DE822993C

DE822993C - Verfahren zur Herstellung asymmetrischer Arsenobenzolverbindungen

Info

Publication number: DE822993C
Application number: DEE704A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Hilmer
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1950-02-21
Filing date: 1950-02-21
Publication date: 1951-11-29

Description

Verfahren zur Herstellung asymmetrischer Arsenobenzolverbindungen

Die Herstellung von Arsenohenzolen, besonders

des 3,3'-1)i;iniüio-4.4'-(lioxvarseiol)enzols und einer

Reihe seiner Derivate, sowie deren Verwendung zur

Bekämpfung verschiedener Protozoenerkrankungen

ist seit langem bekannt. In der Patentschrift 55495I

sind asymmetrische.'\rsenobenzole beschrieben, aus

denen sich Salze Herstellen lassen, deren wäßrige,

neutrale Lösungen unter Luftahschluß haltbar sind.

Diese Lösungen sind sowohl intravenös als auch

intraniuskular injizierbar und werden in der Thera-

pie weitgehend angewandt.

Ts wurde nun gefunden, claß nian durch Behand-

lung äquivalenter Mengen der beiden Arsonsäureit

\-.\: (>.; I-1= und 1'-.\().; Il=. wobei \ die Gruppe

und 5" die Gruppe

bedeutet. in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Alkoholen, wobei man die Arsonsäuren gegebenenfalls in lösliche Salze überführen kann, in an sich bekannter Weise mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumhydrostilfit, phosphorige Säure, unterphosphorige Säure mit oder ohne Zusatz von Jodwasserstoff, Zinnchlorür ti. a., zu Arsenobenzolen der Formel (R = H, Na, K, Li, NH,) bzw. den entsprechenden Salzen mit organischen Basen, wie gelangt, die den bekannten Verbindungen gegenüber die weiter unten geschilderten Vorteile aufweisen.

Zu den gleichen obengenannten Verbindungen gelangt man ferner, indem man Arsinoxyde der horinel \-As0 und Y-As0 in der oben atigegcbenen Weise mit geeigneten Reduktionsmitteln behandelt oder indem man das Arsinoxvd der Formel \-As=O mit dem Arsin der Formel Y-As H2 oder <las Arsinoxyd der Formel Y-As=O mit dem Arsin der Formel N-As .H2 in einem geeigneten t_üsungsmittel wie Methanol nach folgender Gleichung zur Reaktion bringt:

X-As - O + HZAs-Y--> HEO +X X- As = As-I' .

.\tan kann aber auch äquivalente Mengen der symmetrischen Arsenobenzole X-As = As-1 und Y-As= As-Y in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser oder Alkoholen, erwärmen, wobei die symmetrischen Arsenobenzole zweckmäßig in Form ihrer löslichen Salze, z. B. als Natriumsalz, zur Anwendung kommen. Die Abscheidung der Verfahrensprodukte kann in bekannter Weise durch Ansäuern der Lösung oder durch Eintragen in ein geeignetes Fällungsmittel, wie Alkohol, Äther oder ein Gemisch dieser Fällungsmittel, erfolgen.
Wenn das gebildete Arsenobenzol in Form der freien Säure anfällt, wird es durch Lösen in Wasser oder '%lethanol oder in einem Gemisch aus Wasser und \tethatiol oder Äthanol mit Hilfe von Basen, vorzugsweise von Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd, in ein lösliches Salz übergeführt, das durch Eintragen der Lösung in Äthanol oder ein Genfisch von Äthanol und Äther in fester Form abgeschieden wird. Als Salzbildner können auch andere .-'Alkalien bzw. Ammoniak oder organische 13aseu, wie Dimethylamin, Diäthylainin, Mono-, I>i- oder Triäthanolamine, verwendet werden.
Die Verfahrensprodukte können durch wiederholtes Auflösen in einem Gemisch aus Wasser und Methanol und Fällen in Äthanol oder einem Gemisch aus Äthanol und Äther gereinigt werden.
Die Salze, besonders das Natriumsalz und das Triä ttianolaminsalz, sind mit gelber Farbe in Wasser löslich. Die Lösungen lassen sich auf jeden PH-«"ert über 6.5 einstellen. Sie sind unter l.uftausschluß jahrelang unverändert haltbar und können mehrere Stunden lang in strömendem Dampf erhitzt werden, ohne ihre chemischen, physikalischen und biologischen Eigenschaften zu verändern.
Die Verfahrensprodukte zeigen eine bisher noch von keinem vergleichbaren Präparat erreichte Avidität, d. h. sie vermögen die Infektion mit einem durch bekannte Arsenobenzolpräparate maximal gefestigten Protozoenstainin überraschenderweise mit nur der Hälfte der normalen Dosis curativa zti heilen. Man braucht demnach nur 5o°,!o der Dosis, mit der sie die Infektion mit einem normalen Stamm gleicher Herkunft heilen. Zur Erzielung der Heilung ist hingegen beim _@rsenol@heu@lgl@-cin, dem Arsenobenzol mit der höchsten bisher erreichten Avidität. die dreifache Menge der normalen Dosis curativa erforderlich. Durch diese Eigenschaft der neuen Präparate besteht die iNlöglichkeit, therapieresistente Fälle von Protozoenerkrauktingen erfolgreich zu bekämpfen.
Die Verfahrensprodukte besitzen ferner eine Wirkungsbreite, die in diesem Umfang noch bei keinem anderen =lrsetiolierizol erreicht wurde. Bei ausgezeichneter Verträglichkeit zeigen sie eine auffallende Wirkung bei Protozoenarten, die sonst durch Arsenobenzole gar nicht oder nur schwer zu beeinflussen sind, z. B. Trvli. LeNN-isi und Schizotrvpanum Cruzi. Sie heilen finit einem Bruchteil der Dosis tolerata Infektionen mit Tryp. Rhodesiense, Tryp. Evansi, mit Su-Auru, Mal de Caderas, ferner mit verschiedenen Spirochätenarten, besonders mit Syphilis. Sie durchbrechen die Liquorschranke, d. h. sie dringen bei parenteraler Verabreichung in den Liquor cerebrospinalis ein, was bisher bei Arsenobenzolen nicht beobachtet wurde, und sie eröffnen damit die Aussicht, Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Neurosyphilis und Schlafkrankheit, erfolgreich zti behandeln.
Die neuen Arsenobenzole stellen somit eine bedeutende Bereicherung des Arzneischatzes dar. Beispiele r. 22 g 3-Di-(ß, y-dioxypropyl) -amino-.I-oxyhenzol-i-arsonsaiires Natrium und 17,5 g @ietizoxazol-2-mercaptopropionsÄitre-5-arsonsättre werden in i 8o ccm Methanol (85 "/"ig) mit io ccm Salzsäure (D. i,i9) gelöst und mit 25 ccm unterphosphoriger Säure (5oo/oig) unter Zusatz von etwas Jodwasserstoffsäure in 15 bis 20 Minuten bei 5o bis 6o° reduziert.
Statt Jodwasserstoff kann auch eine entsprechende Menge Jod zugesetzt werden, das durch die überschüssige unterphosphorige Säure zu Jodwasserstoff reduziert wird.
Die Liisung wird abgekühlt und das :Xrsenol>eiizol durch 7?inrühren in io Teile Äther abgeschieden. Es wird abgesaugt und mit Äther gewaschen.
Zur Überführung in ein leicht lösliches Salz wird die rutschfeuchte Paste in wenig Wasser suspendiert. Dann wird '/a des Volumens an Alkohol zugegeben und so viel Soda, daß eine neutrale Lösung entsteht. Diese wird klar filtriert und durch Einrühren in die zehnfache Nienge Alkohol, die vorteilhaft mit '/t ihres Volumens an Äther versetzt wird, ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Alkohol und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Er kann durch wiederholtes Auflösen in einem Gemisch von Wasser und @1-iethanol und Ausfällen mit Alkohol und Äther gereinigt werden.
Statt Soda kann mit dem gleichen Erfolg Ammoniak, Diäthylamin. Triätliaiiolamin oder eine andere geeignete Base verwendet werden.
Die Salze sind gelbe Pulver, die sich in Wasser mit neutraler Reaktion lösen. Sie verkohlen beim Erhitzen im Kapillarröhrchen, ohne zu schmelzen.
2. 22 g 3-Di-(ß, ",-dioxypropyl)-amino-4-oxybenzol-i-arsonsaures Natrium und 17,5 g Benzoxazol-2-mercaptolirojiioiisäure-5-arsonsäure werden in 4oo ccm Wasser und 20 ccm io n-Natrotilauge gelöst. Die Lösung wird mit i 5o g Natriumhydrosulfit in 6oo ccm Wasser versetzt und 30 Minuten auf 6o° erwärmt. Die Lösung färbt sich gelb. Sie wird abgekühlt und in 5 I Alkohol und 31 Äther eingerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, im Vakuum getrocknet und wiederholt mit Methanol ausgezogen.
Die ':\fethanollösutig wird im Vakuum unter Luftausschluß auf etwa 200 ccm eingeengt, durch Einrühren in 2 1 Alkohol und 3 1 Äther gefällt und wie in Beispiel i weiterverarbeitet.
3. 33>3 g' 3-Di-(f, r-dioxypropyl)-amino-4-oxyphenylarsin (hergestellt durch Umsetzen von 3-Amino-4-oxyphenylarsin mit Glycid gemäß Patent 413 837) und 31,3 g Benzoxazol-2-mercaptopropionsäure-5-arsinoxyd (hergestellt durch Reduktion der Arsinsäure mit SO, -I- HJ) werden in Methanol gelöst und io Minuten auf 6o° erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt und wie in Beispiel i weiterverarbeitet.
4. 32.8 g 3, 3'-Bis- [di-(ß, ;#-dioxypropyl)-amino]-.4, 4' -<lioxy-i, i-arsenol>enzol und 29,72 g 5, Arsenobenzoxazol-2, 2'-di-(mercaptopropionsäure) werden in 25o ccm Wasser mit 15 ccm io n-Natronlauge in Lösung gebracht und 30 Minuten auf 6o° erwärmt. Die Lösung wird mit 400 ccm Methanol versetzt, mit Essigsäure neutralisiert und durch Einrühren in Alkohol und Äther gefällt.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung asymmetrischer Arsenobenzolverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3 -Di - (ß, ;,-dioxypropy1) -amino-4-oxyl>enzol-iarsonsäure und Benzoxazol-2-mercaptopropionsäure-5-arsonsäure zusammen zum asymmetrischen Arsenobenzol reduziert, wobei die Reaktion auch über Zwischenprodukte aus Arsonsäuren, wie Arsinoxyde und/oder Arsine, erfolgen kann, und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein wasserlösliches Salz überführt, oder daß man die beiden symmetrischen Arsenobenzolverbindungen 3, 3'-Bis-[di-(ß, ,-dioxypropyl) -amino] -.4, : -dioxy- i, i'-arsenobenzol und 5, 5'-Arsenol)enzoxazol-2, 2'-di-(mercaptopropionsäure), besonders in Form ihrer Natriumsalze in geeigneten Lösungsmitteln zum asymmetrischen Arsenobenzol umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls in ein wasserlösliches Salz überführt.