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Röntgenkontrastmittel
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Die Verbindungen sollen vorzugsweise als schattengebende Substanzen in parenteralen Gallenkonrastmitteln verwendet werden.
Oral zu verabreichende Gallenkontrastmittel haben - soweit sie bis heute bekannt sind-den Nachteil, dass sie erst mehrere Stunden nach ihrer Verabreichung Kontrastabbildungen der Gallenorgane erlaufen. Dabei ist zudem die Abbildungsqualität von verschiedenen äusseren Umständen abhängig und daher oft etwas unzuverlässig.
Die bisher bekannten intravenös verabreichbaren Gallenkontrastmittel dagegen werden in der Galle nur ungenügend konzentriert. Ein etwa gleich grosser Teil der Eingabe gelangt in den Harn.
Das bisher am häufigsten verwendete parenterale Cholezystographiemittel führt zudem immer gelegentlich wieder zu letal ausgehenden Zwischenfällen (La Radiologia Medica, Vol. LH, Juli 1966, S. 626 bis 657).
Es besteht demnach ein Bedürfnis für ein Gallenkontrastmittel, welches nach intravenöser Verabreichung besonders spezifisch in der Galle konzentriert wird, nur eine mässige Harngängigkeit aufweist und gut verträglich ist.
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Substanz erforderlichen Eigenschaften aufweist.
Die folgenden Tabellen I und II weisen die Verhältnisse quantitativ nach, u. zw. im Vergleich mit den beiden vorbekannten, in parenteralen Cholezystographiemitteln bereits praktisch verwendeten Substanzen B und C. Die Daten wurden stets nach identischen Methoden und unter identischen äusseren Bedingungen bestimmt.
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4, 7, 10-Trioxatridecan-l, 13-dioyl-bis- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid)[Jodipamide] C :
Diglycoloyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) [Acidum ioglycamicum]
Tabelle I
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<tb>
<tb> Verbin-Toxizität <SEP> Ausscheidung <SEP> des <SEP> Kontrastmittels <SEP> Ausscheidungsdung <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> i. <SEP> v.-Eingabe <SEP> von <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> verhältnis
<tb> mg/kg <SEP> Maus <SEP> beim <SEP> Kaninchen <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> h
<tb> intravenös <SEP> Galle <SEP> Harn <SEP> Galle/Harn
<tb> A <SEP> 4'350 <SEP> 62 <SEP> 20 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP>
<tb> B <SEP> 2'380 <SEP> 37 <SEP> 38 <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP>
<tb> C <SEP> 3'750 <SEP> 30 <SEP> 41 <SEP> 0,73
<tb>
Tabelle II
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<tb>
<tb> Cholezystographie <SEP> :
<SEP>
<tb> Verbin-Cholezystographische <SEP> Indizes <SEP> nach <SEP> Hoppe <SEP> * <SEP>
<tb> dung <SEP> Werte <SEP> von <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> maximal <SEP> 4
<tb> beim <SEP> Hund <SEP> (1), <SEP> bei <SEP> der <SEP> Katze <SEP> (2) <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> von
<tb> a) <SEP> 100 <SEP> mg <SEP> Testsubstanz/kg <SEP> intravenös
<tb> b) <SEP> 165, <SEP> 6 <SEP> mg <SEP> organisch <SEP> gebundenem <SEP> Jod/kg <SEP> intravenös
<tb> c) <SEP> 165, <SEP> 6 <SEP> mg <SEP> j/kg <SEP> per <SEP> fusion <SEP> (4 <SEP> h) <SEP> intravenös
<tb> 1 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 5 <SEP> h <SEP> 6 <SEP> h <SEP> 8 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h
<tb> A <SEP> l/a <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 2/a <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP>
<tb> 1/b <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3,
<SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 2
<tb> 1/c <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 75 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> C <SEP> l/a <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 2/a <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Cholezystographischer Index nach Hoppe : Siehe Margolin et al., J. American Phar- maceuticalAssociationBd. 42 [1953], S. 476 bis 481.
Die Daten in den Tabellen I und II weisen den bedeutenden Fortschritt der Verbindung A gegenüber den vorbekannten Verbindungen ähnlicher Konstitution hinsichtlich Verträglichkeit, Gallengängigkeit und Schattendichte deutlich nach.
Das 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) wird vorwiegend in Form seiner konzentrierten, wässerigen, ungiftigen Metall-und/oder Aminsalzlösungen angewandt.
AlsMetallsalze kommen vorzugsweise in Betracht : Die Natrium-und/oder Lithiumsalze ; als Aminsalze vorzugsweiseAlkanolaminsalze, wie beispielsweise die N-Methylglukamin-, Diäthanolamin-oder Morpholinsalze und viele andere mehr. Es können auch Mischungen dieser Salze verwendet werden.
Die Herstellung des neuen 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilides) erfolgt durch Umsetzung von 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure (zirka 2 Mol) mit einem reaktiven Derivat der 4, 7, 10-Trioxatridecan-l, 13-di-carbonsäure (zirka 1 Mol).
Als reaktives Derivat der 4, 7, 10-Trioxatridecan-l, 13-di-carbonsäure wird bei der Umsetzung vorzugsweise ein Säurehalogenid derselben, im besonderen deren Säurechlorid der Formel
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(Cl-CO-CH2-CH2-[O-CH2-CH2]2-O-CH2-CH2-CO-Cl) oder ein gemischtes Anhydrid davon verwendet.
Als gemischte Anhydride der 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-di-carbonsäure kommen in Betracht :
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Die Umsetzung wird bei einem Temperaturbereich von oberhalb 200C und unterhalb 2500C durchgeführt.
Über die Herstellung und die Eigenschaften der neuen schattengebenden Verbindung A orientieren die folgenden Ausführungen : 4, 7, 10-Trioxatridecan-l, 13-dioyl-bis- (3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid)
93, 6 g 3-Amino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure (0, 18 Mol) in 150 ml Dimethylacetamid werden mit 30 g 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-di-carbonsäure-di-chlorid (0,10 Mol) versetzt und während 3 h bei 95 bis 1000C gerührt.
Die Reaktionsmischung wird in 200 ml Wasser eingerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird nach dem Abdekantieren des Wassers in 50 ml 18%igem Natriumhydroxyd und 950 ml Wasser gelöst, mit NaHSOg entfärbt und in 2000 ml Wasser, enthaltend 30 ml tige Salzsäure, getropft.
Der entstandene Niederschlag - 79 g; Fp.: 105 bis 1170C - enthält als Verunreinigung noch eine
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det.
Dieses wird abfiltriert, in 300 ml frischem Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und in 1000 ml Wasser, welches 5 ml tige Salzsäure enthält, eingetropft. Das Produkt fällt aus.
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<tb>
<tb>
Schmelzpunkt <SEP> : <SEP> 133 C <SEP> sintern/155 C <SEP> schmelzen.
<tb>
Analyse <SEP> : <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> CHgNOg
<tb> Äquivalentgewicht <SEP> : <SEP> ber.: <SEP> 622; <SEP> gef.: <SEP> 620.
<tb>
C <SEP> : <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 23, <SEP> 17% <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 23, <SEP> 12%. <SEP>
<tb>
J <SEP> : <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 22% <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 38%. <SEP>
<tb>
Dünnschichtchromatogramm <SEP> : <SEP> auf <SEP> Kieselgel, <SEP> mit <SEP> Chloroform/Eisessig <SEP> = <SEP> 19 <SEP> : <SEP> 1. <SEP>
<tb>
Rf <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 66. <SEP>
<tb>
Löslichkeiten <SEP> : <SEP> Unlöslich <SEP> in <SEP> Wasser, <SEP> wenig <SEP> löslich <SEP> in <SEP> Chloroform,
<tb> leicht <SEP> löslich <SEP> in <SEP> niedrigen <SEP> Alkoholen.
<tb>
Salze <SEP> : <SEP> Löslichkeiten <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> von <SEP> 20 C <SEP> : <SEP>
<tb> Natriumsalz <SEP> : <SEP> zirka <SEP> 100% <SEP> (g/v)
<tb> N-Methylglukaminsalz <SEP> : <SEP> zirka <SEP> 100% <SEP> (g/v)
<tb>
Das als Zwischenprodukt verwendete 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-di-carbonsäure-di-chlorid wird wie folgt hergestellt : 72, 2 g (0, 29 Mol) 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-di-carbonsäure (I.N. Nazarov Zhur. Obsch. Khim.
Bd. 24 [1954], S. 329 bis 337) werden vorsichtig mit 120 ml Thionylchlorid versetzt. Unter Erwärmung und starker Gasentwicklung bildet sich das gewünschte neue Di-carbonsäure-di-chlorid. Man erwärmt noch 1 h auf 40 bis 50 C, filtriert die Reaktionslösung und dampft das überschüssige Thionylchlorid ab.
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<tb>
<tb> Eindampfrückstand <SEP> : <SEP> 83,2 <SEP> g <SEP> 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-di-carbonsäure-di-chlorid.
<tb>
Äquivalentgewicht <SEP> : <SEP> AgNOg <SEP> : <SEP> ber. <SEP> : <SEP> 143, <SEP> 57 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> : <SEP> 144, <SEP> 8. <SEP>
<tb>
NaOH <SEP> : <SEP> ber.: <SEP> 71,79; <SEP> gef.: <SEP> 72,5.
<tb>
Die weiter vorne beschriebene neue Verbindung wird entsprechend ihrer bevorzugten Verwendung als parenterales Gallenkontrastmittel in der Regel zu injizierbaren oder infundierbaren Salzlösungen verarbeitet.
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Dazu eignen sich besonders gut wässerige Lösungen von Alkanolaminsalzen der in dem vorstehenden Beispiel genannten Säure, eventuell mit einem Gehalt an entsprechendem Natrium- oder Lithiumsalz, wobei diese Lösungen gewöhnlich etwa 140 bis 380 mg Jod/ml enthalten.
Beispiel 1 :
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<tb>
<tb> a) <SEP> 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-dioyl-bis- <SEP> (3-carboxy-
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-anilid) <SEP> (1244) <SEP> 491 <SEP> g
<tb> b) <SEP> N-Methylglukamin <SEP> 117, <SEP> 1 <SEP> g <SEP>
<tb> c) <SEP> Natriumhydroxyd <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> g <SEP>
<tb> d) <SEP> Äthylendiamin <SEP> N'-tetra-essigsäure-di-natriumsalz <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> e) <SEP> Wasser <SEP> (bidestilliert) <SEP> ad <SEP> 1000 <SEP> ml
<tb>
Die Salzlösung wird gemäss obigem Rezept bereitet, auf PH 7, 1 : ! : 0, 2 eingestellt, feinfiltriert, in Ampullen von 10 und 20 ml abgefüllt und sterilisiert.
Jodgehalt : 300 mg/ml.
Beispiel 2 :
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<tb>
<tb> a) <SEP> 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-dioyl-bis-(3-carboxy-
<tb> -2,4,6-trijod-anilid) <SEP> (1244) <SEP> 245, <SEP> 8 <SEP> g
<tb> b) <SEP> N-Methylglukamin <SEP> 39 <SEP> g
<tb> c) <SEP> Natriumhydroxyd <SEP> 7, <SEP> 78 <SEP> g
<tb> d) <SEP> Äthylendiamin-N, <SEP> N'-tetra-essigsäure-di-natriumsalz <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> e) <SEP> Wasser <SEP> (bidestilliert) <SEP> ad <SEP> 1000 <SEP> ml
<tb>
Die Salzlösung wird gemäss obigem Rezept bereitet, auf PH 7, 1 : I : 0, 2 eingestellt, feinfiltriert, in Flaschen von 100 ml abgefüllt und sterilisiert.
Jodgehalt : 150 ml/ml.
PATENTANSPRÜCHE : l. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als schattengebende Kompo-
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