Arsonsäuren
gegebenenfalls in lösliche Salze überführen
kann, in an sich bekannter Weise mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumhydrostilfit,
phosphorige Säure, unterphosphorige Säure mit oder ohne Zusatz von Jodwasserstoff,
Zinnchlorür ti. a., zu Arsenobenzolen der Formel
(R = H, Na, K, Li, NH,) bzw. den entsprechenden Salzen mit organischen Basen, wie
gelangt, die den bekannten Verbindungen gegenüber die weiter unten geschilderten
Vorteile aufweisen.
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Zu den gleichen obengenannten Verbindungen gelangt man ferner, indem
man Arsinoxyde der horinel \-As0 und Y-As0 in der oben atigegcbenen Weise mit geeigneten
Reduktionsmitteln behandelt oder indem man das Arsinoxvd der Formel \-As=O mit dem
Arsin der Formel Y-As H2 oder <las Arsinoxyd der Formel Y-As=O mit dem Arsin
der Formel N-As .H2 in einem geeigneten t_üsungsmittel wie Methanol nach folgender
Gleichung zur Reaktion bringt:
| X-As - O + HZAs-Y--> HEO +X X- As = As-I' . |
.\tan kann aber auch äquivalente Mengen der symmetrischen Arsenobenzole X-As = As-1
und Y-As= As-Y in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Alkoholen, erwärmen,
wobei die symmetrischen Arsenobenzole zweckmäßig in Form ihrer löslichen Salze,
z. B. als Natriumsalz, zur Anwendung kommen. Die Abscheidung der Verfahrensprodukte
kann in bekannter Weise durch Ansäuern der Lösung oder durch Eintragen in ein geeignetes
Fällungsmittel, wie Alkohol, Äther oder ein Gemisch dieser Fällungsmittel, erfolgen.
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Wenn das gebildete Arsenobenzol in Form der freien Säure anfällt,
wird es durch Lösen in Wasser oder '%lethanol oder in einem Gemisch aus Wasser und
\tethatiol oder Äthanol mit Hilfe von Basen, vorzugsweise von Natriumcarbonat oder
Natriumhydroxyd, in ein lösliches Salz übergeführt, das durch Eintragen der Lösung
in Äthanol oder ein Genfisch von Äthanol und Äther in fester Form abgeschieden wird.
Als Salzbildner können auch andere .-'Alkalien bzw. Ammoniak oder organische 13aseu,
wie Dimethylamin, Diäthylainin, Mono-, I>i- oder Triäthanolamine, verwendet werden.
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Die Verfahrensprodukte können durch wiederholtes Auflösen in einem
Gemisch aus Wasser und Methanol und Fällen in Äthanol oder einem Gemisch aus Äthanol
und Äther gereinigt werden.
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Die Salze, besonders das Natriumsalz und das Triä ttianolaminsalz,
sind mit gelber Farbe in Wasser löslich. Die Lösungen lassen sich auf jeden PH-«"ert
über 6.5 einstellen. Sie sind unter l.uftausschluß jahrelang unverändert haltbar
und können mehrere Stunden lang in strömendem Dampf erhitzt werden, ohne ihre chemischen,
physikalischen und biologischen Eigenschaften zu verändern.
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Die Verfahrensprodukte zeigen eine bisher noch von keinem vergleichbaren
Präparat erreichte Avidität, d. h. sie vermögen die Infektion mit einem durch bekannte
Arsenobenzolpräparate maximal gefestigten Protozoenstainin überraschenderweise mit
nur der Hälfte der normalen Dosis curativa zti heilen. Man braucht demnach nur 5o°,!o
der Dosis, mit der sie die Infektion mit einem normalen Stamm gleicher Herkunft
heilen. Zur Erzielung der Heilung ist hingegen beim _@rsenol@heu@lgl@-cin, dem Arsenobenzol
mit der höchsten bisher erreichten Avidität. die dreifache Menge der normalen Dosis
curativa erforderlich. Durch diese Eigenschaft der neuen Präparate besteht die iNlöglichkeit,
therapieresistente Fälle von Protozoenerkrauktingen erfolgreich zu bekämpfen.
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Die Verfahrensprodukte besitzen ferner eine Wirkungsbreite, die in
diesem Umfang noch bei keinem anderen =lrsetiolierizol erreicht wurde. Bei ausgezeichneter
Verträglichkeit zeigen sie eine auffallende Wirkung bei Protozoenarten, die sonst
durch Arsenobenzole gar nicht oder nur schwer zu beeinflussen sind, z. B. Trvli.
LeNN-isi und Schizotrvpanum Cruzi. Sie heilen finit einem Bruchteil der Dosis tolerata
Infektionen mit Tryp. Rhodesiense, Tryp. Evansi, mit Su-Auru, Mal de Caderas, ferner
mit verschiedenen Spirochätenarten, besonders mit Syphilis. Sie durchbrechen die
Liquorschranke, d. h. sie dringen bei parenteraler Verabreichung in den Liquor cerebrospinalis
ein, was bisher bei Arsenobenzolen nicht beobachtet wurde, und sie eröffnen damit
die Aussicht, Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Neurosyphilis und Schlafkrankheit,
erfolgreich zti behandeln.
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Die neuen Arsenobenzole stellen somit eine bedeutende Bereicherung
des Arzneischatzes dar. Beispiele r. 22 g 3-Di-(ß, y-dioxypropyl) -amino-.I-oxyhenzol-i-arsonsaiires
Natrium und 17,5 g @ietizoxazol-2-mercaptopropionsÄitre-5-arsonsättre werden
in
i 8o ccm Methanol (85 "/"ig) mit io ccm Salzsäure (D. i,i9) gelöst und mit 25 ccm
unterphosphoriger Säure (5oo/oig) unter Zusatz von etwas Jodwasserstoffsäure in
15 bis 20 Minuten bei 5o bis 6o° reduziert.
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Statt Jodwasserstoff kann auch eine entsprechende Menge Jod zugesetzt
werden, das durch die überschüssige unterphosphorige Säure zu Jodwasserstoff reduziert
wird.
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Die Liisung wird abgekühlt und das :Xrsenol>eiizol durch 7?inrühren
in io Teile Äther abgeschieden. Es wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
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Zur Überführung in ein leicht lösliches Salz wird die rutschfeuchte
Paste in wenig Wasser suspendiert. Dann wird '/a des Volumens an Alkohol zugegeben
und so viel Soda, daß eine neutrale Lösung entsteht. Diese wird klar filtriert und
durch Einrühren in die zehnfache Nienge Alkohol, die vorteilhaft mit '/t ihres Volumens
an Äther versetzt wird, ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Alkohol
und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Er kann durch wiederholtes Auflösen
in einem Gemisch von Wasser und @1-iethanol und Ausfällen mit Alkohol und Äther
gereinigt werden.
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Statt Soda kann mit dem gleichen Erfolg Ammoniak, Diäthylamin. Triätliaiiolamin
oder eine andere geeignete Base verwendet werden.
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Die Salze sind gelbe Pulver, die sich in Wasser mit neutraler Reaktion
lösen. Sie verkohlen beim Erhitzen im Kapillarröhrchen, ohne zu schmelzen.
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2. 22 g 3-Di-(ß, ",-dioxypropyl)-amino-4-oxybenzol-i-arsonsaures Natrium
und 17,5 g Benzoxazol-2-mercaptolirojiioiisäure-5-arsonsäure werden in 4oo
ccm Wasser und 20 ccm io n-Natrotilauge gelöst. Die Lösung wird mit i 5o g Natriumhydrosulfit
in 6oo ccm Wasser versetzt und 30 Minuten auf 6o° erwärmt. Die Lösung färbt sich
gelb. Sie wird abgekühlt und in 5 I Alkohol und 31 Äther eingerührt. Der Niederschlag
wird abgesaugt, im Vakuum getrocknet und wiederholt mit Methanol ausgezogen.
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Die ':\fethanollösutig wird im Vakuum unter Luftausschluß auf etwa
200 ccm eingeengt, durch Einrühren in 2 1 Alkohol und 3 1 Äther gefällt und wie
in Beispiel i weiterverarbeitet.
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3. 33>3 g' 3-Di-(f, r-dioxypropyl)-amino-4-oxyphenylarsin (hergestellt
durch Umsetzen von 3-Amino-4-oxyphenylarsin mit Glycid gemäß Patent 413 837) und
31,3 g Benzoxazol-2-mercaptopropionsäure-5-arsinoxyd (hergestellt durch Reduktion
der Arsinsäure mit SO, -I- HJ) werden in Methanol gelöst und io Minuten auf
6o° erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt und wie in Beispiel i weiterverarbeitet.
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4. 32.8 g 3, 3'-Bis- [di-(ß, ;#-dioxypropyl)-amino]-.4, 4' -<lioxy-i,
i-arsenol>enzol und 29,72 g 5, Arsenobenzoxazol-2, 2'-di-(mercaptopropionsäure)
werden in 25o ccm Wasser mit 15 ccm io n-Natronlauge in Lösung gebracht und
30 Minuten auf 6o° erwärmt. Die Lösung wird mit 400 ccm Methanol versetzt,
mit Essigsäure neutralisiert und durch Einrühren in Alkohol und Äther gefällt.