DE941640C

DE941640C - Verfahren zur Herstellung von Saeure-Additionssalzen des Erythromycins oder Carbomycins

Info

Publication number: DE941640C
Application number: DEE9123A
Authority: DE
Inventors: John T Shepler
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1953-08-03
Filing date: 1954-06-16
Publication date: 1956-04-12

Description

Verfahren zur Herstellung von Säure-Additionssalzen des Erythromycins oder Carbomycins Erythromycin und- Carbomycin sind durch breite bakterizide Spektren gekennzeichnete Antibiotika, die in der Medizin eine weitverbreitete Anwendung gefunden haben.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Her-. stellung von d-glukon- und d-glukoheptonsauren Additionssalzen des Erythromycins und des Carbomycins.
Bisher wurden diese Antibiotika nur oral verabreicht, weil Säure-Additionssalze von entsprechender Löslichkeit zur intravenösen Verabreichung nicht verfügbar waren. Obzwar die orale Verabreichung in den meisten Fällen zufriedenstellende Ergebnisse bringt, gibt es jedoch Fälle, in denen die parenterale Verabreichung der Medikamente zweckmäßiger ist.
Erythromycin und Carbomycin sind als solche zu wenig löslich, um für die Herstellung von parenteral verabreichbaren Lösungen verwendet werden zu können. Auch Additionssalze mit den gewöhnlich benutzten Säuren, .z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure und Mandelsäure, sind in Wasser zu wenig löslich bzw. so sauer, daß durch den verhältnismäßig niedrigen pH-Wert die säurelabilen Antibiotika sehr bald an Wirksamkeit verlieren.
Es wurde nun gefunden, daß die d-glukon-und d-glukoheptonsauren Additionssalze der Antibiotika, die genannten Nachteile nicht besitzen. Diese Salze bilden wäßrige Lösungen, die praktisch neutral und so stabil sind, daß sie bei Zimmertemperatur mehrere Wochen lang, und falls sie gekühlt werden, noch viel länger, ohne merklichen Wirkungsverlust aufbewahrt werden können. Vor allem sind die Salze in Wasser leicht löslich, die intravenös injizierten Salzlösungen werden gut vertragen und verursachen weder Schmerzen noch sonstige unerwünschte Nebenerscheinungen.
Erfindungsgemäß können die Salze hergestellt werden, indem man etwa stöclüometrische Mengen des Antibiotikums und der Säure in einem inerten Lösungsmittel gelöst miteinander umsetzt. Vorzugsweise wird jedoch ein geringerer Überschuß der antibiotischen Base angewandt, um eine vollkommene Neutralisation der Säure zu erreichen. Das antibiotische Salz kann aus dem Reaktionsgemisch durch Eindampfen oder durch Ausfällen abgetrennt werden, wobei im letzteren Falle ein Lösungsmittel zugegeben wird, in dem das-antibiotische Salz verhältnismäßig unlöslich ist und ausfällt. Ein etwaiger Überschuß der antibiotischen Base verbleibt in der Lösung. Die Salze können aber auch hergestellt werden, wenn man stöchiometrische Mengen der antibiotischen Base und der Säure in wäßriger Lösung mit . einer umsetzt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eindampft bzw. die Lösung durch Ausfrieren entwässert und den Überschuß der antibiotischen Base auswäscht. .
Bei der Herstellung der Salze ist es außerdem zweckmäßig, von Lactonen der Glukon- oder Glukohepton-Säure auszugehen und die Lactone zu den Säuren zu hydrolysieren. Hierdurch wird im allgemeinen eine reinere Form der Säure und damit auch eine größere Reinheit des entstehenden Salzes erreicht.
Für die therapeutische Verwendung werden die antibiotischen Salze in sterilem Wasser oder in einer Salzlösung der gewünschten Konzentration aufgelöst. Da die Salze in Wasser gut löslich sind, können Konzentrationen--über 1o0/° erhalten werden. Es können natürlich auch andere wäßrige Flüssigkeiten, z. B. wäßrige Propylenglykol oder Puffer-Lösungen, zur Bereitung der antibiotischen Salzlösungen benutzt werden.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiel i Eine Lösung von 1o g d-Glukoheptonsäurelacton in 5o ccm destilliertem Wasser wird auf einem Dampfbad etwa 2 Stunden erwärmt, um das Lacton der Säure zu hydrolysieren. Dann wird das Gemisch gekühlt und mit 100 ccm 95°/°igem Äthanol versetzt. Zu der Glukoheptonsäurelösung gibt man nun etwa 37 g Erythromycin und bringt das Volumen des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 95°/°igem Äthanol auf Zoo ccm. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden lang gerührt und dann durch ein Porzellan-Frittenfilter der Durchlässigkeit o2 filtriert. Zur Erzielung eines sterilen Produktes wird während des weiteren Verfahrens durchweg unter aseptischen Bedingungen gearbeitet. Zur Ausfällung des Brythromycin-d-glukoheptonats und um jeden Überschuß von nicht umgesetztem F-rythromycin in Lösung zu behalten, werden der filtrierten Lösung langsam und unter Rühren etwa 18oo ccm wasserfreier Äther zugegeben. Das ausgefällte Erythromycinsalz wird im Glasfilter gesammelt, mit wasserfreiem Äther ausgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Erythromycin-d-glukoheptonat schmilzt in einem Bereich von etwa 95 bis 14o°. Seine antibiotische Wirksamkeit beträgt bei der geschilderten Herstellungsweise, wie unter Verwendung von Staphylococcus aureus als Probebakterie festgestellt wurde, etwa 750 y Brythromycin-Aktivität je mg.
Erythromycin-d-glukoheptonat ist in Wasser, Dioxan, Aceton, Propylenglykol und den wasserlöslichen Alkoholen löslich, und in Äthyläther, Chloroform, Toluol, Benzol und Äthylenchlorid verhältnismäßig unlöslich. Eine Lösung von 385 mg des Salzes in 1o ccm sterilem Wasser hat einen pH-Wert von 7 bis 7,5 und kann intravenös injiziert werden.
Analyse: Ber. f. C"H,;"G21N:C=54,81; H=8,889; N=1,453; Gef.: C=54,70; H=9,18; N=1,47.
Das d-Glukoheptonat des Carbomycins wird ähnlich wie oben beschrieben, unter Verwendung derselben Stoffmengen hergestellt, nur daß bei Carbomycin etwa 43 g verwendet werden, und daß das Reaktionsgemisch mit 95°/°igem Äthanol auf etwa 300 ccm verdünnt wird, um die geringere Löslichkeit des Carbomycin-d-glukoheptonats in dem Äthanolwasser-Gemischauszugleichen..
Beispiel 2 1o g Glukonsäure-d-lacton werden in 50 ccm Wasser gelöst und auf dem Dampfbad etwa 2 Stunden lang erwärmt, um das Lacton der d-Glukonsäure zu hydrolysieren. Dann wird die Lösung abgekühlt und mit 15o ccm 950%igem Äthanol versetzt. Nun löst man 44 g Erythromyciä unter Rühren in der Lösung und bringt danach das Volumen der Lösung durch Zugabe von 95°/°igem Äthanol auf etwa Zoo ccm. Die Lösung wird etwa 2 Stunden lang gerührt und durch Filtration durch einen Porzellanfilter von der Durchlässigkeit 02 sterilisiert. Zur Ausfällung des Erythromycin-d-glukonats fügt man der filtrierten Lösung unter sterilen Bedingungen 12oo ccm wasserfreien Äthyläther zu. Das ausgefallene Salz wird unter sterilen Bedingungen im Glasfilter gesammelt, mehrere -Male mit wasserfreiem Äthyläther ausgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Das Erythromycin-d-glukonat ist ein, weißer, kristalliner Stoff, der in Wasser, Dioxan, Aceton, Propylenglykol und den niederen Alkoholen löslich ist. In Äthyläther, Chloroform und den Kohlenwä.sserstoff-Lösungsmitteln ist es verhältnismäßig unlöslich. Es schmilzt unscharf zwischen etwa 11o und 130°.
Das Carbomycin-d-glukonat wird durch etwa nach demselben Verfahren und mit den obengenannten Mengen hergestellt, nur daß man hierbei von etwa 50 g Carbomycin ausgeht und statt 150 ccm Alkohol etwa 300 ccm verwendet, um die verminderte Löslichkeit des Carbomycin-d-glukonats auszugleichen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Säure-Additionssalzen des Erythromycins oder Carbomycins, dadurch gekennzeichnet, daß Erythromycin oder Carbomycin in einem Lösungsmittel gelöst mit d-Glukonsäure oder d-Glukoheptonsäure umgesetzt urd das saure Additionssalz in fester Form gewonnen wird.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß etwa stöchiometrische Mengen von jedem Reaktionsteilnehmer verwendet werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Überschuß an Eiythromycin oder Carbomycin verwendet wird. ¢.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die fes'cen Additionssalze durch Verdampfung des Lösungsmittels aus den Lösungen, die die genannten Salze enthalten, gewonnen werden.
5. Verfahren nach Anspruch a, dadurch gekennzeichnet, daß die Additionssalze aus den Reaktionslösungen vorzugsweise in der Weise ausgefällt werden, daß man den genannten Lösungen Lösungsmittel zugibt, in denen die Salze verhältnismäßig unlöslich sind.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionen in wäßriger Lösung durchführt.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die festen Additionssalze dadurch gewonnen werden, daß ihre wäßrigen Lösungen im Vakuum zur Trockne eingedampft werden. B. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 2 oder 3 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die festem Additionssalze durch Ausfrier-Trocknung der wäßrigen Lösungen erhalten werden.